心肌肥厚动物模型建立方法研究进展
4种实验动物心肌肥厚模型
实验动物心肌肥厚模型A、压力超负荷/主动脉缩窄压力超负荷引起的心脏肥厚常用的手术方法是主动脉缩窄（.缩窄升主动脉）。
小鼠行主动脉缩窄（TAC）可以引起心脏机械性的压力超负荷，最终导致心肌肥厚、心衰（20,84）。
TAC通常诱导方法采用在近胸骨端行小切口, 缩窄主动脉的这样的开胸手术。
TAC模型虽然不能完全模拟人类的心室重构，但该模型可以用于肥厚发病过程中多种基因学的研究。
主动脉缩窄模型能很好的模拟血流动力学超负荷引起左心室肥厚的发生发展。
该动物模型在主动脉缩窄造成心肌肥厚几个月后会导致心衰。
B、容量超负荷在静脉回流适当的情况下，心脏不能排出足够的血液满足全身组织代谢的需要就会引起CHF（充血性心力衰竭）。
心内檐沟血或回心血量增加导致瓣膜闭锁不全就会引起心室容量超负荷。
在慢性动脉和/或二尖瓣瓣膜回流疾病中的容量超负荷，我们会观察到“舒张期压力-容积曲线”整体右移,说明心脏僵硬度增加，即发生LVH (可见于主动脉瓣狭窄、高血压、肥厚性心肌病)（36）。
通常情况下，容量超负荷CHF模型制备方法是腹主动脉-下腔静脉分流术。
即于肾动脉上方分离出下腔静脉和腹主动脉，用血管夹在近肾动脉端夹闭主动脉阻断血流；用的针头由主动脉远端刺入，继续进针刺入下腔静脉，使动静脉联合。
退针后，缝合血管壁伤口。
4-5周后，就能复制出心肌肥厚模型，并具有左心室收缩力增强、舒张末期压力增加的特点（257）。
C、冠状动脉结扎冠状动脉结扎常用于复制心衰动物模型。
冠脉左前降枝（LAD）结扎后会阻断心脏的供养和营养输送，这种情况类似于人类心脏病发作时伴随的症状。
血氧和营养供输阻断后，心肌细胞死亡，心脏整体功能受影响，最终导致心功能紊乱。
由于这种动物模型非常接近临床心衰疾病的发生发展，研究证明该模型是心衰发病机制研究的重要手段（13）。
D、转基因型心脏肥大模型几十年以来，一些心脏肥大和心力衰竭的转基因小鼠模型被学者们用于心肌肥厚和心衰这些致命疾病的可能的分子机制研究。
小鼠心肌肥大模型的建立及心脏超声检测
（ Ｒ Ａ Ａ Ｓ ） 中， Ａ ｎ ｇ Ⅱ是 主要 ］ 钱亚 平涪０ 析我 院 门诊 处方 中存在 的问题 ［ Ｊ ］ ． 中 国现
代医生 ， ２ ０ １ ０ ， ４ ８ （ ６ ） ： ９ ５ ．
［ ４ ］ 孙晓梅门 诊药 房退药 １ ６ ８ 张处方 原因分析 ［ Ｊ ］ ． 慢性病
学杂志 ， ２ ０ １ ０ ， １ ２ （ ４ ） ： ３ ４ １ ．
迅速 得 到应用 。而对 于肥 大心 肌 的解剖 学形 态及 功
能检测 ， 心脏超声 以其无创性、 费用低和操作简便等 优点 ， 成 为动 物实 验研 究 中备受 欢迎 的检 测方 法 。
１ Ａ ｎ ｇ ｌ Ｉ 诱 导 心肌肥 大 的机 制
点。因此 ， 心肌本身生成 的 Ａ ｎ ｇ Ｉ Ｉ 可作为旁 分泌 或 自分 泌 因 子 直接 调 节 心 肌 的 功 能 。此 外 ， Ａ ｎ ｇ Ⅱ对 心肌 细胞具 有 生长 因子样 作用 。体外 实验 表 明， Ａ ｎ ｇ Ｉ Ｉ 有 直 接 的促 心 肌 细胞 肥厚 作 用 ， 并 且其 诱 导心 肌肥 厚 的作用 是不 依赖 于血 流 动力学 因 素 和 心 肌 收缩 机制 的 。Ｂ ａ ｋ ｅ ｒ 等 在 培 养 的鸡 胚 心 肌 细 胞 中证 明 ， Ａ ｎ ｇ Ｉ Ｉ 可 促进 其 蛋 白质 的合 成 ， 引 起 心 肌 细胞 肥厚 。特异 性 的 Ａ ｎ ｇ １ １ 受 体拮 抗 剂可 阻断 Ａ ｎ ｇ Ｉ Ｉ 的这一 作用 。
的病 理过 程 ， 严重 的心 肌肥 大最 终导 致 心力 衰蝎 ， 甚
分 子生 物 学 和生 物 化学 技 术证 明 ， 心 脏本 身 可 合 成血管 紧张素原 、 肾素 、 血 管 紧 张 素 转 换 酶 ｍ— Ｒ Ｎ Ａ， 并 在 大 鼠心 肌 中 检 测 出 Ａ ｎ ｇ Ｉ Ｉ 结 合 位
