消化性溃疡及其药物治疗

消化性溃疡及其药物治疗 消化性溃疡（ peptic ulcer ）主要指发生于胃和十二指肠的慢性溃疡，是一多发病、常见病。溃疡的形成有各种因素，其中酸性胃液对粘膜的消化作用是溃疡形成的基本因素，因此得名。酸性胃液接触的任何部位，如食管下段、胃肠吻合术后吻合口、空肠以及具有异位胃粘膜的 Meckel 憩室均可发生消化性溃疡。绝大多数的溃疡发生于十二指肠和胃，故又称胃、十二指肠溃疡。在人群中的发病率平均为 8 ～ 10 ％左右，不同地区和民族之间的发生率差别很大。近年来溃疡病的治疗进展较快。 H 2 受体拮抗剂的问世是溃疡病治疗上的里程碑，质子泵抑制剂的应用，进一步提高了疗效。胃粘膜保护剂如硫糖铝、前列腺素 E 等，开辟了另一治疗途径。抗幽门螺杆菌的治疗，使溃疡病可能得到根治。 " 发病机理 消化性溃疡的发生是由于对胃、十二指肠粘膜有损害作用的攻击因素与自身防御和修复的保护因素之间失去平衡的结果。另外个体的神经和内分泌反应，遗传差异（如 O 型血占本病患者 40 ％）都可影响二者之间的平衡。 （一）攻击（损伤）因素 1. 幽门螺杆菌（ Helicobacter pylori ， Hp ）感染 近十多年来的大量研究充分证明， Hp 感染的消化性溃疡的主要病因。 Hp 凭借其毒力因子作用，在胃型粘膜（胃和有胃化生的十二指肠）定植，诱发局部炎症和免疫反应，损伤局部粘膜的防御 / 修复机制；另一方面， Hp 感染可增加促胃液素和胃酸的分泌，增强了侵袭因素。这两方面的协同作用造成了胃十二指肠粘膜损害和溃疡形成。其毒力因子包括使 Hp 能够在胃型粘膜定植的因子和诱发组织损害的因子两大类，一些因子兼有两方面作用。空泡毒素（ VacA ）蛋白和细胞毒素相关基因（ CagA ）蛋白是 Hp 毒力的主要标志，毒力因子还包括尿素酶、脂多糖、酯酶等。 2. 胃酸和胃蛋白酶 消化性溃疡的最终形成是由于胃酸－胃蛋白酶自身消化所致，这一概念在“ Hp 时代”仍未改变。而胃酸是主要因素，因为胃蛋白酶只有在胃酸的环境下才有活性，并与胃酸一起发挥致溃疡作用。胃酸由胃体部的壁细胞所分泌，其主要成分是盐酸，壁细胞分泌酸受壁细胞膜上三种受体的影响： ① 组胺 H 2 受体； ② 乙酰胆碱受体； ③ 促胃液素受体。三种受体相应的刺激物分别是组胺、乙酰胆碱和促胃液素。这三种物质都能单独地促使胃酸分泌，但主要还在于联合的刺激作用，使壁细胞的泌酸能力达到最强程度。 3. 药物因素 糖皮质激素与非甾体类抗炎药（ NSAIDs ）均被认为与消化性溃疡的发病有关。 4. 胃动力学异常 部分胃溃疡患者胃排空慢，胃液停留时间长，粘膜易受损伤；而部分十二指肠溃疡患者胃排空快，胃酸很快进入十二指肠，侵蚀粘膜。 5. 其他因素 情绪因素：恐惧、焦虑是诱因，情绪紧张导致迷走神经兴奋，作用于壁细胞使胃酸分泌增加；烟、酒的刺激也是影响因素之一。 " 保护（修复）因素 1. 胃粘膜抵抗能力——胃粘膜的屏障作用 （ 1 ）粘液屏障：粘膜表面上皮细胞能分泌粘稠液体及 HCO3 －，呈碱性，粘滞而具有弹性的胶性保护层。可使 H + 在粘液层中弥散系数降低，减少其弥散到胃壁。同时大分子物质如胃蛋白酶完全不能通过，因而胃壁上皮细胞表面可保持中性，不受胃蛋白酶和酸的侵蚀。 （ 2 ）粘膜屏障：粘膜上皮具有旺盛的再生修复能力。胃粘膜屏障是一种表面活性物质，能抗拒酸、胃蛋白酶的消化作用。胆酸及 NSAIDs 能破坏此屏障，可引起胃炎及溃疡。 2. 粘膜丰富的血流供应，保持上皮细胞的完整失血、休克等所致的应激性溃疡与粘膜缺血抵抗力下降诱关。 3. 前列腺素（ PG ） 胃粘膜不断合成和释放内源性前列腺素，对胃肠道粘膜有明显的细胞保护作用，可以通过刺激粘液和 HCO 3 － 的分泌，增进血流，加强上皮细胞的再生及抗胃酸分泌等起到综合保护作用。 4. 表皮生长因子（ EGF ） EGF 对多种组织有促进增殖和刺激 DNA 合成的作用。研究表明，正常人血清、唾液中的 EGF 含量均高于胃、十二指肠患者，提示 EGF 分泌低下可能与消化性溃疡的发病有关。 目前一般认为，胃溃疡的发病以保护因素的减弱为主；而十二指肠溃疡的发病则与攻击因素的增强为主。 " 临床表现 表现病程呈慢性经过，一般为几年，多则十余年甚致几十年。其间可有发作与缓解相交替，常由于精神过度紧张、情绪波动、饮食失调，或服用与溃疡发病有关的药物而诱发。在寒冷季节容易发作，每次发作可持续数周至数月。 （一） 疼痛 1. 疼痛的部位和性质： 大部分病人有上腹部疼痛症状，疼痛的部位常位于上腹中部、偏左或右。位于胃体和贲门下的溃疡呈现在前胸下部或左上腹部疼痛；十二指肠球后溃疡疼痛可出现于右上腹和脐的右侧；发生在胃或十二指肠球部的后壁溃疡可出现以后背疼痛为主的临床表现。疼痛症状虽大致反应溃疡病灶所在的位置，但并不准确可靠。疼痛性质可为隐痛、钝痛、胀痛或烧灼样痛，剧痛者较少，一般不放射，范围比较局限。疼痛多不剧烈，可以忍受。有的患者仅有饥饿样不适感。 2. 疼痛的节律性：与进食有一定的关系。十二指肠溃疡常在两餐之间和夜间出现，进食后可以减轻；胃溃疡疼痛多出现于餐后 1 小时左右，其节律性不如十二指肠溃疡明显，夜间疼痛症状也比十二指肠溃疡轻和少见。 3. 疼痛的周期性：疼痛呈反复周期性发作，十二指肠溃疡比胃溃疡更为明显。疼痛往往持续数日、数周或数月后，继以数月乃至数年的缓解，而后又复发。一年四季均可复发，但以秋末至春初气温较冷的季节更为常见。相当多的患者经反复发作进入慢性病程后，失去上述疼痛的节律性和周期性特征。 （二）其他症状 患者可有返酸、流涎、恶心、呕吐、嗳气、消化不良、便秘、失眠、多汗、缓脉等症状。返酸、流涎是由于贲门松弛和迷走神经兴奋所致。呕吐不是溃疡病的常见症状，胃溃疡较十二指肠溃疡者多见，幽门管或近幽门溃疡伴有痉挛时可有呕吐，常反映溃疡具有高度活动性。如大量呕吐酸酵宿食，则提示有幽门梗阻。病程较长者可有体重减轻和贫血。部分病人胃痛不明显，而以急性穿孔，呕血黑便前来就诊而诊断为本病。 " 治疗消化性溃疡药物的作用机制 临床对抗溃疡药物总的要求是： ①缓解症状；②治愈溃疡；③防止复发和并发症； ④ 避免药物严重不良反应； ⑤ 价格合理。药物治疗旨在消除或减弱攻击因素，恢复或增强保护因素。 近年来治疗消化性溃疡的药物进展很快，古老的抗酸药在溃疡病的治疗上仍有相应的地位。 H 2 受体拮抗剂是消化性溃疡病治疗中的一个里程碑，明显降低了消化性溃疡并发症的发生率，使大量患者避免了手术。 80 年代， H + ， K + -ATP 酶（质子泵）抑制剂问世，它比 H 2 受体拮抗剂的抑酸作用更强大而持久。