表皮生长因子受体
人类表皮生长因子受体-2在乳腺癌研究中进展
人类表皮生长因子受体-2在乳腺癌研究中进展曹明;张帆【摘要】人类表皮生长因子受体-2（ human epidermal growth factor receptor-2， HER-2）是乳腺癌诊治过程中重要的预后指标和HER-2靶向药物的治疗指标。
乳腺癌患者中约30％会出现HER-2的过表达，HER-2检测的目的就是鉴别出那些可以从HER-2靶向治疗中获益的人群。
目前靶向治疗药物包括赫赛、拉帕替尼和T-DM1等。
这些治疗可以大大提高HER-2阳性浸润性乳腺癌患者的生存期。
所以选择适当的检测标准准确判读HER-2状态是乳腺癌患者预后判断以及制定有效治疗方案的先决条件，对乳腺癌的诊疗具有积极的指导作用。
%Human epidermal growth factor receptor-2 ( HER-2 ) is an important prognostic predictor and key predictor of anti-HER-2 therapy of breast cancer.About 30%of breast cancer patients will have HER-2 over expression.The purpose of HER-2 testing is to i-dentify patients who can benefit from the HER-2 targeted therapy.Currently targeted medicines include trastuzumab( Herceptin) ,lapa-tinib ( Lapatinib) , T-DM1 and the like.These treatments can greatly improve the survival of HER-2-positive invasive breast cancer pa-tients.So choosing the appropriate testing standards and accurate testing of HER-2 status is a prerequisite for making a prognosis and developing effective treatment programs,which is important in clinical practice.The current development of human epidermal growth fac-tor receptor-2 in breast cancer research will be reviewed in this paper.【期刊名称】《安徽医药》【年(卷),期】2015(000)012【总页数】5页(P2263-2266,2267)【关键词】人类表皮生长因子受体-2(HER-2);乳腺癌;HER-2检测【作者】曹明;张帆【作者单位】皖南医学院弋矶山医院临床病理科，安徽芜湖 241001;皖南医学院弋矶山医院临床病理科，安徽芜湖 241001【正文语种】中文自20世纪以来，乳腺癌发病率在世界各地均呈不同程度的上升。
中国尿路上皮癌人表皮生长因子受体2检测临床病理专家共识
02
人表皮生长因子受体2（HER2 ）概述
HER2的生物学特性
定义
01
人表皮生长因子受体2（HER2）是一种酪氨酸激酶受体，在细
胞生长、增殖和分化中发挥重要作用。
结构
02
HER2具有跨膜区、胞外区、酪氨酸激酶区和胞内区，能与多种
配体结合，激活下游信号通路。
功能
03
参与细胞生长、增殖、分化、迁移和血管生成等多个生物学过
目的
制定中国尿路上皮癌人表皮生长因子受体2检测临床病理专家共识，为临床医生和病理医生提供指导和建议，以 提高尿路上皮癌患者HER2检测的准确性和可靠性，从而更好地指导临床治疗和预后评估。
共识的形成过程
专家委员会成立
成立由泌尿外科、病理科、肿瘤科等多学科专家组成的 共识制定委员会。
文献回顾与分析
委员会成员对国内外相关文献进行回顾和分析，了解当 前尿路上皮癌HER2检测的最新研究成果和临床实践经验 。
标准与解读
需遵循统一的检测和解读标准，以确保结果的准 确性和可比性。
ABCD
荧光原位杂交法（FISH）
检测肿瘤细胞中HER2基因的扩增情况。
质量控制
强调检测过程中的质量控制，确保实验结果的可 靠性。
03
中国尿路上皮癌患者HER2检 测的临床应用
患者筛选与样本采集
患者筛选