注射异丙肾上腺素建立大鼠心肌肥厚模型
注射异丙肾上腺素建立大鼠心肌肥厚模型赵美眯;李卓;杨艳;张翀翯;陈思充;曾晓荣;郝丽英【摘要】目的采用异丙肾上腺素诱导心肌肥厚,建立大鼠模型,并研究该动物模型的基本特性.方法大鼠背部皮下注射剂量为5 mg/kg的异丙肾上腺素,每日1次,连续注射14 d.结果模型组大鼠的全心重/体质量,左心室重/体质量均明显增加.模型组大鼠血清中羟脯氨酸(HYP)含量显著增加.模型组大鼠心肌组织中总超氧化物歧化酶(SOD)含量与对照组相比显著降低,而丙二醛(MDA)含量明显升高.结论皮下注射异丙肾上腺素14 d,可成功诱导大鼠心肌肥厚模型,为深入研究心肌肥厚的确切机制奠定基础.%Objective To establish a rat model of cardiac hypertrophy induced by isoproterenol(ISO),and to study its basic characteristics . Methods Cardiac hypertrophy was induced in rats with ISO. The model rats received subcutaneous injections of 5 mg/kg ISO every day for 14 days. Results The heart weight/body weight and left ventricular weight/body weight ratios in model rats were significantly increased. The serum hydroxyproline level was significantly increased ,the superoxide dismutase level was significantly decreased ,and the malondialdehyde level was sig?nificantly increased in model rats. Conclusion The rat model of cardiac hypertrophy is successfully created by subcutaneous injection of ISO for 14 days. This model can be used in study of the mechanism of cardiac hypertrophy.【期刊名称】《中国医科大学学报》【年(卷),期】2017(046)005【总页数】4页(P406-408,412)【关键词】心肌肥厚;异丙肾上腺素;动物模型【作者】赵美眯;李卓;杨艳;张翀翯;陈思充;曾晓荣;郝丽英【作者单位】中国医科大学药学院药物毒理学教研室,沈阳 110122;中国医科大学药学院药物毒理学教研室,沈阳 110122;西南医科大学心血管医学研究所医学电生理学教育部重点实验室,四川省心血管疾病防治协同创新中心,四川泸州 646000;中国医科大学药学院药物毒理学教研室,沈阳 110122;中国医科大学药学院药物毒理学教研室,沈阳 110122;西南医科大学心血管医学研究所医学电生理学教育部重点实验室,四川省心血管疾病防治协同创新中心,四川泸州 646000;中国医科大学药学院药物毒理学教研室,沈阳 110122【正文语种】中文【中图分类】R96异丙肾上腺素（isoproterenol，ISO）是β受体激动剂，通过激活动物肾上腺素促进多种信号转导通路，刺激心肌细胞内相关DNA的合成以及蛋白的表达，引起胶原沉积、心肌纤维化，最终出现心肌肥厚［1-2］。
大鼠左心室肥厚模型研究概况
用较多 。但是术后早期动物死亡率较高 （ ２ ％ ～３ ％ ） 可 约 ０ ０ ，
能与急性心功能不全有关 。 ２ ２ 肾型高血压大 鼠心肌肥厚模型 ．
