合成药物生产工艺研究
年产200吨颉沙坦合成车间的工艺设计
年产200吨颉沙坦合成车间的工艺设计年产200吨颉沙坦合成车间的工艺设计颉沙坦是一种常用的高血压药物，其合成车间的工艺设计对于提高生产效率和产品质量具有重要意义。
为了确保年产200吨颉沙坦的生产目标，下面将对该车间的工艺设计进行详细探讨。
首先，颉沙坦的合成主要包括原料准备、反应、结晶和干燥等工序。
在原料准备阶段，需要准备具有高纯度的原料，包括颉沙坦的中间体和溶剂等。
这些原料应经过严格的检验和筛选，确保其质量符合要求，以避免对后续工艺产生不良影响。
接下来是反应工序，颉沙坦的合成通常通过多步反应进行。
在设计反应工艺时，需要考虑反应温度、反应时间、反应物配比等因素，并采取适当的搅拌和加热方式，以确保反应的完全进行和高产率。
此外，还需要考虑反应过程中产生的热量控制和废气处理等问题，确保车间环境的安全和生产的可持续性。
在结晶工序中，颉沙坦的溶液通过适当的冷却和过滤，使其结晶成固体颗粒。
结晶工艺设计的关键是控制溶液的冷却速率、搅拌速度和过滤方式等，以获取具有良好结晶度和纯度的颉沙坦晶体。
此外，还需要考虑结晶废液的处理，以减少对环境的污染。
最后是干燥工序，颉沙坦的结晶产物需要通过适当的干燥方式去除其中的溶剂，以得到干燥的颉沙坦晶体。
在干燥工艺设计中，需要考虑干燥温度、空气流量和干燥时间等因素，以确保干燥的彻底性和晶体的质量稳定性。
同时，还需要采取适当的措施，避免晶体因受潮而受到污染和损坏。
除了以上的工艺设计，车间的安全管理和设备维护也是不可忽视的因素。
颉沙坦合成车间涉及到多种化学物质和高温高压反应，必须建立严格的安全操作规程和事故应急预案，确保操作人员的安全和车间的正常运行。
此外，应定期对生产设备进行检修和维护，确保其正常运转和长时间的稳定性。
综上所述，年产200吨颉沙坦合成车间的工艺设计对于提高生产效率和产品质量至关重要。
通过合理的原料准备、反应、结晶和干燥等工序的设计，结合严格的安全管理和设备维护，可以实现颉沙坦的高效合成，并确保产品质量的稳定性和车间的可持续发展。
药物合成路线
药物合成路线药物合成一直是药学领域中的重要研究内容之一。
通过研究药物的合成路线，可以为药物研发提供技术指导，提高合成效率和药物的质量。
本文将介绍药物合成路线的基本概念、步骤和相关实例。
一、药物合成路线的基本概念药物合成路线是指从原料药到最终产品的合成过程中，所涉及的一系列化学反应步骤和条件的总和。
它是药物合成过程的基础，对于合成药物的产率、纯度和安全性具有重要影响。
药物合成路线的设计需要充分考虑反应的可行性、操作的安全性以及原材料的供应情况等因素。
二、药物合成路线的步骤药物合成路线通常包含以下几个主要步骤：1. 原料选择：根据所需药物的活性和结构特点，选择适合的原料进行进一步的合成。
原料的选择直接影响到后续反应的进行和产物的质量。
2. 反应设计：根据所需合成的目标物质，设计反应步骤和条件。
反应设计需要考虑反应的选择性、产率、安全性以及实验室条件下的可行性。
3. 纯化和分离：合成反应后，通过纯化和分离步骤，将目标物质从反应混合物中分离出来。
这包括溶剂提取、结晶、渗透、萃取等操作，以获得纯度较高的产物。
4. 结构鉴定和分析：对所得产物进行结构鉴定和分析，确认其纯度和化学结构。
常用的鉴定手段包括质谱、核磁共振等。
5. 工艺优化：在合成路线中，根据实验结果和实际生产需求，对反应条件和步骤进行优化，提高产率和减少副反应产物的生成。