对于疑似患有尿路上皮癌的患者，应 进行HER2检测，以评估患者是否适 合接受靶向治疗。
VS
个体差异
不同个体之间的HER2表达水平存在差异 ，可能与遗传、环境和生活习惯等因素有 关，对HER2检测结果的解读造成一定困 扰。
新技术、新方法的研究与应用
新型检测技术
针对现有检测技术的局限性，研究新型的HER2检测技术，如 数字病理学、基因测序等，以提高检测的灵敏度和特异度。
中国尿路上皮癌人表皮生长因子受体2检测临床病理专家共识
为临床医生制定个体化治疗方案提供依据，提高患 者的生存率和预后。
03
促进尿路上皮癌精准医学的发展，推动相关研究和 临床实践的深入开展。
02 人表皮生长因子受体2与 尿路上皮癌
人表皮生长因子受体2的生物学特性
信号转导通路
人表皮生长因子受体2（HER2） 属于受体酪氨酸激酶家族，在细 胞信号转导中发挥重要作用。
3
诊断流程
患者需接受膀胱镜检查，获取病变组织，进行病 理学检查，包括石蜡切片和免疫组织化学染色。
病理学评估方法
常规病理学检查
通过对病变组织的形态学观察，结合免疫组织化学染色结 果，对尿路上皮癌进行病理学评估。
基因检测
采用基因检测技术，如荧光原位杂交（FISH）、聚合酶链 式反应（PCR）等，对尿路上皮癌进行人表皮生长因子受 体2（HER2）基因扩增状态检测。
指导治疗
根据人表皮生长因子受体2的表达和基因状 态，可以指导治疗方案的选择，如靶向治疗 、化疗等。
中国尿路上皮癌人表皮生
04 长因子受体2检测的病理 学评估
病理学诊断标准
1 2
诊断金标准
组织病理学诊断是尿路上皮癌诊断的金标准，需 结合临床表现、影像学检查和实验室检查结果进 行综合判断。
诊断依据
根据组织形态学特征，结合免疫组织化学染色结 果，对尿路上皮癌进行病理学诊断。
临床意义
HER2的表达与尿路上皮癌的恶性程度、进展和 预后相关。
检测方法
荧光原位杂交（FISH）和免疫组织化学（IHC）是常用的HER2检测方法。
人表皮生长因子受体2与尿路上皮癌的关联性
促进肿瘤生长与扩散
HER2过表达可促进尿路上皮癌细胞的增殖、迁移和侵袭。
影响治疗反应
EGFR
表皮生长因子受体(EGFR)信号
转导途径在调节肿瘤细胞的生长、 损伤修复和生存、新生血管生成、 侵袭和转移中具有重要的作用， 同时在相当一部分的人类肿瘤中 都有表达。
EGFR的生理作用
EGFR剔除小鼠：胚胎发育延迟，出生死亡率很 高。表现为脑发育不全，呼吸道、泌尿道、消化 道上皮及皮肤 发育障碍。 表皮EGFR剔除小鼠：皮肤及毛囊发育障碍。
EGFR的作用机制：
EGFR 与其配体结合后在细胞表面形成二 聚体。这种二聚体包括与其本身形成的同 源二聚体和与erbB 家族其它成员形成的异 源二聚体。
表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作
用,其结构如图a,当其被配体EGF活化时,通过二聚化使胞 内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化(图b、c)。
EGFR家族与癌症：
EGFR的结构：170
kDa糖蛋白
细胞膜外部分：与配体结合（NH2- 端） 穿膜部分
细胞膜内部分：酪氨酸激酶活性（COO
表皮生长因子（EGF) 转化生长因子α（TGFα) 双调蛋白（AR） 上皮调节蛋白（Epiregulin) 肝素结合的表皮生长因子（HB-EGF) BTC(betacelluin) 表皮素（epiregulin，EPR)
受体二聚体化后，内在的蛋白激酶活 化，TK 磷酸化从而激活其下游的3 条 主要信号通路：Ras2/Raf2/MAPK 通路、磷脂酰三磷酸肌醇( PI3K)和丝 苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK 和 STAT通路。
3条信号转导通路最终介导细胞分化、 生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤 修复等一系列过程。
单克隆抗体(MAb)
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展一、本文概述表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一类针对EGFR信号通路的关键药物，广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。