白质 、 酶等 的生成 、 增殖与增生 ， 伴有心 室形 态与结构 的改变 和心肌机械功能 的减退 等 。心肌肥 厚 中最 常见 的是 高 血压 病引起的左 室肥 厚 （ Ｖ ， Ｌ Ｈ） 为高血 压 的 主要靶 器 官 损 害之
动物模型研究有助 于 了解 本病 的病 因， 机 ， 病 对探讨 其 诊治 办法 ， 开发有效 的防治药 物有重要 意义 。现就 近几年有 关左
肾动脉外 ， 其余过程相 同。术 后第 ４—６周血压 平稳 上 升到
１０ Ｈ 左 右 ， ８ ｍｍ ｇ 血压升高 ８周后 可形成 高血 压 Ｌ Ｈ， Ｖ 如研 究 逆转 Ｌ Ｈ的药理 ， Ｖ 可在血压平稳上升后 ８～ ９周给药 。 该模 型属高 肾素 型 ， 肾动脉 狭 窄可造 成 肾脏缺 血 ， 左 导 致 肾内生成 肾素 ， 而增加 血 中 Ａ ｇ１含 量 ， 使血 压升 高 ， 从 ｎ １ 致
心室肥厚 的动物模型研究进行简单总结 ， 以供大家参考 。
１ 实验动物 的选择
适于研究高 肾素型心 肌肥厚 情况 。肾动 脉狭 窄程度 非 常重 要， 夹的太松血压不 升 高 ， 夹得 太 紧 容易造 成 肾脏坏 死 。使
血流量减 少原水平 ５ ％ ～ ０ ０ ７ ％左右 比较适宜 。
一
体重 ２０ 左 右的大鼠 ， ０ｇ 雄雌兼 用 ， 巴比妥钠 （ ０ ｇｋ 戊 ３ ｍ／ ｇ
。
中医学中虽无 心肌肥厚 的名词 ， 有“ 但 阳化气 ， 阴成形”，
体重 ） 腹腔 注射麻醉后在背部 或腹 部切 口， 分离左 肾动脉 ， 在
大鼠胸主动脉缩窄诱导心肌肥厚模型的建立
Ｚ ＨＯＵ － ｕ ｎ Ｙａ ｇ ａ ｇ，ＴＵ ・ ｕ ｎ，Ｗ ＡＮＧ ｈ ｏ ｈ ａ， ＹＡＮＧ ａ ｇ ｔａ Ｅｎ ｙ ａ Ｚ ａ －ｕ Ｇｕ ｎ —ｉｎ
（ ｅａｔ ｅ ｔ ｆ ｍ ｒ ｎ ｙＭ ｄ ｉ ， ｏ ￣ ｏｐ ａ，Ｔ ｎ ｉ ｄｃｌ ｏｅ ｅ Ｈ ａｈ ｎ ｎ ｅ ｉ Ｄ ｐ ｒ ｎ ｏ Ｅ ｅｇ ｃ ｅ ｉ ｎ Ｔ ｎ ｉ ｓｉ ｌ ｏ ￣ ｉ Ｕ ｇ ， ｕ ｚｏ ｇＵ ｉ ｒ ｔ ｍ ｅ ｃｅ Ｈ ｔ Ｍｅ ａ Ｃ ｖ ｓｙ
【 关键词】 胸 主动脉部分缩窄 ； 心肌肥厚 ； 型 ， 模 动物 【 中图分类号】Ｒ ３ ．３ 【 文献 标识码】Ａ 【 文章编 号】１７ —８６２０ ）２０２ — ６ １ ５ ｛０ ８ １．ｏ １ ４ ７ ０
Ｔｈ ｒ ｃｃ Ａｏ ｔ ｎ ｔｉｔｏ —ｎ ｃ ｄ Ｃａ ｄ ａ ｐ ｒｒ ｐ ｙ Ｍ ｏ ｅ ｎ Ｒａ ｓ ｏ ａ ｉ ｒａ Ｃｏ ｓｒｃ ｉｎ Ｉ ｄｕ ｅ ｒ ｉｃ Ｈｙ ｅ ｔｏ ｈ ｄ ｌｉ ｔ
建立大 鼠胸主动脉部分缩窄诱导心肌肥厚 动物模 型。方法
雄性 ｓ Ｄ大 鼠 ３ ０只 ， 机分为两 随
组 ： 主 动脉 缩 窄 组 ２ 胸 ０只 和 同期 假 手 术 组 １ ０只 。在 右 无 名 动 脉 和 左 颈 总 动 脉 之 间 将 主 动 脉 结 扎 于 ８ Ｇ针 头 上 ， 随 后 将 针 头 退 出 即可 。术 后 １ 周 ， 用 超 声 心 动 图检 测 心 脏 、 察 心 脏 的 大 体 剖 面 以 及 Ｈ Ｏ 采 观 Ｅ染 色 、 量 心 肌 肥 厚 指 数 测
心肌肥厚的研究进展
心肌肥厚的研究进展肖庆颖;周春霞(综述);赵淑健;信茜(审校)【期刊名称】《河北医科大学学报》【年(卷),期】2015(000)012【总页数】5页(P1476-1480)【关键词】心肌病,肥厚性;丝裂原激活蛋白激酶类;转化生长因子β【作者】肖庆颖;周春霞(综述);赵淑健;信茜(审校)【作者单位】河北医科大学第二医院心血管二科，河北石家庄 050000;河北医科大学第三医院心血管二科，河北石家庄 050051;河北医科大学第三医院心血管二科，河北石家庄 050051;河北医科大学第三医院麻醉科，河北石家庄 050051【正文语种】中文【中图分类】R542.2心肌肥厚是心肌对持续性负荷增加的一种适应性反应，是使心血管疾患病死率升高的一个独立危险因素。
