CYP2C19和CYP2C9VKORC1基因多态性检测在临床中的应用【神经内科】 ppt课件
CYP2C19和CYP2C9VKORC1基因多态性检测在临床中的应用
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CYP2C9/VKORC1基因
快代谢CYP2C9 需更多华法林 VKORC1活性高 需更多华法林
华 法 林 的 作 用 机 制
VKORC1
CYP2C9/VKORC1基因的等位基因
CYP2C9基因：野生型为CYP2C9*1，存在很多多态位点，最常见的突变位 点是CYP2C9*2（430C→430T）和CYP2C9*3（359A →359C ）,构成6种 等位基因组合 VKORC1基因：只有一个多态性位点(-1639G>A)，构成AA、AG、GG 3种 基因型
CYP2C9/VKORC1基因多态性对华 法林抗凝作用的影响
• CYP2C9基因多态性可解释约12%(4%-20%)的华 法林剂量差异 • 这些个体基因差异使患者需要的华法林剂量、出 血风险和达到稳定INR所需的时间不同
CYP2C9/VKORC1基因检查结果
★黄种人CYP2C9/VKORC1基因多态性与白种人或黑种人差异较大
目前基于华裔人群构建的剂量预测模型，存在样本量较小、纳入的影响因素少以及 缺少外部验证这些弊端，尚未有统一公认的预uhl K, Gardner EE, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium.Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype and clopidogrel therapy. Clin Pharmacol Ther. 2011 Aug;90(2):328-32. Holmes DR Jr, Dehmer GJ, Kaul S, et al. ACCF/AHA clopidogrel clinical alert: approaches to the FDA "boxed warning": a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on clinical expert consensus documents and the American Heart Associatio endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2010 Jul 20;56(4):321-41.
氯吡格雷和华法林代谢相关基因多态性检测及临床
氯吡格雷和华法林代谢相关基因多态性检测及临床引言药物治疗能够有效地帮助人们控制和预防各种疾病和症状。
然而，在药物治疗过程中，不同个体间的药物代谢差异可能会导致治疗效果不同和副作用的发生。
近年来，基因多态性检测已经成为了个体化药物治疗的重要手段。
本文将介绍氯吡格雷和华法林代谢相关基因多态性检测及其在临床实践中的应用。
氯吡格雷代谢相关基因氯吡格雷是一种抗血小板药物，用于预防和治疗血栓性疾病。
目前认为，氯吡格雷的代谢是通过CYP2C19酶完成的。
CYP2C19是一种细胞色素P450酶，在人体内负责代谢多种药物和内源性化合物。
CYP2C19的活性和表达受基因多态性的影响，从而导致不同个体之间的药物代谢差异。
近年来，研究发现，CYP2C19的基因多态性和氯吡格雷的治疗效果、耐受性以及副作用有密切关系。
由于CYP2C19酶的不同等级对药物代谢能力的影响不同，因此，人类的CYP2C19等级可以分为五个等级：极速代谢型（EM）、快速代谢型（PM）、中间代谢型（IM）、普通代谢型（NM）和低代谢型（UM）。
研究表明，患者CYP2C19的基因型与药物耐受性和毒副作用的发生密切相关。
华法林代谢相关基因华法林是一种口服抗凝药物，广泛应用于静脉血栓栓塞症、心房颤动、人工心脏瓣膜置换和深静脉血栓等临床情况。
然而，华法林的剂量需要个体化调整，以达到最佳的治疗效果。
华法林的代谢涉及到多个基因的共同作用。
其中，最重要的基因是CYP2C9和VKORC1基因。
CYP2C9是细胞色素P450酶之一，负责华法林的代谢。