三、药物合成路线的实例以下是一种常见药物的合成路线示例，以展示药物合成路线的具体应用：某药物合成路线示例：步骤1：底物A和底物B进行反应，通过催化剂C催化得到中间体D。
步骤2：中间体D与底物E发生环化反应，生成中间体F。
步骤3：中间体F经过氧化反应，生成目标产物G。
步骤4：目标产物G经过结晶和纯化步骤，得到纯度较高的药物H。
这只是一个简单示例，实际的药物合成路线要更加复杂和多步骤。
在实际应用中，药物合成路线的设计需要充分考虑反应的可行性、操作的安全性以及合成成本等因素，并结合实验结果进行优化。
药物合成工艺路线的选择
诺氟沙星和环丙沙星的逆合成分析： norfloxacin
诺氟沙星
氟罗沙星和加替沙星的类比分析：
环丙沙星
ciprofloxacin
--
--
-- -
fleroxacin 氟罗沙星
--
gatifloxacin 加替沙星
1)取代芳胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME,2-89)缩合 成环法合成诺氟沙星和氟罗沙星：
2)溶剂乙醚易燃、易爆，反应设备上须有相应的安全 措施，而使生产受到限制。
②以邻氯苯基三氯甲烷(2-7)为关键中间体的合成路线
邻氯甲苯 邻氯苯基三氯甲烷
邻氯苯基二苯基氯甲烷
此法优点:合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较 高，曾为工业生产采用。缺点:1)由邻氯甲苯经氯化反应制 备(2-7)的过程中，一步反应要引入3个氯原子，T较高， 且反应时间长;2)有未反应的氯气逸出，不易吸收完全，存 在环境污染和设备腐蚀等。
架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个 大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设
合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择
合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合 成子与合成等价物。
重复上述过程，直至得到可购得的原料。
克霉唑的合成工艺路线设计:
邻氯苯基二苯基氯甲烷
按虚线a处断开: 先断C-O键,前体为对氯甲基氯苯和1-
(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇（2-30）；
剖析（2-30）的结构，进一步追溯求源，断开C-N键， （2-30）的前体为1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-31
）和咪唑。
1-(2,4-二氯苯基)-2(1-咪唑基)乙醇
对氯甲基氯苯
制药工艺的研究与优化
制药工艺的研究与优化1. 引言制药工艺是制药领域中非常重要的环节，它涉及到药物的生产流程和操作规程的设计。
一个优化的制药工艺可以提高药物生产的效率和质量，降低生产成本，并确保药物的安全性和可靠性。
本文将就制药工艺的研究与优化展开讨论。
2. 制药工艺的研究制药工艺研究是指对药物生产流程进行深入调研和探索，包括原料选择、反应条件优化、工艺路线设计等。
具体而言，制药工艺研究的内容主要包括以下几个方面：2.1 原料选择原料选择是制药工艺研究的重要环节之一。