心肌组织包括心肌细胞和间质两部分，心肌细胞占心脏体积的75%，间质仅占25%。
心肌肥厚主要表现为心肌细胞的肥大和间质成分的改变。
从病理生理学角度分析，心肌肥厚分为生理性心肌肥厚与病理性心肌肥厚。
生理性心肌肥厚是指体育锻炼和妊娠等所致的心肌肥厚，是可逆的[1]，这种肥厚表现为心肌细胞沿细胞横轴方向增大，心肌具有更强的储备能力。
病理性肥厚表现为心肌细胞的体积增大，蛋白质蓄积，肌原纤维新形成的肌节增加，胚胎基因如心房利钠因子、相关的B型利钠肽的再表达及相关收缩蛋白如MLC-2的表达量增高；心肌间质细胞增殖，胶原等结缔组织增生，使心肌结构紊乱，收缩力降低，供血受阻，耗氧增加，从而引起心脏收缩与舒张功能不全，引发心力衰竭、心律失常和猝死等。
许多心血管疾病如高血压、心肌梗死、心脏瓣膜病、某些遗传性心脏病和甲状腺功能亢进症等，均可引发心肌肥厚，这种肥厚多认为是不可逆的，但也有研究表明这种肥厚在一定的条件下是可逆的[2]。
而这种可逆性构成了临床干预的基础。
因此，探明心肌肥厚发生机制是心血管领域研究的重要课题，具有重要的理论和临床实用意义。
半个世纪以来，虽然从整体、细胞和分子水平对心肌肥厚进行了广泛的研究，但心肌肥厚的形成过程仍然是一个谜。
大鼠左心室肥厚模型研究概况
万 方数据
２０５６
ｍ￡＝＝＝＝＝：二＝＝＝＝＝：３
医学信息２００６年１１月第１９卷第１１期Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｎｏｖ
２００６．Ｖ０１．１９．Ｎｏ
Ｊ临床医学ｌ
蛋白质含量，Ｃａ”浓度、心肌胶原浓度（羟脯氨酸含量）、 ＰＫＣ及ＭＡＰＫ活性、ｃＡＭＰ含量、ＡＮＦ、５一ＨＴ，血浆ＥＴ，ＮＯＳ， ＮＯ，ＳＯＤ，ＭＤＡ，ＲＴ—ＰＣＲ法测定心肌Ｉ型、Ⅲ型胶原ｍＲＮＡ 的表达。 原位杂交测定左心室原癌基因ｃ—ｆｏｓｍＲＮＡ表达，及 ＴＧＦ—ｐ基因表达。免疫组化测定心室肌ｃ—ｌｏｓ蛋白的表 达。ＲＴ－－ＰＣＲ法测定心肌ｒａｓ原癌基因及Ｐ。ｍＲＮＡ表达。 ４．７培养心肌细胞观察指标 心肌细胞、成纤维细胞计数及心肌细胞直径面积测定， 搏动率、凋亡率，细胞总蛋白含量，乳酸脱氢酶（ＬＤＨ），ＮＯ， 一氧化氮合酶（ＮＯＳ），抗氧化酶（ＳＯＤ，ＧＳＨ—Ｐｘ，ＧＳＨ）和 ＭＤＡ测定。采用３Ｈ一亮氨酸渗入法测定心肌细胞蛋白质合 成速率。 放射免疫法测定心肌及血浆肾素（ＰＲＡ）、Ａｎｇ Ｉ和Ａｎｇ Ⅱ含量，ＲＴ－－ＰＣＲ法测定ＡＴ。受体ｍＲＮＡ，定量逆转录聚合 酶链反应（ＰＲＴ—ＰＣＲ）测定ＡＴ，ＡｍＲＮＡ、ＡＴ。ＢｍＲＮＡ含量，免 疫组化测定ＡＴ．受体蛋白。
心肌肥厚是心脏对慢性压力或容量超负荷产生的靶器 官反应，见于高血压心脏病、肺动脉高压及慢性充血性心力 衰竭等。心肌肥厚的基本变化不仅是心肌细胞的肥大与增 生，也有非心肌细胞如成纤维细胞、胶原细胞、血管细胞及蛋 白质、酶等的生成、增殖与增生，伴有心室形态与结构的改变 和心肌机械功能的减退等。心肌肥厚中最常见的是高血压 病引起的左室肥厚（ＬＶＨ），为高血压的主要靶器官损害之 一。中医学中虽无心肌肥厚的名词，但有“阳化气，阴成形”， “阳生阴长”等论述。现代研究表明，ＬＶＨ是一种极其重要 的、独立的心血管危险因素，可使心肌缺血、心律失常、心力 衰竭和淬死的几率增加６—１０倍¨。３１。所以有关左室肥厚的 动物模型研究有助于了解本病的病因，病机，对探讨其诊治 办法，开发有效的防治药物有重要意义。现就近几年有关左 心室肥厚的动物模型研究进行简单总结，以供大家参考。
大鼠左心室肥厚模型的制备和评价
蔡辉 ， 张群燕 ， 沈思钰 ， 压 力负荷 增加 大 鼠模 型左室 心肌 血管 等．
紧张素 Ｉ １ Ｉ 型受体 ｍ Ｎ 一 Ｒ Ａ及其受体 蛋 白的改 变口］ 实用 医学杂 ．