此外，包括前列腺素衍生物、吉法酯、替普瑞酮、麦滋林 -S 颗粒等在内的新的胃粘膜保护剂在溃疡病的治疗中开辟了另一条途径。 90 年代，开辟了幽门螺杆菌根除疗法，开创了消化性溃疡治疗的新纪元。 治疗消化性溃疡的药物根据作用方式不同，可分为抗酸药、抑制胃酸分泌药、胃粘膜保护药、杀灭幽门螺杆菌的抗菌药及胃肠动力药几类。 " 抗酸药 抗酸药与胃内盐酸作用形成盐和水，使胃酸降低。种类繁多，有碳酸氢钠、碳酸钙、氢氧化铝、氢氧化镁、 氧化镁、氢氧化铝、三硅酸镁、 铝 碳酸镁等，其治疗作用在于： ① 结合和中和 H + ，从而减少 H + 向胃粘膜的反弥散，同时也可减少进入十二指肠的胃酸； ② 提高胃液的 pH ，降低胃蛋白酶的活性。胃液 pH1.5 ～ 2.5 时，胃蛋白酶的活性最强。 通常有两种抗酸药： (1) 可吸收的抗酸药（如碳酸钠）产生快速，完全的中和作用，偶尔可短期使用以间歇性缓解症状，但因其可被吸收，持续应用可引起碱中毒或乳碱综合征。 (2) 不吸收的抗酸药（相对不溶解的弱碱）由于全身性副反应较少而常被选用，它可和盐酸相互作用，形成吸收差的盐，提高胃内 pH ，当胃内 pH ＞ 4.0 时，胃蛋白酶活性下降，胃蛋白酶可被某些制酸药所吸附。可干扰其他药物（如四环素、地高辛、铁剂）的吸收。前者止痛效果快，但长期和大量应用时，副作用较大。后者含钙、铋、铝的抗酸药可致便秘，镁制剂可致腹泻，常将二种或多种抗酸药制成复合剂，以抵消其副作用。 " 抑制胃酸分泌药 1. 组胺 H 2 受体拮抗剂 外源性或内源性组胺作用于胃壁细胞膜上的 H 2 受体，促使胃酸分泌增加。 H 2 受体拮抗剂选择性阻断此作用，使胃酸分泌减少。目前，在临床广泛应用的有： 第 1 代：西咪替丁，是第一个进入临床的 H 2 受体拮抗剂。本品有显著抑制胃酸分泌的作用和轻度抑制胃蛋白酶分泌、保护胃粘膜细胞和增加胃粘膜血流量的作用。口服迅速而良好，生物利用度为 70 ％。但不良反应较多，主要有： ① 消化系统反应：恶心、呕吐、便秘或腹泻； ② 可逆性肾毒性：可有急性间质性肾炎，血肌酐轻度升高； ③ 肝毒性：可有一过性转氨酶升高，停药后可恢复； ④ 造血系统：对骨髓有一定的抑制作用，少数患者可发生可逆性白细胞或粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血； ⑤ 内分泌系统：有抗雄激素作用，大量长期应用可产生内分泌紊乱、男性乳房发育、性欲减退、阳痿等，停药后可消失； ⑥ 中枢神经系统：可透过血脑屏障，老年人或肾功能不良者，大剂量用后可出现精神错乱、语言不清、谵妄、幻觉、昏迷等，适当减少剂量即可消失。西咪替丁可与 P-450 微粒体酶相互作用，可延迟其他药物的代谢物（如苯妥英、华法林、茶碱、地西泮、利多卡因等）从该系统的清除。 第 2 代：雷尼替丁、拉福替丁等，为长效 H 2 受体拮抗剂，作用比西咪替丁强 5 ～ 8 倍。副作用小而安全，对内分泌等激素的影响小，不易透过血脑屏障，故不影响中枢神经功能。与 P-450 微粒体酶的亲和力较西咪替丁小，因而不干扰华法林、茶碱、地西泮等在肝中的代谢。 第 3 代：法莫替丁、尼扎替丁等，其作用强度比雷尼替丁大 6 ～ 10 倍，作用时间长，对胃酸分泌抑制作用能