研究人员需要对不同原料的特性进行分析和评估，选择最合适的原料用于药物生产。
原料的质量和纯度对最终药物的质量有着重要影响，因此研究人员需要进行严格的原料筛选和测试。
2.2 反应条件优化反应条件是指药物合成过程中的温度、压力、pH值等参数。
反应条件的选择对于药物合成的速度和产率影响很大。
制药工艺研究需要通过实验和模拟研究等手段，找到最适合的反应条件，以满足药物生产的要求。
2.3 工艺路线设计工艺路线是指完成药物合成所需的步骤和顺序。
工艺路线的设计需要充分考虑药物分子的结构和特性，合理选择反应和分离步骤，并确保整个合成过程的可行性和效率性。
研究人员可以通过计算机模拟和实验验证等方法，进行工艺路线的设计与优化。
3. 制药工艺的优化制药工艺优化是指对现有工艺进行调整和改进，以提高药物生产效率和质量，降低生产成本，并确保药物的安全性和可靠性。
制药工艺优化可以从以下几个方面入手：3.1 流程优化流程优化是指对药物生产流程进行评估和调整，以提高流程的效率和可靠性。
通过分析每一步操作，寻找瓶颈环节和不必要的操作，并进行改进，可以有效提高药物生产的整体效率。
3.2 仪器设备优化仪器设备的优化可以有效提高生产效率和质量。
制药厂可以采购更高性能的设备，提高自动化程度，减少人为因素的影响。
同时，合理调整设备的操作参数，可以进一步提高工艺的可控性和稳定性。
3.3 工艺参数优化工艺参数是指药物合成过程中的温度、压力、pH值等参数。
吡唑醚菌酯合成工艺研究背景_概述说明
吡唑醚菌酯合成工艺研究背景概述说明1. 引言1.1 概述本文主要研究吡唑醚菌酯的合成工艺，以探讨优化反应条件和提高产率和纯度的方法。
吡唑醚菌酯是一种重要的有机合成中间体，广泛用于药物合成、农药制造等领域。
因此，深入研究其合成工艺具有重要的理论意义和应用价值。
1.2 文章结构本文将依次介绍吡唑醚菌酯的定义与应用、相关研究现状以及合成工艺的重要性和意义。
接着，详细介绍了吡唑醚菌酯合成工艺研究所采用的方法与实验设计，包括原料选择与配比优化、反应条件优化及催化剂选择以及反应过程监测和分析方法。
随后，在实验结果与讨论部分，我们会对吡唑醚菌酯合成工艺参数优化结果进行分析，并探讨影响产率与纯度的因素以及可能存在的问题和改进策略。
最后，在结论与展望的部分，总结研究结果对吡唑醚菌酯合成工艺的指导意义，提出进一步研究和改进的方向，并展望吡唑醚菌酯合成工艺的未来发展趋势。
1.3 目的本文旨在通过对吡唑醚菌酯合成工艺的深入研究，优化反应条件，并探索提高产率和纯度的方法。
通过该研究，我们将为吡唑醚菌酯在药物合成、农药制造等领域的应用提供技术支持和理论依据，并为该领域其他相关研究提供参考。
2. 背景介绍2.1 吡唑醚菌酯的定义与应用吡唑醚菌酯是一类重要的有机化合物，具有广泛的应用领域。
它们由吡唑环和一种或多种醚键组成，具有较好的生物活性和化学稳定性。
在医药领域，吡唑醚菌酯被广泛应用于抗生素、抗菌剂以及治疗癌症等药物的合成中。
此外，在农业领域，吡唑醚菌酯也可作为杀虫剂和除草剂的原料。
由于其优良特性和广泛应用前景，对吡唑醚菌酯的合成工艺进行深入研究具有重要意义。
2.2 吡唑醚菌酯合成相关研究现状目前，对于吡唑醚菌酯的合成方法已经有了一定的研究基础。
传统合成方法主要采用氧化亲核偶联反应或分子内环化反应来得到目标产物。
然而，这些方法存在着反应条件苛刻、产率低以及对环境友好性差的问题。