CYP2C9的基因多态性也导致了华法林治疗效果的差异。
CYP2C9基因多态性分为三个等级：1、2和3，其中CYP2C91是正常基因，CYP2C92和CYP2C93是变异基因。
研究表明，CYP2C92和CYP2C93是华法林剂量减少和出血风险增加的主要风险因素。
VKORC1基因编码维生素K受体复合物1，是华法林的作用靶点。
VKORC1基因也存在多态性。
CYP2C9、CYP2C19基因多态性对抗凝药物华法林代谢及个体化用药影响研究
CYP2C9、CYP2C19基因多态性对抗凝药物华法林代谢及个体化用药影响研究摘要】目的：探讨CYP2C9、CYP2C19基因多态性对心脏瓣膜置换术后患者华法林代谢及个体化用药的影响。
方法：随机选取2012年1月～2015年1月期间我院收治的风湿性心脏病心脏瓣膜置换术后患者120例，均用PCR-荧光探针法对患者CYP2C9*3(A1075C)基因多态性进行检测，从而辅助临床指导患者个体化华法林的使用；检测CYP2C19*2（G681A）和CYP2C19*3（G636A）基因多态性，通过对患者基因分型检测，判定患者的华法林代谢速率类型，从而合理调整药物剂量，提高药物的有效性。
结果：CYP2C9、CYP2C19基因多态性对华法林血药浓度具有影响；PM、M与EM标准血药浓度比较，差异明显（P＜0.05），具有统计学意义。
结论：CYP2C9、CYP2C19基因多态性对个体华法林代谢存在一定影响，为提高患者个体用药效果提供参考与借鉴。
【关键词】CYP2C9；CYP2C19；基因多态性；血药浓度【中图分类号】R3 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）24-0015-02当前，随着临床研究的不断深入，基因学不断发展，个体化治疗在临床治疗上得到了更多的重视。
研究认为，在患者个体化用药中，基因指导发挥着重要的作用，可降低甚至避免治疗失败或不良反应[1]。
心脏瓣膜置换术后患者需长期服用抗凝药物华法林[2]，但华法林安全治疗窗窄，用药剂量上个体差异较大[3]，其中遗传因素是造成个体剂量差异的主要原因之一[4]。
术后抗凝不足出现血栓栓塞导致卡瓣和抗凝过多导致脏器内出血是影响患者术后生存的重要因素[5]。
尽管采用国际化标准比值（INR）对华法林药物用量进行调整，但国内有关术后初期阶段药物剂量的研究相对较少。
本研究收集我院收治的风湿性心脏病心脏瓣膜置换术后患者120例作为研究对象，探讨CYP2C9、CYP2C19基因多态性对华法林药物代谢及个体化用药的影响，现报道如下。
一步法人类CYP2C19基因分型检测在临床中的应用及其意义
一步法人类CYP2C19基因分型检测在临床中的应用及其意义李响;刘宁;肖乐东;张伟;李清;李智;杨坤;谭志荣【摘要】目的探索一步实时荧光PCR检测CYP2C19基因分型的方法. 方法采用人类CYP2C19基因分型检测试剂盒(PCR-荧光探针法)对全血或人基因组进行一步法实时荧光PCR检测,同时采用焦磷酸测序和试剂盒进行对比. 结果一步法检测结果准确性为100%.重复性检测显示,该法对各个基因型Ct值进行变异系数(CV值)的统计学分析,CV值均小于5%,对已知基因型的浓度的检测范围为0.2~125 ng,对杂合突变型基因组DNA(1 ng)和血液样本(十倍稀释)进行7次检测,变异系数(CV 值)均小于5%,对特异性样品、EDTA抗凝样本、枸橼酸钠抗凝样本、乳糜血样本、血红素污染样本的基因型都有较好的检测效果. 结论一步法检测方法准确性高,检测范围宽,重复性、特异性和灵敏度均能达到人基因组DNA样本的检测的水平,满足临床对人CYP2C19基因分型检测的目的.【期刊名称】《中南医学科学杂志》【年(卷),期】2017(045)004【总页数】4页(P419-421,426)【关键词】CYP2C19基因分型;氯吡格雷;一步法实时荧光PCR;个体化用药【作者】李响;刘宁;肖乐东;张伟;李清;李智;杨坤;谭志荣【作者单位】卡尤迪生物科技有限公司,北京,100081;卡尤迪生物科技有限公司,北京,100081;中南大学湘雅医学检验所;中南大学湘雅医院临床药理研究所;中南大学湘雅医院临床药理研究所;中南大学湘雅医院临床药理研究所;卡尤迪生物科技有限公司,北京,100081;中南大学湘雅医院临床药理研究所【正文语种】中文【中图分类】R96近年来随着人类基因组学(genomics)的发展，药物基因组学(pharmacogenomics)领域得到了迅猛发展，越来越多的药物基因组生物标记物及其检测方法相继涌现。