志 ，０ ０ ２ （５ ：７ ４２ １ ． ２ １ ；６ １ ）２ １—７ ７
动物体质量 ， 参考 预试 验筛选 ， 本实验选择 直径分别 为 ０ ３ ． ５ｍｍ 和 ０ ４ ．０ ｍｍ， 术后血压升高较平稳 ， 动物死亡低 。模 型复制成 功 率为 ７ ． ， ５Ｏ 与文献 报道 相近ｌ 。 ７ ］
基础 。
参 考 文 献
假手术组 和 手术 后 ２ 、７周 Ｌ 、５ Ｖｗ／ ｗ 分 别 是 ２ ２ ± Ｂ ．９
０ １ 、 ． ７ － ． 、 ． ３［ ． ８和 ２ ８ －０ ２ ， 邻 组 问 相 比差 ． ９ ２ ８ ＿０ ２ ３ ３ － ０ ２ ２ － － ． ９［ ． １相 － －
Ｃ Ｉ Ｅ Ｅ Ｊ Ｕ Ｎ Ｌ Ｏ Ｎ Ｔ ＭＹ Ｖ １ ５Ｎ ． ０ ２ Ｈ Ｎ Ｓ Ｒ Ａ ＦＡ Ａ ０ Ｏ ｏ ３ ｏ １ １ ． ２
解剖学杂志
２ １ 年第 ３ 卷第 １ ０２ ５ 期
２ ３ 左 心 室 质 量 ／ 质 量 （ ＶＷ／ Ｗ ） ． 体 Ｉ Ｂ
］
１
２
３
４
５ Leabharlann ６ ７ ８
９
４ ０ｋ ａ ． Ｐ 以上 ， 时 已经 能够形 成较 高 的血 压值 ， 压值 维持 ５周 血
２ ４ ２ ６ ２ —２ ．
在 ２ ． ６ｋ ａ ３ ２ Ｐ 左右 ， 周 血压值 仍升 高 ， ７ 但与 ５周组 比较 差异无
统计 学意义 ， ５ 即 周后 血压 即处 于稳定 状 态。术后 大 鼠血压峰 值高且稳定 ， 随观察时 间的延长 ， 血压水平继 续稳步 升高并趋 于 稳定 ， 与人类高血压病 的血压演变过 程基 本一致＿ 。 １ ］ 在高血压 形成一段时 间后 ， 鼠的左 心室 壁厚度 发生 明显 大
心肌肥厚慢性心衰小鼠模型造模方法
心肌肥厚慢性心衰小鼠模型造模方法
TAC是一个慢性心室肥大的最为常用疾病模型，可用于模拟高血压或室内压增高而引起的肥厚性心肌病，在临床前药物研究或基础医学、生物学研究中广泛应用。
TAC手术后即刻诱发/启动心室肥厚的进程，根据不同的小鼠品系和手术缩窄程度（如27G、28G缩窄），一般来说1周（28G缩窄）或2周（27G缩窄）即可发展为显著性的心室肥厚，并可于2~3周（28G缩窄）或4~6周（27G缩窄）发展为心力衰竭。
手术方法：
一般采用雄性小鼠，根据实验目的不同，鼠龄可以在9～10周之间，缩窄程度可选用中度缩窄（27G）或重度缩窄（28G）。
在主动脉弓部用线结扎法形成一精确的定量缩窄，达到限制血流增加室内压的目的。
TAC诱发心室肥大或心衰的方法最早由Rockman等于1991年正式建立，之后成为广泛应用的心室肥大、心衰模型。
图1. 主动脉弓部缩窄及心重体重比、血流动力学变化，参见 PNAS. 1991; 88(18):8277-81。
模型发展判断：
心脏超声检测心功能，以下数据为动物清醒状态下的超声结果。
图1. 正常小鼠心脏超声（C57BL/6J 小鼠）
图2. TAC术后4周超声（左心室心肌代偿性增厚）
图3. TAC术后12-14周超声（心衰指标为EF-射血分数、FS-短轴缩窄分数）
超声检测要求：
动物麻醉状态下的心功能是下降的，故本公司要求超声时心率为500-550次/分，甚至需要测量清醒状态下的超声，尽可能反应动物真实的心功能。
关于心脏病小鼠模型创建的研究进展
关于心脏病小鼠模型创建的研究进展引言心脏病是目前世界范围内主要的致死疾病之一，因此研究心脏病的病因和治疗方法一直是科学界的关注焦点。
小鼠作为实验动物模型，在心脏病的研究中起着重要的作用。
本文将介绍关于心脏病小鼠模型创建的研究进展。
心脏病小鼠模型的创建方法自然发病模型自然发病模型是指利用小鼠天然患有心脏病的特点来进行研究。
这种方法的优点是符合真实的疾病发展过程，但由于小鼠心脏病的发生具有随机性，研究的结果可能存在较大的变异性。
基因突变模型基因突变模型是通过改变小鼠心脏相关基因的表达或功能来创建疾病模型。