近年来，许多学者开始探索使用催化剂辅助合成吡唑醚菌酯的方法，以提高产率和选择性，并且减少了废弃物的生成。
溶媒法合成氨苄西林钠的工艺研究
溶媒法合成氨苄西林钠的工艺研究发布时间：2022-01-21T08:39:54.362Z 来源：《中国科技人才》2021年第29期作者：何婧欣[导读] 由此可见探究生产工艺具有一定实质性作用，以下是关于溶媒法合成氨苄西林钠的工艺研究。
哈药集团制药总厂摘要：氨苄西林钠是当前临领域常用的药物之一，具有抗菌作用，伴随我医药学快速发展，对该药物生产进行分析不仅能够保证其生产质量达到标准，同时还可对生产过程中投入的成本进行有效控制，避免资源过度浪费，提高资源利用率，基于此文章对溶媒法合成氨苄西林钠的工艺进行分析探究，以便该药物具有的作用在临床应用中能够得到充分发挥，减轻病患在治疗过程中受到的疼痛，加快身体恢复速度，以下是详细内容。
关键词：溶媒法；氨苄西林钠；工艺研究氨苄西林钠是通过广谱半合成的青霉素，自该药物应用以来，广谱、低毒、廉价等特点的存在不仅提升了抗菌类药物在行业当中的地位，同时也得到广泛应用，受到从业人员高度认可。
随着科学技术水平不断提升，我国医药技术取得了明显进步，氨苄西林钠是通过工业方式生产得出的药品，能够实现大规模量产，为保证药物质量和疗效最为重要的一点在于生产过程中选用的技术手段，由此可见探究生产工艺具有一定实质性作用，以下是关于溶媒法合成氨苄西林钠的工艺研究。
1氨苄西林钠的应用及主要生产工艺分析氨苄西林钠(Ampicillin sodium)化学名D-α氨基苄青霉素，是世界上第一个应用于临床的广谱半合成青霉素类药物，主要用于青霉素敏感的革兰氏阳性球菌、大肠杆菌、变形杆菌、产气杆菌及流感杆菌等感染，用于泌尿系统、呼吸系统、胆道、肠道等感染的治疗。
其生产方法有冻干法、喷干法、溶媒法等。
目前，我国氨苄钠的生产有几种不同的生产工艺路线，各种工艺的特点及差异见表1。
由上表可见，氨苄西林钠的生产方法有喷雾干燥法、冷冻干燥法和溶媒结晶法。
由于生产方法的不同，氨苄西林钠活性成分在生产过程所受到的破坏也不尽相同。
六氟环氧丙烷的合成工艺研究
六氟环氧丙烷的合成工艺研究文章标题：深度探究六氟环氧丙烷的合成工艺研究摘要：六氟环氧丙烷是一种重要的有机合成中间体，具有广泛的应用价值。
本文将深入探讨六氟环氧丙烷的合成工艺研究，包括反应机理、催化剂选择、反应条件优化等方面的内容，以期为相关领域的研究和应用提供有益的参考和借鉴。
关键词：六氟环氧丙烷，合成工艺，反应机理，催化剂，条件优化1. 六氟环氧丙烷的应用和价值六氟环氧丙烷作为一种重要的有机合成中间体，在药物合成、有机合成以及材料科学等领域具有广泛的应用价值。
它的独特结构和性质使得它在化学工业中具有重要的地位，因此研究其合成工艺对于提高化工产品的质量和生产效率具有重要意义。
2. 六氟环氧丙烷的合成方法及优缺点目前常用的六氟环氧丙烷合成方法主要包括氟代烷烃和氟代醚的氟化环氧化反应、氟代醚与三氧化硫的环氧化反应等。
这些方法各有优缺点，例如氟化环氧化反应需要较高的温度和氟化试剂，而氟代醚与三氧化硫的环氧化反应则容易引起副反应，影响产物纯度。
对六氟环氧丙烷的合成工艺进行深入研究和优化具有重要意义。
3. 六氟环氧丙烷的合成机理在研究六氟环氧丙烷的合成工艺时，了解其合成机理显得尤为重要。
目前学术界对六氟环氧丙烷的合成机理已经有了较为深入的研究，通过对反应物、催化剂、反应条件等因素的影响进行分析，可以揭示出其反应过程和关键环节，为进一步的工艺优化提供理论依据。