药物基因组学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药的重要工具，药物反应相关基因及其表达产物的分子检测是实施个体化药物治疗(individualized treatment)的前提。
VKORC1和CYP2C9基因多态性对华法林抗凝初期维持剂量及剂量波动的影响
VKORC1和CYP2C9基因多态性对华法林抗凝初期维持剂量及剂量波动的影响张舒羽; 许哲; 周守宁; 郑卓玲; 汤世凡; 张希; 黄民; 李嘉丽【期刊名称】《《中国医药导报》》【年(卷),期】2019(016)031【总页数】4页(P34-36,45)【关键词】华法林; VKORC1; CYP2C9; 基因多态性; 剂量波动; 心脏机械瓣膜置换术【作者】张舒羽; 许哲; 周守宁; 郑卓玲; 汤世凡; 张希; 黄民; 李嘉丽【作者单位】国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院临床研究中心北京100045; 中山大学药学院药物代谢实验室中山大学临床药理研究所广东广州510006; 中山大学附属第一医院心脏外科广东广州510080【正文语种】中文【中图分类】R969华法林广泛用于人工心脏瓣膜置换术后的抗凝治疗[1]，其治疗窗窄、个体差异大，需根据国际标准化比值（INR）的监测值不断调整剂量[2-3]。
华法林的不良反应主要发生在给药初期[4]，因而准确地预测华法林的初始给药剂量和减少华法林抗凝初期的剂量波动是华法林个体化治疗的当务之急。
近年来的研究表明，华法林的主要代谢细胞色素P450酶2C9（CYP2C9）以及靶点蛋白维生素K 环氧化物还原酶复合体亚单位1（VKORC1），其基因多态性是造成个体间华法林剂量差异的主要原因。
目前尚未见研究探讨遗传因素对华法林抗凝剂量波动的影响[5-7]。
本研究以人工心脏病瓣膜置换术患者为研究对象，考察VKORC1和CYP2C9基因多态性对华法林抗凝初期（术后给药90 d）维持剂量及剂量波动的影响。
1 对象与方法1.1 研究对象选取2014年6月～2016年12月中山大学附属第一医院（以下简称“我院”）心血管外科人工心脏瓣膜置换术患者201例，性别不限，年龄为18～65岁。
所有患者均签署知情同意书，试验方案经我院医学伦理委员会批准。
所有患者术前采集1～2 mL 静脉血，放置于含有乙二胺四乙酸二钾（EDTA-K2）的抗凝管中；术后开始服用华法林钠片（3 mg×100片，芬兰奥利安）；接受90 d 的随访，并按要求复诊调整用药剂量；监测INR 保持在1.8～2.5之间。
CYP2C9和VKORC1在华法林治疗中的作用及CYP2C19在抗聚药物中的作用
QUESTION 2
• 推荐： • increased risk of bleeding complications • show out-of-range INRs • suffer adverse events
• 不推荐： • patients who have reached a stable INR
CYP2C19基因型检测，从而确定患者是否为慢代
谢型。对于氯吡格雷慢代谢型患者采用其他抗血 小板药物或增加用药剂量。 • 但FDA同时也指出虽然增加用药剂量确能改善慢 代谢型患者的抗血小板效果，但合适的剂量范围 尚在临床试验阶段。
TEG
Mechanism
Pattern
R+K 血样放在TEG 分析 正常为10~12min 仪内到第一块纤维 1. 从R时间终点至描记图幅度达20mm所需的时间； 蛋白凝块形成之间 2. 评估血凝块强度达到某一水平的速率； 的一段潜伏期，正 常6~8min 3. 影响血小板功能及纤维蛋白原的抗凝剂能延长K
QUESTION 3
/S ource/Home.aspx
Importance
“
Pharmacogenetic -guided dosing should not replace regular INR monitoring.