这种方法可以精确地模拟特定疾病的发生机制，但由于基因突变的复杂性，模型的创建和验证需要较长的时间和精力。
手术诱导模型手术诱导模型是通过手术操作来引起小鼠心脏病的发生。
常见的手术方法有冠状动脉、心肌梗死模型等。
这种方法可以控制实验条件，但手术操作对小鼠的伤害较大，且操作复杂。
心脏病小鼠模型的应用病理机制研究通过心脏病小鼠模型的应用，可以深入研究心脏病的病理机制，揭示心脏病的发生与发展过程中的分子和细胞变化。
药物研发心脏病小鼠模型可以用于评估心脏病相关药物的疗效和安全性。
通过观察小鼠的心脏功能、病理指标和生存率等指标，可以评估新药物在临床应用前的效果和副作用。
治疗方法探索心脏病小鼠模型还可以用于探索心脏病的治疗方法。
例如，可以通过基因编辑技术恢复或改善病变基因的功能，或者通过干细胞移植等方法修复受损的心肌。
结论心脏病小鼠模型的创建和应用在心脏病研究中具有重要的意义。
不同的模型方法各有优缺点，可以根据研究的目的和需求选择合适的模型。
未来，随着基因编辑和干细胞等技术的进步，心脏病小鼠模型的应用将更加广泛，为心脏病的病因和治疗方法的研究提供更多的可能性。
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心肌肥厚动物模型建立方法研究进展摘要目的：综述心肌肥厚（CH）动物模型的建立方法，为CH类疾病的研究和临床治疗提供参考。
方法：以“心肌肥厚”“动物模型”“Cardiac hypertrophy”“Model”等组合作为关键词，在中国知网、 PubMed等数据库中检索相关文献，筛选2004－2014年有关CH动物模型建立方法的容，综述常用模型的基本原理、制备方法及特点等。
结果与结论：共查阅到376条文献，其中有效文献29条。
目前常用的CH动物模型建立方法有物理法（包括压力超负荷法致CH、容量负荷法致CH、心肌梗死致CH、运动诱导致CH）、化学法（包括药物诱导法致CH）和生物法（包括转基因型CH、自发性高血压大鼠模型致CH）等。
其均可模拟CH，而CH原理、制备方法和模型特点各异。
在CH动物模型中，大鼠易饲养、经济、抗感染力强，常作为首选造模动物，常用鼠种为SD大鼠及小鼠，雌雄均可。
在现有成模方法中，压力超负荷法制作慢性CH模型，手术操作简单方便、重复性好、造价低廉，最为常用；转基因动物模型对人类疾病的模拟程度更高，但耗时长，费用昂贵，可能成为未来的发展方向。
关键词心肌肥厚；动物模型；建模方法；转基因心肌肥厚（CH）是心肌细胞对多种病理刺激的一种适应性反应。
在早期， CH 因心室壁增厚、心肌收缩功能改善而被视为代偿性过程 [1]；但在持久病理性应激情况下， CH伴随间质纤维化、收缩功能失调以及基因表达、能量代和电生理特征异常，最终导致失代偿性心功能衰竭，严重危害人体健康。
目前认为，CH是心血管疾病的一种常见并发症，已被列为引起心血管疾病发生率和病死率显著升高的独立危险因素[2]。
其发生机制复杂，至今仍未完全阐明，而对CH 的发生机制及治疗方法等研究常用动物实验进行，因此复制动物模型成为目前国外从事CH研究的常用手段。
本文拟以“心肌肥厚”“动物模型”“Cardiac hypertrophy”“Model”等组合作为关键词，在中国知网、 PubMed等数据库中检索相关文献，筛选2004－2014年有关CH动物模型建立方法的容。
结果共查阅到376条文献，其中有效文献29条。
现根据物理法、化学法和生物法等基本造模方法，对常用CH动物模型的基本原理、制备方法及特点等进行综述，为CH类疾病的研究和临床治疗提供参考。
1 物理法物理法是指通过外界机械力、气压、温度、光和声音等条件的改变，诱发动物形成某一疾病的造模过程，主要包括压力超负荷法、容量负荷法、心肌梗死致CH和运动诱导致CH。
其中，前3种均采用手术方式复制CH模型，具有成模时间短、操作方便、重复性好、价格较低等优点，但会给动物造成极大的痛苦；后者通过有规律的运动复制CH模型，能较好地模拟人类CH疾病发展过程，但造模时间较长、操作较烦琐。