4. 六氟环氧丙烷合成工艺的优化在实际的工程化生产中，提高六氟环氧丙烷的合成效率和产物纯度是至关重要的。
为此，选择合适的催化剂、优化反应条件、改进反应装置等都是提高合成工艺的关键步骤。
科学合理的工艺优化可以降低生产成本，提高产品质量，从而为产业发展带来实际的经济效益和社会效益。
5. 对六氟环氧丙烷合成工艺的个人观点和理解综合以上所述，六氟环氧丙烷的合成工艺研究具有重要的理论和应用价值，通过不断深入的研究和探索，我们可以更好地掌握其合成机理、优化合成工艺，为相关领域的研究和产业应用提供更为可靠、高效的技术支撑。
药物合成与工艺优化
药物合成与工艺优化药物合成与工艺优化是现代药物研究与开发的两大关键环节。
药物的合成过程并不简单，需要经过多个步骤，严格控制各个环节，才能保证合成的药物品质和纯度。
一、药物合成的步骤药物合成一般包括药物设计、原料采购、反应工艺、工艺优化、纯化和制备等步骤。
其中，药物设计是最关键的步骤，要根据药物的目的和需求来设计出适合的化合物。
原料采购也很重要，药物合成的原料必须是高纯度的，因为任何杂质都会对药物的品质和安全性产生重大影响。
反应工艺是药物合成过程中最复杂的环节，一般包括化合物反应、配体还原、分离纯化等步骤。
不同的药物合成工艺选择也各有优缺点，例如，传统的热合成工艺通常速度快、反应条件容易控制，但是往往需要使用有毒有害的反应剂和溶剂，难以消除任意的杂质和不完全反应的物质；冷合成工艺则速度较慢、反应条件难以控制，但是可以更好地控制杂质和副产物的生成。
二、药物工艺优化药物工艺优化是药物研发过程中最关键的环节之一。
药物工艺优化的目的是提高药物的产率和质量，降低成本，满足生产和销售的需要。
优化药物工艺的方法有很多种，其中最常用的是优化反应条件和优化反应工艺。
反应条件优化包括优化反应的温度、压力、溶剂、催化剂和反应时间等因素。
这些条件的优化可以减少不完全反应和副产物的形成，提高反应物转化率和产率。
此外，优化反应条件还可以针对特定药物的合成，设计出更高效、节能和环保的反应条件。
反应工艺优化包括选择适合的反应工艺和工艺参数，例如改变反应剂、添加催化剂、调整反应时间、控制流量等因素。
反应工艺优化可以改进反应过程的速度和选择性，提高反应的产率和药物质量。
三、纯化和制备纯化和制备是药物生产的最后一个步骤。
纯化的目的是消除杂质和副产物，提高药物的纯度；制备的目的是使药物更易于使用和储存。
因此，纯化和制备的工艺也非常重要。
药物的纯化工艺一般包括几种方法，如重结晶、萃取和色谱等。
这些方法可以将晶体从反应中分离出来，去除杂质和副产物，提高药物的纯度。
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３ 中国医药工业杂志
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合成药物生产工艺研究
周后元 （上海医药工业研究院．上悔２０００４０）
摘要简要介绍如下台成药物的生产工艺革新；卡托普利、卡奠司汀、氯哇、扑尔敏、安定 依那瞢 利、依托泊甙、氟西汀、洛莫司汀、维生紊 、司莫司汀和糖精。 关键词 台成药 工艺革新卡托普利 卡莫亘 氯睦扑尔敏安定 依那普利 依托泊甙 氟西汀涛奠司汀维生紊Ｂ 司莫司汀糖精．６ ＋
●●—■·