CYP2C19基因多态性对氯 吡格雷的影响
不敏感 <20%
焦娇
Clinical Practice Recommendations on Genetic Testing of CYP2C9 and VKORC1 Variants in Warfarin Therapy
焦娇
Warfarin
R-Warfarin
1
CYP2C9和VKORC1在华法林治疗中的作用及CYP2C19在抗聚药物中的作用讲课讲稿
1. AA %抑制率: 看Aspi程r度in阿斯匹林类抑药制率物（AA%或ADP%)
2.ADP%抑不敏制感率： 检测
<20%
Clopidogrel (Plavix)波立维 Dipyri起d效amol (Persantine)潘>50生% 丁
GPAIgIgbr较/a好Is抑It制Iaat,抑I制nt剂egr(iRleionP)ro>7,5%
CYP2C19
CYP2C19最常见的变异型：
CYP2C19*2 CYP2C19*3
蛋白质转录提前终止
与氯吡格雷、奥美拉唑、地西泮等代谢相关
氯吡格雷经过CYP2C19代谢→活性物质
奥美拉唑+氯吡格雷→氯吡格雷抗聚↑
CYP2C19
FDA建议医生在给患者使用氯吡格雷前进行 CYP2C19基因型检测，从而确定患者是否为慢代 谢型。对于氯吡格雷慢代谢型患者采用其他抗血 小板药物或增加用药剂量。
但FDA同时也指出虽然增加用药剂量确能改善慢代 谢型患者的抗血小板效果，但合适的剂量范围尚 在临床试验阶段。
TEG
Mechanism
Pattern
血样放在TERG分+析K正常为10~12min
仪内到第一块1.纤从维R时间终点至描记图幅度达20mm所需的时间；
蛋白凝块形成之间
的一段潜伏期2.，评正估血凝块强度达到某一水平的速率； 常6~8mi3n. 影响血小板功能及纤维蛋白原的抗凝剂能延长K
QUESTION 3
warfarindosing.or g/Source/Home.asp
x
Importance
“
Pharmacogenetic -guided dosing should not replace regular INR monitoring.
CYP2C9和VKORC1基因多态性与华法林个体化用药的临床研究
CYP2C9和VKORC1基因多态性与华法林个体化用药的临床研究摘要目的探讨细胞色素P450同工酶2C9（CYP2C9）及维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1（VKORC1）基因多态性对华法林个体化用药的影响。
方法110例临床初次和维持口服华法林抗凝治疗的患者，记录患者的年龄、性别、身高、体重和服用华法林5～7 d后每次国际标准化比值（INR）的测定值，INR达到目标值时华法林的总用量以及华法林的日均用量。
同时检测CYP2C9 *1、*2、*3位点和VKORC1-1639 AA、AG、GG位点基因型。
结果对于初次口服华法林的患者，CYP2C9 *2或*3 基因型患者在抗凝治疗初期易发生INR 值超过治疗窗（INR>3.0）；而VKORC1-1639 AG或GG基因型患者INR达标时间明显延长，并且INR达标时所服用的华法林总剂量和日均剂量均高于AA基因型患者。
结论CYP2C9和VKORC1基因检测对于指导患者华法林的个体化用药具有一定的临床意义。
关键词华法林；个体化用药；基因多态性；细胞色素P450同工酶2C9；维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1华法林在血栓性疾病的抗凝治疗中发挥着重要作用，但是华法林的应用剂量个体差异大，为达到相同的抗凝效果，不同个体所需华法林剂量甚至可以相差20余倍。
目前绝大多数临床医生在使用过程中需要反复抽取静脉血化验，根据INR的结果调整华法林剂量。
遗传因素是造成其剂量个体差异的主要原因之一[1]。
近年来的研究发现，华法林的代谢酶CYP2C9和华法林的作用靶点VKORC1的基因多态性是造成不同个体间华法林剂量差异的重要原因[2]。
本研究通过检测患者的CYP2C9和VKORC1基因情况，了解不同的基因型与华法林用药量的关系。
现报告如下。
1 资料与方法1. 1 一般资料110例研究病例均为2012年1月～2013年12月在郑州大学附属郑州中心医院心内科就诊的心房颤动、换瓣术后、肺栓塞和下肢静脉血栓的患者，资料按时间顺序收集。
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• CYP2C19﹡3：外显子4第636位碱基发生G>A突
变（ 636G→ 636A ）
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CYP2C19不同等位基因类型
1. 野生型纯合子：快代谢型（中国人占 42.4%）
CYP2C19﹡1/﹡1：636GG，681GG
636
野生型
突变型 681
﹡1 ﹡1
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CYP2C19不同等位基因类型
雷药效无影响
增加剂量
*ACS及PCI术后使用常规 *PCI术后一定时间内使用 氯吡格雷剂量（ 75mg/d ） 双倍氯吡格雷
（150mg/d），之后改为
75mg/d
*换用替格瑞洛或普拉格 雷
*氯吡格雷无效风险大大增 加，易发生心脑血管事件
*优先考虑换用新药替格瑞 洛或普拉格雷
*PCI术后联用其他抗血小板 药物，如西洛他唑，两联变 三联抗血小板。
2、野生型基因与突变基因杂合子：中代谢型
（中国人占 43.4%）
1. CYP2C19﹡1/﹡2 ： 636GG，681GA 2. CYP2C19﹡1/﹡3 ： 636GA，681GG
636
636