本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展，包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。
通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势，有望为癌症治疗提供新的思路和方法，进一步改善患者的生活质量和预后。
本文将从EGFR TKIs的作用机制出发，阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。
接着，我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程，介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。
在此基础上，我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况，包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。
我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向，包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。
通过本文的综述，我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息，推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。
二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK抑制剂）是近年来癌症治疗领域的重要突破，其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。
根据药物的作用机制和化学结构，EGFR-TK抑制剂主要分为两大类：可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。
可逆性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合，从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。
这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效，但在长期治疗过程中，患者往往会出现耐药现象。
不可逆性抑制剂，如阿法替尼和奥希替尼，能够与EGFR的ATP 结合位点形成共价键，导致EGFR的永久性失活。
生长因子受体PPT课件
• 血管内皮细胞生长因子受体：VEGFR，血管生成的重要 的正性调控因子。
• 表皮生长因子受体(EGFR)
人类肿瘤细胞表面EGFR过度表达的发生率
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降低凋亡抑制因子NF-κB的活性； 减少凋亡抑制基因的c-myc的表达；
调控与细胞迁移有关的因子的表达：E-粘连蛋
白、 桥粒芯糖蛋白、p27、β-连环蛋白； 调节促血管生长因子VEGF的表达
PPARγ与联合用药
与COX-2抑制剂 抑制COX-2表达、减少PGs的生物合成 NSAIDS可作为PPARγ配体发挥作用 PPARγ激动剂可抑制COX-2的表达
与ATRA
体外：不可逆性生长抑制，促其凋亡 体内：诱导肿瘤永久性凋亡及瘤体纤维化、
无毒副作用
非小细胞肺癌
40~80%
头颈部癌
80~100%
前列腺癌
40~80%
乳腺癌
14~91%
胃癌
33~74%
卵巢癌
35~70%
——————————————————————————
COX-II
PPARγ与肿瘤的关系
与脂肪瘤的关系
体外：促使脂肪瘤细胞分化，使细胞停 滞在G1期 Ⅱ期临床：匹格列酮使进展期脂肪瘤患者的脂肪
细胞发生终末分化，肿瘤细胞中大量脂质堆积， Ki-67显著降低
PPARγ与肿瘤的关系
与乳腺癌的关系
体外：抑制乳腺癌细胞的生长、细胞形态和基因表
达呈现分化状态
逆的凋亡 NMU诱导大鼠乳腺癌模型：GW7845可明显缩小 肿瘤体积、降低肿瘤发生率、减少平均荷瘤 数
表皮生长因子受体在肿瘤中的作用研究
表皮生长因子受体在肿瘤中的作用研究一、引言表皮生长因子受体（EGFR）是一种位于细胞膜上的受体酪氨酸激酶。
