点突变
肿瘤基因突变种类
肿瘤基因突变种类
1.点突变：
-点突变是指DNA序列中一个核苷酸的变化，这种变化可能是替换，导致编码的蛋白质功能失常或过度激活。
例如，KRAS基因中的G12C、EGFR基因中的L858R点突变常见于非小细胞肺癌。
2.插入突变：
-插入突变是指额外的核苷酸插入到DNA序列中，可能打断阅读框，导致翻译异常。
例如，MLH1、MSH2等错配修复基因的插入突变可能与Lynch综合征相关的结直肠癌有关。
3.缺失突变：
-缺失突变是指DNA序列中一段核苷酸被删除，同样可能导致阅读框移位，产生截短或异常的蛋白质。
例如，p53基因在许多类型的肿瘤中常常发生缺失或突变。
4.基因扩增：
-某些基因的拷贝数异常增多，如HER2基因在乳腺癌中的扩增，导致过量的HER2蛋白表达，促进肿瘤的生长和进展。
5.基因融合：
-不同基因的编码区拼接错误，形成一个新的融合基因，其编码的融合蛋白往往具有异常的功能。
如ALK-EML4基因融合在非小细胞肺癌中，ROS1基因融合也在肺癌中常见，这两种融合事件都可能导致肿瘤的发生和发展。
6.倒位、易位和其他结构变异：
-这些变异可能改变基因的位置或结构，从而影响基因表达和功能。
例如，BCR-ABL融合基因在慢性髓细胞性白血病（CML）中是由9号和22号染色体片段的相互易位导致的。
定点突变原理
定点突变原理定点突变原理是指生物体基因组中某个特定位置的碱基序列发生突变的现象。
这种突变可以是单个碱基的替换、插入或缺失，也可以是更大范围的基因片段的改变。
定点突变可以导致生物体的遗传信息发生改变，从而影响其表型特征和遗传特性。
定点突变的发生通常是由于DNA复制过程中的错误或外部环境因素的影响。
在DNA复制过程中，酶类会不时出现错误，导致新合成的DNA链上出现错误的碱基。
此外，环境因素如辐射、化学物质等也会对DNA分子产生损害，导致定点突变的发生。
定点突变可以分为两种类型，点突变和插入/缺失突变。
点突变是指单个碱基的改变，包括错义突变、无义突变和无框移码突变。
错义突变是指由于碱基替换导致对应的氨基酸发生改变，从而影响蛋白质的结构和功能；无义突变是指由于碱基替换导致对应的密码子变成终止密码子，导致蛋白质合成过程中提前终止；无框移码突变是指由于碱基插入或缺失导致密码子的读框发生改变，从而影响蛋白质合成过程中的氨基酸序列。
插入/缺失突变则是指在基因组中插入或缺失一段碱基序列，导致基因的框架发生改变，进而影响蛋白质的合成。
定点突变的发生对生物体的遗传特性和表型特征都会产生影响。
在遗传学研究中，定点突变被认为是生物体进化过程中的重要驱动力之一。
一些有利于生物体适应环境的定点突变可以被自然选择所保留，从而在种群中逐渐普及。
而一些不利于生物体适应环境的定点突变则可能被淘汰。
因此，定点突变在生物体的进化过程中扮演着重要的角色。
定点突变也是许多遗传性疾病发生的原因之一。
一些致病基因中的定点突变会导致蛋白质结构和功能的改变，从而引发一系列遗传性疾病。
对定点突变的研究有助于我们更好地理解遗传疾病的发病机制，并为相关疾病的治疗提供理论基础。
总之，定点突变是生物体遗传信息发生变化的重要方式，它对生物体的遗传特性、进化过程以及遗传性疾病的发生都具有重要影响。
对定点突变的深入研究不仅有助于我们更好地理解生物体的遗传特性，也为相关领域的研究提供了重要理论基础。
基因突变高考知识点
基因突变高考知识点基因突变是生物学中一个重要的知识点，也经常与高考相关的生物学考试中出现。
本文将深入探讨基因突变的定义、分类以及其对生物体遗传性状的影响。
一、基因突变的定义基因突变是指DNA序列发生改变的过程。
它可以导致某个基因的序列发生改变，这种改变可能是单个碱基的变化，也可能是几个碱基的插入或删除。
基因突变通常分为两大类：点突变和结构突变。
点突变是指单个碱基发生改变的突变，包括碱基替换、插入和缺失。