野生型
681
681
突变型
﹡1 ﹡2 1
﹡1 ﹡3 2
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CYP2C19不同等位基因类型
3、突变基因纯合子或杂合子：慢代谢型
架内血栓形成的风险增加3倍。
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CYP2C19基因检查结果
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CYP2C19基因检测指导氯吡格雷 用药建议
快代谢（﹡1/﹡1 42.4%） 中代谢（ ﹡1/﹡2、 ﹡1/﹡3 43.4% ）
慢代谢（ ﹡2/﹡2、 ﹡3/﹡3、 ﹡2/﹡3 14.2% ）
*CYP2C19基因对氯吡格 *高血栓风险病人可考虑
3
CYP2C19
• CYP2C19酶，是 P450药物代谢酶家族中的重要 一员，存在于肝微粒体中
• CYP2C19野生型等位基因：CYP2C19﹡1
• 存在CYP2C19﹡2～CYP2C19﹡28等多种突变等 位基因
• CYP2C19﹡2和CYP2C19﹡3为主要突变体，为 功能缺失的等位基因
• CYP2C19﹡2：外显子5第681位碱基发生G>A突 变（ 681G→ 681A ）
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Mega等发现162例健康受试者中，携带CYP2C19突变等位基因者与非携带者相比，
氯吡格雷活性代谢物的浓度水平降低约32.4％，血小板抑制率降低约9％。
而在另一项临床试验中，发现同样为氯吡格雷治疗，携带CYP2C19突变等位基因者
与非携带者相比，因心脑血管事件死亡的相对风险增加53%（12.1% vs 8.0%），支
经由CYP2C19代谢的药物
• CYP2C 1 9参与几十种药物代谢 • 抗血小板药物：氯吡格雷 • 抗癫痫药：美芬妥英、苯巴比妥、丙戊酸； • 质子泵抑制剂：奥美拉唑、雷贝拉唑； • 抗抑郁药：丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、西酞普兰； • 镇静催眠药：地西泮、去甲地西泮； • 抗疟疾药：氯胍、氯二胍； • 降糖药：甲苯磺丁脲； • 抗真菌药：伏立康唑； • 抗肿瘤药：环磷酰胺、异环磷酰胺等
（中国人占 14.2%）
1. CYP2C19﹡ 2／﹡2： 636GG，681AA 2. CYP2C19﹡ 3／﹡3： 636AA，681GG 3. CYP2Байду номын сангаас19﹡ 2／﹡3： 636GA，681GA
636
636
636
681
681
681
野生型 突变型
﹡2 ﹡2
﹡3 ﹡ 3
﹡ 2 ﹡3
1
2
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CYP2C19基因检测的其他 临床意义
• 西酞普兰或艾司西酞普、质子泵抑制剂（奥美 拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑兰）主要是药物原 形起作用，快代谢类型者（*1/*1），按常规 给药剂量可能不足，建议适当加量或者换药。
• 突变基因携带者服用正常剂量伏立康唑可能产 生较高血药浓度导致肝毒性，建议适当减量
Scott SA, Sangkuhl K, Gardner EE, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium.Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype and clopidogrel therapy. Clin Pharmacol Ther. 2011 Aug;90(2):328-32. Holmes DR Jr, Dehmer GJ, Kaul S, et al. ACCF/AHA clopidogrel clinical alert: approaches to the FDA "boxed warning": a report of
the American College of Cardiology Foundation Task Force onpcplint课ica件l expert consensus documents and the American Heart1A0ssociatio
endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2010 Jul 20;56(4):321-41.
CYP2C19和CYP2C9/VKORC1基 因多态性检测在临床中的应用
陈思洽 汕头大学医学院第一附属医院
神经内科
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目录
1. CYP2C19和CYP2C9/VKORC1基因 介绍
2. CYP2C19不同等位基因类型及临床意 义
3. CYP2C9/VKORC1不同等位基因及临 床意义
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CYP2C19和 CYP2C9/VKORC1基因
1. CYP2C19：细胞色素P450酶2C19 2. CYP2C9：细胞色素P450酶2C9 3. VKORC1：维生素K环氧化物还原酶复合体
亚单位1 ☆ CYP2C19酶可影响氯吡格雷代谢 ☆ CYP2C9/VKORC1酶可影响华法林代谢
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