合成药物的生产工艺涉及多门学科，通 过化学合成、化工装备、监控、管理等的相互 协同，才能达到完美的境界。建国以来，在国 家医药管理局的统一规划下，建立了生产、销 售、科研、教育的完整体系，以推动我国医药 工业快速发展，解决我国人民医疗卫生事业 用药的需求。我国化学药物的大量生产技术， 是在老一辈科学家带领下起步的。雷兴翰的 磺胺噻唑，童村的青霉素，沈家祥、郭丰文的 合霉素，都是在极为艰难的条件下进行研究、 开发的，不但解决了，建国初期医疗用药的迫 切要求，并且还培养了一批科研工作者。 上海医药工业研究院建院４Ｏ年来，继承 发扬了老一辈科学家的优良作风，对我国化 学药物的开发研究作出了重要的贡献。本文 仅回顾化学合成药物生产工艺中一些比较突 出的化学合成的研究工作。它们在化学反应 的运用上具有独特之处，改变了一些产品的 生产面貌，至今仍具有较强的生命力，值得我 们借鉴。 化学合成药物的生产是由多步化学反应 组成的，太多数产品，在生产上均有薄弱环 节，突破其中一点，提高生产效率，降低成本， ＂＇２ ｆ Ｎ ２ＣＩ １ Ｉ ＨＣＩ‘Ｊ１日｜Ｉｓ口 ＣｕＳ０４ 对生产厂是最实惠的。因为这些不需更动太 多的设备，投资少，见效快 但对于化学合成 工作者则是最艰难的，不仅需要良好的化学 根底、高度洞察能力，而且要有坚韧不拔、百 折不回的气概。因为现有药物的化学合成工 艺研究项目多未见文献，或 语焉不详”，全靠 研究者“多谋善察”，在狭缝中求得生存与发 展。 我国糖精的生产，由苯二甲酸酐制得邻 氨基苯甲酸甲酯（１）、原用Ｇａｔｔｅｒｍａｎｎ重氮 化反应，以１的０．５倍铜粉作催化剂，与亚硫 酸氢钠作用，生成的亚磺酸３与铜粉夹杂在 起，须用碱溶解分离，铜粉经焙炒后再用， 故劳动强度极大；３的钠盐通氯后，得到相应 的磺酰氯４，收率７３．５ ；氨解后得不溶性糖 精（５），以１计收率５８．６ 。在张嘉生领导 下，周后元等与泰山有机化工厂一”合作进行 工艺研究。最初采用Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ—ＭｅｒｗｅｉｎＬ２ 法，使１经重氮化后，在二氧化硫醋酸溶液 中，以氯化铜作催化剂直接制成４，氨解得Ｓ， 收率６６．２ 。此法耗用大量醋酸，回收不易。 最后经研究采用的工艺有较大突破，仍用永 作介质，以盐酸一亚硫酸氢钠作为二氧化硫
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维普资讯 http://www.cqvip.com 医药［ ． 。 一表币腺生严挂 表示改进法 源，以价廉之硫酸铜作催化剂．实行Ｓａｎｄ ｍｅｙｅｒ反应，所得４中含等量之３，表明反应 历程已有所改变．辅以通氯措施，将３转化成 ４，从而使５的收率以１计自５８．６ 提高至 ８７．６ ，物料消耗及劳动强度亦明显降低．已 成为我国糖精的通用生产方法．质量和产量 在国际市场上均占有一席之地。由此可见，分 析反应中的主副产物，做到趋利避害．是极为 重要的．另一产品氯喹合成方法的研究，亦为 较典型的工艺改进 我国氯喹生产原以双间氯苯基甲脒（８） 作为起点．与丙二酸二乙酯缩合成ｎ乙氧羰 基口间氯苯胺基丙烯酸乙酯（９），再环合成 １０，并水解制成关键中间体７一氯一４一羟基一３一 喹啉羧酸（１１） 本法最薄弱环节是缩台反应 所放出的间氯苯胺（６）易与９和丙二酸二乙 酯发生酰胺化，形成难以回收利用的１２。以间 氯苯胺计算．连乘收率仅１ ５ ，无法太规模生 ｃＨ】Ｃ０５￣Ｈ ｏｃ 产。 