结构突变则指基因序列较大的改变，如染色体片段的重排、倒位等。
二、基因突变的分类1. 点突变点突变是最常见的基因突变形式，它分为三类：错义突变、无义突变和同义突变。
- 错义突变：指DNA上的某个碱基发生改变，造成了其他的氨基酸被编码的情况。
这会导致蛋白质的氨基酸序列发生改变，进而影响蛋白质功能。
- 无义突变：指DNA上的某个碱基发生改变，导致该碱基原本编码的氨基酸被停止编码的情况。
这会使蛋白质的合成提前终止，从而影响其功能。
- 同义突变：指DNA上的某个碱基发生改变，但改变后的碱基依然编码相同的氨基酸。
这种突变不会改变蛋白质的氨基酸序列，因此对蛋白质的功能影响较小。
2. 结构突变结构突变是指基因序列发生较大改变的突变形式，主要包括染色体重排、片段插入和缺失等。
- 染色体重排：指染色体上的两段非同源DNA序列互换位置，导致新的基因序列组合。
这种突变可能导致基因功能的改变。
- 片段插入：指DNA分子中某个片段插入到非原本的位置，改变了基因序列。
这可能导致蛋白质合成过程中出现错位，导致蛋白质功能异常。
- 缺失：指DNA序列中某些碱基被删除，导致基因序列缺失。
这会影响蛋白质的编码以及其功能。
三、基因突变对生物体遗传性状的影响基因突变对生物体的遗传性状产生重要影响。
一方面，基因突变作为自然选择的驱动力，有助于生物种群对环境的适应。
例如，某种植物的基因突变可能让其能够在干旱环境下存活，从而逐渐形成适应干旱条件的种群。
过表达氨基酸点突变_概述及解释说明
过表达氨基酸点突变概述及解释说明1. 引言1.1 概述过表达氨基酸点突变是指在蛋白质序列中发生的一种突变现象，即在某个氨基酸位置上发生了改变导致其含量增加的情况。
对于生物学来说，氨基酸是构成蛋白质的基本组成单位，在细胞功能和信号传导等方面起着重要作用。
因此，过表达氨基酸点突变不仅在理论研究上具有重要意义，也与许多疾病的发生和诊断密切相关。
1.2 文章结构本文将从以下几个方面对过表达氨基酸点突变进行阐述：定义和背景、原因和影响、研究方法和技术；接着探讨氨基酸点突变的种类与机制，包括静态点突变和动态点突变、锚定位点突变和非锚定位点突变以及突变机制与功能影响分析；随后，详细描述了氨基酸点突变在疾病中的作用和意义，涉及遗传性疾病中的氨基酸突变分析、癌症中的氨基酸突变分析以及蛋白质功能失调与氨基酸突变关联性探讨；最后，解释了过表达氨基酸点突变现象的意义和重要性，展望了未来研究的挑战并希望为相关领域的研究提供指导和帮助。
1.3 目的本文旨在全面探讨过表达氨基酸点突变这一现象，并深入解读其背后的机制和意义。
通过对疾病中的氨基酸突变分析以及蛋白质功能失调与氨基酸突变关联性探讨，进一步揭示该突变在生物体内所扮演的角色。
同时，本文还将展望未来如何更好地研究和理解过表达氨基酸点突变，并期待为相关领域的深入探索提供有益见解。
以上是文章“1. 引言”部分内容。
2. 过表达氨基酸点突变2.1 定义和背景过表达氨基酸点突变是指在蛋白质编码基因中，某个或多个氨基酸残基经突变后发生的异常表达现象。
通常情况下，这种突变会导致蛋白质序列的改变，从而影响其结构和功能。
2.2 原因和影响过表达氨基酸点突变可以由多种原因引起，包括遗传突变、环境因素以及疾病状态等。
这些突变会对蛋白质的功能产生重要影响，可能导致其结构稳定性或活性的降低，甚至引起相关疾病的发生。
2.3 研究方法和技术为了研究过表达氨基酸点突变对蛋白质的影响，科学家们运用了多种方法和技术。
点突变与结构变异在人类疾病中的作用
点突变与结构变异在人类疾病中的作用当我们谈论人类疾病的时候，往往会提到基因突变或基因变异。
基因突变是指基因从原来的形态向不同形态的完全转变，这种转变可以是突然发生的，这就是所谓的“点突变”。
而基因变异则是指具有不同配位(zuòwéi)、长度或位置的基因序列。