EGFR是调节生长、增殖和分化等生命活动的关键因子，对机体的正常生长和生殖发育过程起着重要作用。
但EGFR的异常表达和功能会导致多种疾病的发生和发展，其中包括肿瘤。
二、EGFR通路EGFR通路是参与多种生理活动的信号转导途径之一。
EGFR 通路的激活可以通过调节下游信号途径，影响细胞周期，增殖和凋亡等过程。
EGFR通路包括以下主要部分，即EGFR激酶调节，信号递导器，转录调节因子等。
EGFR通路中的每一个组成部分都可以通过不同途径进行调控，从而影响EGFR的功能。
三、EGFR在肿瘤中的作用EGFR在许多肿瘤细胞的增殖、生存、迁移和侵袭过程中起着重要作用。
此外，EGFR通路的异常激活还可以导致肿瘤细胞的放化疗抵抗和转移扩散。
因此，EGFR通路可能成为新一代抗癌药物的理想靶点。
四、EGFR信号通路与抗肿瘤药物的开发EGFR这一信号通路的抑制已成为肿瘤治疗的新一代热点。
EGFR的抗肿瘤药物分为两大类，即EGFR抑制剂和抗EGFR单抗。
EGFR激酶抑制剂是一类针对EGFR突变的小分子药物，它们通过特异性地嵌入EGFR激酶结构中，从而影响EGFR的功能。
抗EGFR单抗是一种可以特异性结合EGFR的单克隆抗体，通过结合EGFR上的外域，抑制EGFR的自发激活。
五、EGFR在不同肿瘤中的作用1. 非小细胞肺癌：EGFR在非小细胞肺癌中出现突变，该突变会导致EGFR激酶活性的异常激活，从而导致细胞不受控制的增殖。
针对EGFR的抗肿瘤药物可以通过抑制EGFR的激酶活性来控制这种不受控制的增殖。
2. 乳腺癌：EGFR在一些乳腺癌患者中的异常表达已成为EGFR抗肿瘤药物的靶点。
抑制EGFR活性的药物可以去除神经生长因子的刺激，从而延缓癌细胞的生长和分裂。
六、结论EGFR是一个非常重要的生长因子受体，在多种生理状态和肿瘤发生发展过程中起着关键的调节作用。
表皮生长因子两条典型的信号转导途径
表皮生长因子两条典型的信号转导途径表皮生长因子两条典型的信号转导途径(1)表皮生长因子受体介导的信号转导途径表皮生长因子与其受体－表皮生长因子受体结合后可引发一系列细胞内变化，最终使细胞发生分化或增殖。
表皮生长因子受体是一种受体酪氨酸蛋白激酶，而受体酪氨酸蛋白激酶→Ras→MAPK级联途径是表皮生长因子刺激信号传递到细胞核内的最主要途径。
它由以下成员组成：表皮生长因子受体→含有SH2结构域的接头蛋白(如Grb2)→鸟嘌呤核苷酸释放因子(如SOS)→Ras蛋白→MAPKKK(如Raf1)→MAPKK→MAPK→转录因子等(图21－24)。
表皮生长因子与受体结合后，可以使受体发生二聚体化，从而改变了受体的构象，使其中的蛋白酪氨酸激酶活性增强，受体自身的酪氨酸残基发生磷酸化，磷酸化的受体便形成了与含SH2结构域的蛋白分子Grb2结合的位点，导致Grb2与受体的结合。
Grb2中有两个SH3结构域，该部位与一种称为SOS的鸟苷酸交换因子结合，使之活性改变，SOS则进一步活化Ras，激活的Ras作用于MAPK激活系统，导致ERK的激活。
最后ERK转移到细胞核内，导致某些转录因子的活性改变从而改变基因的表达状态及细胞的增殖与分化过程。
(2)γ－干扰素受体介导的信号转导γ－干扰素是由活化T细胞产生的，它具有促进抗原提呈和特异性免疫识别的作用，并可促进B细胞分泌抗体。
γ－干扰素与受体结合以后，也可以导致受体二聚体化，二聚体化的受体可以激活JAK－STAT 系统，后者将干扰素刺激信号传入核内。
JAK(Janus Kinase)为一种存在于胞浆中的蛋白酪氨酸激酶，它活化后可使干扰素受体磷酸化。
STAT(Signal Transducerand Activator of Transcription)可以通过其SH2结构域识别磷酸化的受体并与之结合。
然后STAT分子亦发生酪氨酸的磷酸化，酪氨酸磷酸化的STAT进入胞核形成有活性的转录因子，影响基因的表达表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）受体是研究得比较清楚的酪氨酸激酶受体，存在于特殊的靶细胞的质膜上，调节不同的功能，包括细胞的生长、增殖和分化，并且与肿瘤的发生有关。
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表皮生长因子受体（EGFR）文章来源：易瑞沙更新时间：2010-05-12 字体：[ 大] [ 小] [ 打印]
表皮生长因子受体概述