1.1 压力超负荷法致CH压力超负荷法的机制为促使大鼠血压升高或主动脉狭窄导致心脏后负荷增加，心脏运作耗氧量增加，心肌交感神经末梢去甲肾上腺素释放增高，血管紧素Ⅱ（AngⅡ）等体液因素参与，导致其心肌代紊乱、左心室重构，最终产生CH [3]。
一般可选择在大鼠升主动脉、主动脉弓和腹主动脉处进行主动脉缩窄手术，建立压力超负荷疾病的动物模型。
该法具有成模时间短、操作方便、重复性好、价格较低等优点，已成为最常用的一种造模方法，但大鼠术后早期死亡率较高（约20％～30％），据认为与急性心功能不全有关[4]。
1.1.1 主动脉弓缩窄法（TAC）致CH TAC是采用微创方法，在小鼠无名动脉和左颈总动脉之间结扎主动脉弓，通过构建不同程度的主动脉弓缩窄，造成中度或重度左心室流出通路机械梗阻， 4周后可形成较明显的左心室CH。
采用该法构建不同程度的主动脉缩窄模型，具有重复性好、效果确切、术后小鼠存活率高等特点，是一种值得推荐的方法[5]。
1.1.2 升主动脉缩窄法致CH 该法系将SD大鼠麻醉后，行气管插管，并用呼吸机进行辅助呼吸[6]。
具体做法是：取大鼠左胸前外切口，于第2～3肋间无菌操作下开胸，用开胸器撑开切口，暴露升主动脉，将主动脉结扎于8号针头上，随后将针头退出即可。
造模10周后超声心动图检测显示，大鼠左心室呈典型的向心性肥厚病理改变。
该法逐渐增加的后负荷与临床心力衰竭的演变过程更为接近，因此适于CH-心力衰竭转变机制的研究，可为药物干预逆转CH、心力衰竭及基因治疗提供理想的研究对象。
1.1.3 腹主动脉缩窄法致CH 国外学者 [7-8] 采用SD大鼠，在略高于右肾动脉处进行腹主动脉暴露及分离，并结扎在8号针头上，结扎后退出针头。
术后饲养，经过超声心动图检测，发现在第4周末舒期室壁厚度明显增加，表明造模成功。
国学者对大鼠腹主动脉狭窄高血压CH模型进行了优化，对雄性Wistar大鼠腹腔麻醉后，在腹左侧左肋弓下缘0.5 cm、脊柱前0.5 cm处行1.5～2.0 cm纵切口，结扎在8号针头上，结扎后退出针头。
术后4周大鼠心脏系数和心肌肥大指数已增大，病理切片显示心肌细胞肥大。
既往的腹正中切口术式，手术切口长3～4 cm，需拨开胃肠等脏器官显露后腹膜，破坏后腹膜方能暴露腹主动脉，术式创伤性较大，易造成腹腔感染。
而手术切口的优化避免了传统的正中切口或左侧斜切口术式，减少了动物的损伤，使动物存活率提高，手术难度也减小[9] 。
1.1.4 肾性高血压大鼠致CH 黄帧桧等 [10] 选用雄性SD大鼠，以25％乌拉坦3 ml/kg腹腔注射麻醉后，分离大鼠的左肾动脉，放置径为0.2 mm的银夹并固定，术后4周经检测造模成功。
肾性高血压大鼠造模是对大鼠肾动脉缩窄，造成肾脏缺血，使肾产生肾素，增加血的AngⅡ含量，致使高血压形成、长期刺激而产生CH。
其优点在于和人类的病理模型相近， CH逐渐形成，高血压较稳定，形成CH模型也不太困难，因此常被用作研究模型。
肾性高血压大鼠模型在肾动脉狭窄时应注意肾动脉狭窄的程度，松紧度应适宜：过松则血压不会升高，导致CH不能形成；过紧则会造成肾脏坏死，也不能形成CH。
因此，使血流量减少原水平的50％～70％较为合适。
1.2 容量负荷法致CH容量负荷法是持续增加动物心室血容量，容量超负荷一般出现在患有二尖瓣返流、主动脉返流、动静脉畸形和其他一些先天性心脏病的动物体。
出现以上状况时，心脏须增大压力将一定量的血液泵出和对抗血液的返流压力。
随着前负荷的增加，长时间刺激就会导致心脏舒末期容量增加，最终引发CH。
1.2.1 动静脉造瘘法（ACF）致CH ACF通过造成动物动静脉短路，使回心血量增加，导致血流动力学过载引起右心室肥大。
此方法一般采用大鼠腹部正中切口后，于肾动脉下分离出腹主动脉和下腔静脉，用血管夹分别夹在肾动脉起始部下方约2～3 mm和腹主动脉分叉处，阻断动、静脉血流。