王其灼、耿国武深入研究８与丙二酸二 乙酯的缩台反应，发现“脒酯缩合”时，加入原 甲酸三乙酯，可使释出的６重新转化成８，继 续参与缩台反应，形成６在反应内部的良性 循环，以充分利用６，并观察到６与原甲酸三 乙酯的反应速度快于酰胺化形成１２的速度， 避免了副反应，从而使经过后续的环合、水解 所得的喹啉羧酸１１的单批总收率提高至７Ｏ ７４ ．较原生产方法提高５倍。继而采用以 下工艺：问氯苯胺和０．５当量的原甲酸三乙 酯先制备８，再加０．５当量原甲酸三乙酯及 １．２当量的丙二酸二乙酯制备９，但发现内部 循环仍不完全。在深入分析原车间生产的８ 和实验室自经原甲酸三乙酯合成的８后，发 现原来生产中的８含有少量氯化铵，证实它 在脒酯缩合过程中具催化作用，在本步反应 加入适量氯化铵或其他路易斯酸，能顺利完
＋ 一 ：： ｃ（）Ｉ ” 一 ｏＤ 】ｃ０ｓｃ Ｈｃ０Ｈ——一ｃＯｒＡ４ ｃ ０ｓ １．ｃ０Ｎ—— ｃｏ０１．
ｌ 、ｌ 。。．．一 ［ 。。．
成间氯苯胺在形成甲脒和缩合中的内部循 环，ｌ】的收率达８０ 左右，顺利推上生产 。 我国氯喹能够大量生产和出口，与上述工艺 改进是分不开的
一 是 维普资讯 http://www.cqvip.com 坚 —医药工业 志（ ｈｉｎｏｓｒ Ｊｏｕｒｎ￣ｉ ＩＪｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ １ ９０７．２８ ｒ！ 上例说明作为一个成熟的科研工作者， 对于化学反应的运用和细心的观察是何等重 要Ｊ以下卡托普刹工艺改进的成功．又提示我 们不要忽略任何 异常”现象 谢美华等在我国首先研制血管紧张素转 化酶抑制剂卡托普利（１７） 原先采用下述合 成方法应用于生产 所得的（ ．Ｓ １５技（ ． Ｓ １５与二环己胺成盐．重结晶分得所需的 （Ｓ，Ｓ）１６．游离后制得（Ｓ．Ｓ）１５。在一次ｌ３ 与（Ｓ）一１４缩台实验中．放置过夜之反应演析 出少量白色固体，取样测定旋光，竟然是（Ｓ， Ｓ）一１５。针对此意外发现，再优化反应和处理 方法，割除原工艺中成盐、提纯及游离３个工 序。投产后，１７的原料成本降低３５ ，生产工 时缩短近一半 。此工艺改进的成功，不仅满 足国内需要，而且有相当数量出口。 鬼臼毒素类抗肿瘤药依托泊甙（ＶＰ一１ ６） 的化学工艺改进则是研究者利用类似基圈反 应性的差异取得成功的。 国内外已报道的合成方法均是采用相同 的或不同的试剂如氯乙酰氯、氯甲酸苄酯或 ＰｈＣＨ ＯＩ２ＣｃＯ 三甲基氯甲硅烷保护４ 去甲基表鬼臼毒素 （１９）的４Ｌ酚羟基和取代的 Ｄ葡吡喃糖 （１８）．在三氟化硼存在下进行醚化，再脱去两 者的保护基．得ＶＰ ｌ ６，收率以１９汁仅ｌ８ ３５ 张椿年、马维勇等发现１９的４一位醇 羟基和４ 位酚羟基有明显不同的亲核取代 反应性 因而可用不加保护的１９直接在 ＢＦ。Ｅｔ！Ｏ催化和低温下，制得４ 去甲基表 鬼臼毒素糖甙化产物，只要除去糖部分的保 护基即得ＶＰ一１ ６。收率提高至５６ ．用于生 产取得成效。并成为上海医药工业研究院在 工艺研究方面取得的第一个美国专利０， 化学合成药物的工艺研究除可如上突破 薄弱环节外，还可参照相关文献，实行优势互 补，设计工业可行的新的合成路线 依那普利 的合成国外最初采用。苯丁酮酸酯（２０）与 Ａｌａ—Ｐｒｏ（ｓ，Ｓ ２１） 形成Ｓｃｈｉｆｆ碱２２．只有
应用特定的Ｒａｎｅｙ Ｎｉ（Ｇｒａｓｓ Ｎｏ．２８）作氢化 催化剂，才能制得所需的依那普利［（Ｓ，Ｓ． Ｓ）２３］