这两种变化都会对人类健康产生一定的影响。
点突变是指基因序列一个碱基的改变，通常是由于DNA修复系统出错引起的，引起的效应可能是有益的、无害的或者是致命的。
对于人类疾病而言，点突变很常见，并且研究证明，有大约70%的人类疾病是由于基因的点突变引起的。
比如常见的囊性纤维化(Cystic Fibrosis)就是由于突变的CFTR基因引起的疾病，这个基因的点突变导致氯离子的运输发生故障，进而引起肠道、呼吸道及其他腺体分泌液的积聚和粘稠，造成大量并发症。
而结构变异则通常与致命的疾病相关。
它往往是由于DNA分子突发性的裂解或配对错误引起的，导致染色体的某些区域发生改变或完整的序列丢失。
比如唐氏综合症(Down Syndrome)就是由于染色体21三体造成的，这个疾病的患者的染色体21有一个额外的拷贝，导致一系列的健康问题，包括智力低下、先天心脏病等。
基因突变和基因变异的发现和研究在现代医学中起着至关重要的作用。
他们不仅可以用来诊断各种遗传性疾病的发生机制，也可以用来研究药物的作用和毒性机制。
最近的一项研究表明，基因突变可能与COVID-19的发生和严重程度有关。
在新冠疫情大流行期间，科学家发现一种与病毒感染之间的联系，这种联系是由于1%到3%的基因突变引起的，并且可以提供一种预测新冠病毒致死率的方法。
这进一步验证了基因突变在人类疾病中的重要作用。
总之，基因突变和基因变异在人类疾病的发生和严重程度方面都起着至关重要的作用。
对于基因突变而言，它往往是由于一个碱基的改变引起的，并且在人类疾病中占据了绝大多数。
对于基因变异而言，它则通常更为严重，因为会导致染色体序列发生错误，进而引起许多先天性疾病。
同源重组点突变-概述说明以及解释
同源重组点突变-概述说明以及解释1.引言1.1 概述同源重组点突变是指在DNA序列中发生的同一染色体上的两个或多个同源重组点之间的基因重排及突变。
同源重组点突变在生物学和遗传学领域具有重要的意义与应用价值。
同源重组是一种重要的DNA修复机制，它能够修复DNA中的损伤，保持基因组的稳定性。
然而，在同源重组过程中，也会发生突变事件，影响基因组的结构与功能。
同源重组点突变常常与遗传性疾病的发生相关，也与肿瘤的形成和发展密切相关。
同源重组点突变的研究一直是生物学和遗传学领域的热点之一。
通过深入研究同源重组点突变的机制以及其对基因组的影响，有助于更好地理解遗传变异的形成过程，揭示基因组遗传机制的奥秘。
本文旨在系统地介绍同源重组点突变的定义、原理、影响因素、应用和意义。
通过对已有研究进行总结与归纳，旨在提供对同源重组点突变的全面理解与认识。
此外，本文还将对同源重组点突变的未来研究方向进行探讨，展望同源重组点突变研究的发展趋势。
通过对同源重组点突变的学习和研究，我们可以更好地理解基因组的结构与功能，为遗传性疾病的预防和治疗提供新的思路和方法。
同时，同源重组点突变的研究也有助于揭示肿瘤的发生和演化机制，为肿瘤的精准治疗提供新的靶点和策略。
综上所述，同源重组点突变是一个复杂而重要的研究领域。
通过深入研究同源重组点突变的机制和影响因素，我们可以更好地理解遗传变异的发生过程，为人类健康与疾病治疗做出贡献。
1.2文章结构本文的结构共分为三个部分：引言、正文和结论。
引言部分主要包括概述、文章结构和目的。
在概述中，我们将介绍同源重组点突变的背景和基本概念。
在文章结构中，我们将描述本文的整体组织框架，以及每个章节的内容安排。
在目的部分，我们将明确本文的研究目的和意义。
正文部分将重点介绍同源重组点突变的定义和原理、影响因素以及应用和意义。
在2.1小节中，我们将详细解释同源重组点突变的定义和原理，探讨其在生物学中的重要性和作用机制。
生物学中的遗传变异机制
生物学中的遗传变异机制遗传变异是指在生物个体或群体中出现的遗传信息的改变。
这些变异可以是突发性的，也可以是渐进性的。