用9号静脉注射针斜向上刺穿下腔静脉壁，继续刺穿动静脉联合壁，鲜红色血液流出。
退针后，用9～0无损伤缝线缝合静脉壁创口。
松开血管夹，下腔静脉变红，证明造瘘成功 [11] ， 4～5周即形成CH模型。
Cantor EJ等 [12]采用此模型进行了压力超负荷与容量超负荷相关性比较，结果表明压力超负荷与容量超负荷都会对CH产生代偿性的调节作用，但其所引起的心脏结构与功能变化有所差异。
1.2.2 二尖瓣返流（MR）致CH MR常用犬或羊作为实验动物，通过断裂动物瓣膜上的腱索来破坏二尖瓣。
腱索断裂可采用胸或开胸技术来完成。
在胸模型中，需借助超声定位，用心肌活检钳钳夹二尖瓣前叶缘上一条腱索，并将其咬断，术后饲养待模型形成。
在开胸模型中，需将正中胸骨切开，切除心包，然后可通过切开心房或用金属器械插入左心室心尖来破坏腱索使二尖瓣关闭不全。
有报道称，选用杂种健康犬MR之后，因肾上腺素和去甲肾上腺素等神经体液分泌释放到心肌细胞间液中， 4周后可观察到左心室舒末期的径和收缩指数明显增加[13] 。
MR 造模成型时间较长、成本较高，而且动物的死亡率和并发症发生率均较高[14]。
1.3 心肌梗死致CH心肌梗死致CH常采用冠状动脉结扎、堵塞冠状动脉或促进冠状动脉血栓形成等方法阻断冠状动脉血流，使相应供血部位心肌发生缺血坏死；非缺血区心室肌由于心室压增高，心室壁牵力增加，同时心肌局部和循环肾素-血管紧素系统激活以及心脏交感力提高等导致CH。
冠状动脉有利于定位、定性、定量，有利于形态、功能、化学等指标观测动态研究，是目前应用比较广泛的心肌梗死致CH模型研究方法。
选取SD大鼠，麻醉开胸后，在其左心耳下2 mm处结扎冠状动脉左前降支，逐层关胸，术后饲养。
Henderson KK等 [15]报道，左前降支结扎后1周即可形成CH。
该实验关键在于要注意结扎的位置及梗死的程度，需要一定的操作技巧与熟练度。
1.4 运动诱导致CH运动诱导是通过使动物进行有规律的有氧训练来增强其心脏功能并诱导CH。
目前已运用的有跑台训练、跑轮训练和游泳训练法。
其均由长期运动、全身血流需求增加、心脏泵血能力得到锻炼和提高、心肌耗氧量增加、代偿性增大射血量、心肌增大以提高泵血能力，最终导致CH。
1.4.1 跑台训练致CH 研究表明，小鼠在跑台上进行持续的强烈运动并不能形成明显的CH，这可能是持续的强烈运动使其运动能力得到提高，导致运动训练中压力负荷减小的缘故[16]。
Kem OJ等[17]将小鼠放在跑台上进行有氧间断性训练，第4周即形成CH，其左心室和右心室体积增加25％～35％， 7～13周后心肌直径增加15％。
1.4.2 跑轮训练致CH 跑轮训练是在跑轮上施加适量的阻力，让大鼠在跑轮上自主训练，无外界刺激与干扰。
跑轮训练在2～4周跑步距离达到高峰，为10～15 km/d；此后降低至＜4km/d。
依照此方法，完全的CH可在3～4周被观察到[18]。
1.4.3 游泳训练致CH 将大鼠放入水箱，让其负荷游泳，游泳时间无固定标准。
研究显示，进行每周5 d、 200 m/d、共12周的训练，能观察到明显的CH 现象[19]。
国学者[20] 使用类似方法，选用SD大鼠，每日使其游泳2次、 1 h/次、每周5 d、共8周，结果可见显著的CH发生。
运动诱导法是由耐力运动训练诱导的生理性CH和重构，被认为对心功能是有益的 [21] 。
在诱导CH中，同样伴随心肌细胞体积的增大和新生肌小节的形成，但很少出现心肌纤维化、细胞坏死和凋亡，并不会失代偿或转变为心力衰竭。
2 化学法化学法是使用各种化学试剂或药物对动物机体产生直接或间接（通过代产物）作用，由此诱发动物疾病模型。
化学法诱发CH主要为药物诱导法，具有操作简单、耗时少、形成快、心肌病变明显、动物死亡率低的优势，并能模拟机体肾上腺素分泌量增加导致CH的病理过程。
具体来说，药物诱导主要通过注射给药或植入渗透泵等方式，持续性地给予某种药物，使受试动物在药物的持续刺激下诱发CH。