表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)是原癌基因C-erbB-1 (HER-1)的表达产物，EGFR 家族包括EGFR、C-erbB-2(HER-2)、C-erbB-3、C-erbB-4四个成员，均定位于细胞膜上。
erbB-1广泛分布于除血管组织外的上皮细胞膜上；erbB-2在正常人体腔上皮、腺上皮及胚胎中均有普遍的微弱表达；erbB-3在除造血系统外的多数部位有表达；erbB-4在除肾小球及周围神经外的所有成年组织均可检测到其表达。
EGFR（epithelial growth factor receptor，表皮生长因子受体）本身具有酷氨酶激酶活性，一旦与表皮生长因子（EGF）组合可启动细胞核内的有关基因，从而促进细胞分裂增殖。
胃癌、乳腺癌、膀胱癌和头颈部鳞癌的EGFR表达增高。
EGFR可分为胞外区、跨膜区和胞内区3部分，其特点如下：胞外区由氨基端的621个氨基酸构成，是配体结合区，对EGFR具有高度亲和力，对热量很稳定。
跨膜区由23个氨基酸残基构成螺旋状结构的疏水区，将受体固定于胞膜上。
胞内区的542个氨基酸构成3个亚区：
1.近膜亚区（约50个氨基酸）主要作为PKC和erk/MAPK(extracellular signal-regulated kinase/mitogen activated protein kinase)作用的负反馈区域；
2.随后的约250个氨基酸构成酪氨酸激酶亚区，包含SH1和src同源物1的结合位点；
3.羧基端尾部的229个氨基酸构成羧基端亚区。
迄今发现，EGFR共有6种配体：表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)、转化生长因子A(TGFA)、amphireguin、betacelluin(BTC)、heparin-binding EGF (HBEGF)和epiregulin(EPR)。
EGFR与其配体的结合具有高亲和性、可饱和性和特异性。
表皮生长因子受体（EGFR）的功能
研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。
EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。
其可能机制有：EGFR的高表达引起下游信号传导的增强；突变型EGFR受体或配体表达的增加导致EGFR的持续活化；自分泌环的作用增强；受体下调机制的破坏;异常信号传导通路的激活等。
EGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有EGFR的过表达。
对胶质细胞瘤的研究发现EGFR的高表达主要与其基因扩增有关。
但有时EGFR表达水平的调节异常也存在于翻译及翻译后。
EGFR在肿瘤中的高表达还可能与活化后降解减少有关，一些研究指出c-Src可通过抑制受体泛素化和内吞作用而上调EGFR水平。
许多肿瘤中有突变型EGFR存在，现已发现许多种EGFR突变型。
突变型EGFR的作用可能包括：具有配体非依赖型受体的细胞持续活化；由于EGFR的某些结构域缺失而导致受体下调机制的破坏；异常信号传导通路的激活；细胞凋亡的抑制等。
突变体的产生是由于EGFR基因的缺失、突变和重排。
EGFR的配体对细胞内信号传导有很大影响。
EGFR的配体通过自分泌形式激活EGFR促进细胞增殖，
他们的共表达往往预示肿瘤预后不良，例如，在乳腺浸润性导管癌的研究中发现，TGFα与EGFR共表达，且这种共表达与病人的生存率显著相关。
Kopp等人对结/直肠癌的研究表明肿瘤的自分泌生长是EGFR的过表达及其配体表达共同作用的结果。
此外，对EGFR与肿瘤的血管生成、高侵袭性及转移关系的研究发现EGFR可以通过Ang-1及VEGF等因子水平的调节而影响肿瘤血管生成。
表皮生长因子受体（EGFR）激活及信号传导通路
配体与受体结合后，引起受体的二聚化作用，形成同型或异型二聚体。
二聚化的受体发生交联磷酸化，即一个受体和另外一个受体上特定酪氨酸残基磷酸化，激活胞内区的TK亚区，从而激发下一级信号传导。
EGFR主要与HER2形成二聚体。
EGFR活化可分为3个步骤：
（1）EGFR与配体结合后可导致受体形成同源二聚体，也可与其他EGFR家族形成异源二聚体；
（2）二聚体的形成促使EGFR胞内区6个特异的受体酪氨酸残基磷酸化，分别依次将外界各种信号转导至胞内。
主要通过两条途径将信号传递至细胞核，一条是Ras→Raf→MAPK途径；另一条是PI3K→PKC→IKK途径；
（3）当信号传导至细胞核后，引起核内基因转录水平的增加，使细胞增殖、转化，使EGFR表达增加。