遗传变异在生物学中占据着重要的地位，它是进化和适应环境变化的基础。
本文将介绍生物学中常见的遗传变异机制。
一、突变突变是指DNA序列的突发性改变。
它是遗传变异的主要来源之一。
突变可以分为点突变和染色体结构改变两种。
1. 点突变点突变是指DNA碱基序列的突发性改变，其中包括以下几种类型：（1）错义突变：是指DNA序列中的一个碱基被另一种碱基所替代，从而导致编码的氨基酸发生改变。
（2）无义突变：是指DNA序列中的一个碱基被另一种碱基所替代，导致编码的氨基酸发生改变，进而导致蛋白质合成过程中产生一个终止密码子。
（3）错码突变：是指DNA序列中的一种或多种碱基发生插入或删除，导致从该位置开始的所有密码子都发生改变。
2. 染色体结构改变染色体结构改变是指染色体的部分或全部区域的结构发生改变，包括以下几种类型：（1）染色体重排：是指染色体的部分区域改变位置，通常发生在同源染色体之间。
（2）染色体缺失：是指染色体上的一部分基因丢失。
（3）染色体易位：是指两条非同源染色体之间的一段DNA序列发生交换。
（4）染色体扩增：是指染色体上的一段DNA序列重复出现。
二、重组重组是指染色体间或同一染色体上的DNA片段发生交换。
重组可以分为两种类型：1. 杂交重组杂交重组是指两个不同个体的遗传物质在生殖过程中发生交换。
在有性生殖中，父母个体的染色体在减数分裂后重新组合，形成新的染色体组合。
2. 修补重组修补重组是指同一染色体上的两个不同DNA片段之间发生交换，常见于DNA修复过程中。
修补重组可以修复DNA序列的损伤，并生成新的基因组。
三、转座子转座子是可以自主移动的DNA序列，它可以插入到染色体上的不同位置，从而引起遗传变异。
转座子广泛存在于真核生物和原核生物中，它们的转座机制和遗传效应有所不同。
四、多倍体化多倍体化是指生物个体的染色体数目增加，通常发生在植物和无脊椎动物中。
什么是基因突变
什么是基因突变基因突变是指在一个生物体的基因组中发生的DNA序列的改变。
基因突变是遗传变异的一种形式，它可以导致个体间的遗传差异，并对生物体的特征和功能产生影响。
基因突变的类型基因突变可以分为以下几种类型：1.点突变：点突变是指DNA序列中的一个碱基被替换成另一个碱基。
这种突变包括三种形式：–錯義突變（Missense Mutation）：一个氨基酸被替换成了另一个氨基酸，导致蛋白质的结构和功能发生改变。
–無義突變（Nonsense Mutation）：一个编码氨基酸的密码子被替换成终止密码子，导致蛋白质合成过程中提前终止，产生缺陷蛋白质。
–默點突變（Silent Mutation）：一个碱基被替换，但不会改变所编码的氨基酸。
2.插入突变和缺失突变：插入突变是指在DNA序列中插入一个或多个额外的碱基，而缺失突变是指DNA序列中丢失一个或多个碱基。
这两种突变会导致DNA序列的改变，进而影响蛋白质的合成和功能。
3.倒位突变：倒位突变是指DNA序列中的一段被颠倒过来插入回去。
这种突变会导致DNA序列的重组，可能会影响蛋白质编码的顺序。
4.重复突变：重复突变是指DNA序列中的一个或多个碱基被重复多次。
这种突变会导致DNA序列的扩增或缩小，进而影响蛋白质的结构和功能。
基因突变的影响基因突变可以对生物体的特征和功能产生不同程度的影响。
有些突变可能没有明显的影响，而有些突变可能会导致严重的遗传疾病。
一些突变可能会改变蛋白质的结构和功能，从而影响其在细胞内的正常活动。
这些突变可能导致蛋白质无法正确折叠、失去原有的催化活性或结合能力，或者干扰与其他分子的相互作用。
某些突变可能会导致基因的表达发生改变。
这些突变可能会影响转录过程中的启动子结合、剪接过程中的外显子选择，或者调控序列的结合能力。
这些改变可能会导致基因表达水平的上升或下降，从而影响细胞的功能和特征。
此外，一些突变可能会导致基因的完全丧失。