、 ｃＨ］， ＼ Ｈ２，Ｒ ＹＨ ，＼ｃ —、衄。
时惠麟等选用两种氨基酸迭加法，其反 应过程如下 ∞－＾＿ ＯＩ】《：））５０
反式２４与（５）一丙氨酸苄酯甲苯磺酸盐 进行立体有择加成生成（５，Ｓ）一２５，再经氢化 脱氧、脱苄基得到氢化物（ ，Ｓ一２６） 与文献 不同之处在于（Ｓ，Ｓ）一２６的活性酯与（５）一脯 氨酸的四甲铵盐缩台，直接制得依那普利，省 去常法（ ）脯氨酸苄酯的制备和去苄基两 步 Ｊ，已用于生产。 时惠麟等采用下述化学过程仅３步即台 ：： 堑０ ： ； ！ ． … Ⅲ１Ｉ ｉ 成氟西汀，是近年来国内试制新产品中较为 成功的例子。该法未见文献报道 采用甲胺 与苯乙酮（２７）进行较为罕见的伯胺的Ｍａｎ ｎｉｃｈ反应，取得突破，提高了２８的收率，使之 具有实用价值。其次应用氟化钾替代ＮａＨ或 ＮａＮＨ 作为２９与对氯三氟甲苯的缩合剂。 这些改进为氟西汀投产奠定良好的技术基 础
∞ ～ ｌ Ｉ一 ＼ 维普资讯 http://www.cqvip.com Ｐｈ—ｃ０ＣＨ３ ｝ＩｃＨｏ，ｃＨ ，眦 ¨ｃ０ｃＨ “ ｃ 。Ｈｃ
中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ １９９７，２８（２） ｍ ！－ ！！ ！ １ ２９ ＨＣｉ
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◎／
扑尔敏（３２）原生产工艺的关键中间体 （对氯苄基）吡啶（３１）系由对氯氯苄和毗啶 合成，无可避免地含有等量４一（对氯苄基）毗 啶，分离很不满意，经过后续反应，成为扑尔敏 碱的异构物．必须通过其马来酸盐的重结晶， ＿ ． ０ ｃ －ｔ Ｐｎ—ｃＨｃ ｃ ＮＨｃＨ ｃ Ｆ】 ３０ 才能除去，收率以不纯的３ｌ计仅２０ 以致 投产十余年，年产量不及半吨。耿国武利用４一 甲基吡啶生产中的副产物２一甲基吡啶．参考 并改进文献 ：方法．使３ｌ的收率自２７ 提高 到４５ ～５Ｏ％。其反应过程如下：
一 该工艺的优点在于制得的３ｌ不夹杂原 法的４一位异构体，使扑尔敏的收率达到 ３５ ： 年产量大幅度翻番
维生素 （３９）国外自４０年代初即已开
始用所谓吡啶酮法生产，至５０年代末，虽经 许多化学工作者的努力，生产工艺不断改进， 但仍不尽如人意。上海新亚制药厂亦应用此 法生产维生素 ，其部分化学过程如下：
豫 ，
７ ３８ 其中最薄弱环节为３７的合成，因３７存在４一 及６一位取代基互换的异构体。硝化物３８的 收率始终停留在６５ 。 ６０年代初美国Ｍｅｒｃｋ公司等将前苏联 学者在嗯唑环的氯杂共轭二烯与亲二烯化合 物的Ｄｉｅｌｓ—Ａｌｄｅｒ反应合成吡啶衍生物方面 的成就移植于维生素Ｂ 的制备，很快用于生 产，使其售价大幅下降，引起国内外学者的注 意，竞相研究。在众多的改良法中，以下述方 法最为可取。 本法简称曙唑法，合成设计巧妙．吡啶环 的形成与环上基团的引人同时完成，且靠近 终点产品，收率高，能消除一些异构物出现的 可能性。我国７０年代后期亦从事上述合成法 的研究，并用于试生产。从国外所发表的文 章、专利和国内厂家的生产实践分析，Ⅳ一甲 酰丙氨酸乙酯（４２）环合成关键中间体４一甲 基一５一乙氧基嚼唑（４３），毫无例外，均是在五 氧化二磷／氯仿中完成反应，反应过程中的物 料往往结成硬块，操作困难，国内４３的收率 远低于国外专利水平，维生素Ｂ 的总收率按 丙氨酸计仅为２５ 左右，原料成本较诸毗啶