例如，发生在关键基因上的缺失突变可能会导致无法合成正常的蛋白质，从而引发遗传疾病。
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定点突变
定点突变原理图
定点突变是指通过聚合酶链式反应（PCR）等方法向目的DNA片段（可以是基因组，也可以是质粒）中引入所需变化（通常是表征有利方向的变化），包括碱基的添加、删除、点突变等。
定点突变能迅速、高效的提高DNA所表达的目的蛋白的性状及表征，是基因研究工作中一种非常有用的手段。
意义
体外定点突变技术是研究蛋白质结构和功能之间的复杂关系的有力工具，也是实验室中改造/优化基因常用的手段。
蛋白质的结构决定其功能，二者之间的关系是蛋白质组研究的重点之一。
对某个已知基因的特定碱基进行定点改变、缺失或者插入，可以改变对应的氨基酸序列和蛋白质结构，对突变基因的表达产物进行研究有助于人类了解蛋白质结构和功能的关系，探讨蛋白质的结构/结构域。
而利用定点突变技术改造基因：比如野生型的绿色荧光蛋白（wtGFP）是在紫外光激发下能够发出微弱的绿色荧光，经过对其发光结构域的特定氨基酸定点改造，现在的GFP能在可见光的波长范围被激发（吸收区红
定点突变
移），而且发光强度比原来强上百倍，甚至还出现了黄色荧光蛋白，蓝色荧光蛋白等等。
定点突变技术的潜在应用领域很广，比如研究蛋白质相互作用位点的结构、改造酶的不同活性或者动力学特性，改造启动子或者DNA作用元件，提高蛋白的抗原性或者是稳定性、活性、研究蛋白的晶体结构，以及药物研发、基因治疗等等方面。
单点突变
对于单点突变，Stratagene公司的QuikChange Site-directed Mutagenesis kit是不错的选择，通过巧妙设计，将质粒定点突变技术变得简单有效。
准备突变的质粒必须是从常规E.coli 中经纯化试剂盒(Miniprep)或者氯化铯纯化抽提的质粒。
设计一对包含突变位点的引物（正、反向），和模版质粒退火后用PfuTurbo聚合酶“循环延伸”，(所谓的循环延伸是指聚合酶按照模版延伸引物，一圈后回到引物5’端终止，再经过反复加热褪火延伸的循环，这个反应区别于滚环扩增，不会形成多个串联拷贝。
)正反向引物的延伸产物退火后配对成为带缺刻的开环质粒。
DpnI酶切延伸产物，由于原来的模版质粒来源于常规大肠杆菌，是经dam甲基化修饰的，对DpnI敏感而被切碎（DpnI识别序列为甲基化的GATC，GATC在几乎各种质粒中都会出现，而且不止一次），而体外合成的带突变序列的质粒由于没有甲基化而不被切开，
因此在随后的转化中得以成功转化，即可得到突变质粒的克隆。
这个试剂盒非常巧妙的利用甲基化的模版质粒对DpnI敏感而合成的突变质粒对DpnI酶切不敏感，利用酶切除去模版质粒，得到突变质粒，使得操作简单有效。
另外由于Pfu聚合酶是公认的最好的高保真聚合酶之一，堪称高保真聚合酶的“黄金标准”，是Stratagene的看家之宝，能够有效避免延伸过程中不需要的错配。
试剂盒采用的是低次数的循环延伸而非PCR，有助于减少无意错配。
只需要一次酶切和转化，实验可以在一天完成。
这个试剂盒适用于质粒大小不超过8Kb的质粒。
后来推出的QuikChange XL site-directed mutagenesis kit则是针对大于8Kb的质粒的定点突变的，通过优化试剂特别是其感受态细胞（XL10-Gold），使得较大的质粒的定点突变也一样简单。
QuikChange由于操作简单快速，效率高（>80%）而受到普遍欢迎，光是今年的前9个月就有超过400篇发表的论文中用到这个产品。
定点突变的比较有特色的产品还有Clontech公司的Transformer Site-Directed Mutagenesis Kit，需要根据准备突变的质粒自行设计两条引物（同一方向，对同一单链模版），一条包含计划定点突变的序列，另一条引物包含质粒上某一个单酶切位点，不过在单酶切位点中引入突变，这样两条引物除了所包含的突变位点，其他序列和质粒上对应位置的序列完全一致，退火后和质粒模版结合，通过T4 DNA聚合酶延伸，延伸反应持续直到碰到另一条引物停止，两段包含突变位点的延伸产物经T4连接成环，和模版链组成杂和环，带有两处错配。
单酶切反应产物，直接转化Ecoli BMH 71-18 mutS(错配修复缺陷株)。
原来的双链质粒模版被切开而不能转化，而杂和质粒由于一条链上单酶切位点引入突变而不被切开，保持环状质粒得以转化。
转化子的杂和双链在E.coli的复制过程中分开，再经过一轮提质粒、单酶切、转化，最后得到纯和的突变质粒。
这个试剂盒则是利用改造单酶切位点使得新合成的突变质粒不被切开从而除去原来的模版质粒。
虽然这个试剂盒比上一个麻烦，但实际上是引入了两个定点突变。
只不过一个用于酶切除掉模版的反应。
多点突变
原理
有的时候研究可能需要多个位点的定点突变，比如改造酶的活性或者动力学特性，研究蛋白之间的相互作用位点等，单点突变不能满足实验的需要，重复进行单点突变也非常浪费时间。
因而Stratagene公司又推出了QuikChange Multi Site-Directed Mutagenesis kit。
最多一次实验可以引入5个定点突变。
这个试剂盒的原理和Clontech的相似，就是准备多个带突变的引物（同方向，对同一单链模版），退火后全部突变引物（不超过5个）都结合在同一环状单链模版，PfuTurbo聚合酶延伸，碰到下一个引物就停止，各片断经连接成环，和单链模版组成杂和环，DpnI消化双链模版，也消化杂和环中的模版，只留下新合成的带多个突变的单链环（mutant ssDNA），得以转化E.coli，形成双链质粒。
资料表明，引入3个定点突变的效率为60%，5个定点突变的效率为30%。
得到的其他质粒是带有较少定点突变的质粒，以引入3个定点突变为例，就是有40% 左右的转化质粒是带有1—2个不同定点突变的质粒（因为存在1—2个引物结合模版延伸形成单链环的可能）。
这样，一次实验可以得到不同数目突变的质粒，对于研究蛋白质结构和功能的关系也是有用的。
前景
不同于定点突变的是基于PCR的随机突变，通过改变PCR条件提高PCR过程中的随机出错，这种方法适用于未知的蛋白质，作全局性分析，所以有人称为饱和突变（saturation mutagenesis）。
不过这种方法由于没有目的性，分析操作相当繁琐，并且不会出现一个位点2
个以上碱基突变，因而应用上有局限性。
定点突变适用于蛋白结构已有初步了解的基因，比PCR随机突变更有目的性，也更为精确，简单，同时改造基因更加“随心所欲”。
由于定点突变技术在蛋白质组学中有这非常广泛的应用前景，相信这个技术在不远的将来还会有更大的改进和发展，也必将为更多人熟悉应用。
定点突变的意义
根据生物学理论知识，基因会发生突变，突变可以自发，也可以诱发。
但在加拿大生物化学家M·史密斯（1932－2000年）发明定点突变法之前，突变株的产生必须经由自然界或用化学等方法诱使基因体突变。
这类方法属于随机突变，突变株必须在生物形状上有所改变，才能确定有突变发生，但除非用分子生物方法或遗传方法找到此突变处，否则无法确定突变位置。
也就是说，这种突变是盲目的。
而史密斯发明的定点突变法却是有目的的，该法可经由设计好的寡核苷酸，在任何一个基因片段上进行随意或设计好的突变，也就是说，这种突变是预先设定好的，所以也有人将该法称为“反遗传法”。
用途
有意思的是这一给生命科学研究及应用领域带来革命性突破的方法竟然是史密斯和其同事在喝咖啡时闲聊出来的。
现在，几乎每个生物实验室都会用定点突变法来研究基因或蛋白质的功能。
定点突变法的应用不仅广泛用于基因工程技术领域，还可用于农业培育抗虫、抗病的良种，用于医学矫正遗传病、治疗癌症等病。