不对称合成催化剂的设计和性能研究
不对称催化氢化反应
C=N双键(主要是亚胺)的不对称氢化 反应，不如C=C双键和C=O双键的不对 称氢化反应研究的那样多、那样深入。 原因是对大多数催化体系，前手性亚胺 的不对称氢化反应只给出中等的光学产 率，而且反应的转化率往往也较低。
这是因为亚胺的不对称氢化反应比烯 烃和酮的不对称氢化反应更复杂，除了 催化剂本身的选择性外，还存在着亚胺 Z、E异构化的问题。
近年来，Noyori发现了由Ru-BINAP— 手性二胺-KOH组成的三元催化体系，它对 各种不具官能团的简单酮的不对称氢化反 应有很好的效果。
最近报道了由RuBICP-手性二胺KOH组成的催化体系，它对芳香酮及其 他芳基烷基酮有很好的反应活性和较好 的对映选择性。特别是在2-乙酰基噻吩 及其衍生物的不对称氢化反应中，得到 了93%e.e.的对映选择性。
1、 α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不 对称氢化反应：
α- 乙酰胺基丙烯酸 及其衍生物是最早 进行不对称催化氢 化反应并获得成功 R 的烯烃底物。 化学结构见右图：
COOR1
NHAc
（1）基本化学反应：
C O O R 1 H 2 C O O H
R
性 铑 催 化 剂R N H A c 手 — ( 酰 氨 基 ) 丙 烯 酸 衍 生 物 的 不 对 称 氢 化
（2）α-氨基酮的不对称氢化反应：
α-氨基酮的不对称氢化反应生成具有 光学活性的氨基醇。例如：在（R，S）BPPFOH-Rh配合物手性催化剂催化下， 3，4-二羟基苯基-N-甲基甲胺基酮发生不 对称氢化反应，生成肾上腺素，e.e. 达到 95%。
（ 3 ） α- 和 β- 羰基羧酸衍生物的不对称氢化 反应：
有机化学中的不对称合成
有机化学中的不对称合成在有机化学领域中，不对称合成是一项重要的研究领域，它可以有效地合成具有手性的有机分子。
手性分子在药物合成、天然产物合成以及材料科学等领域中具有重要的应用价值。
本文将探讨不对称合成的基本概念、方法和应用，并介绍一些常见的不对称合成反应。
一、不对称合成的基本概念不对称合成是指通过使用手性起始原料或手性催化剂，合成出具有手性的有机分子的化学合成方法。
在不对称合成中，合成的产物具有不对称的结构或旋光性。
与对称合成相比，不对称合成可以得到具有更高的立体选择性和手性纯度的产物。
不对称合成的基本原理是利用手性诱导或手性催化剂来选择性地激活反应物中的一个面或一个手性中心，从而控制反应的立体选择性。
手性诱导合成方法包括拆分法、不对称催化、酶催化和手性助剂等。
其中，不对称催化是最为常见的方法，它通过使用手性催化剂，使化学反应以特定的立体选择性进行。
二、不对称合成的方法1. 手性诱导合成手性诱导合成是通过使用手性起始原料或手性诱导剂来进行的合成方法。
手性诱导合成包括手性拆分法和手性诱导剂法。
手性拆分法是通过将手性分子与反应物进行化学或物理上的拆分，使得反应物在反应过程中保持立体选择性。
手性拆分法包括光学拆分法、金属配合物拆分法和手性分子的稳定性拆分法等。
手性诱导剂法是通过使用手性诱导剂来引发反应中的手性识别过程，从而控制反应的立体选择性。
手性诱导剂法包括非手性基团诱导和手性感受性诱导。
2. 不对称催化合成不对称催化合成是通过使用手性催化剂来实现的合成方法。
手性催化剂能够选择性地提供一个特定的反应路径，从而控制反应的立体选择性。
不对称催化合成通常包括氢化、氧化、醇缩合、酯化、醚化等反应。
不对称催化合成中最有代表性的方法是手性配体催化法。
手性配体催化法通过使用手性配体配位于金属催化剂上，使催化剂具有手性识别能力，从而实现对反应物的选择性激活。
3. 酶催化合成酶催化合成是通过使用天然酶或人工改造酶来进行的合成方法。
生物酶催化的不对称合成反应
AP T O e M O H
N PH AD O e M O H
O e M
香 素 生 转 制 兰 的 物 化 备
生物酶催化不对称合成L-苹果酸
COOH COOH
L-苹果酸酶
HO
C
H
HOOC
CH2 COOH
生物酶催化的缺点及解决方法
缺点： • 生物酶催化反应的可操 作范围一般比较窄； • 稳定性差，容易失活； • 酶一般仅在水溶液中表 现出最高的催化活性； • 酶的活性容易被底物或 产物所抑制； • 酶是生物大分子，可能 会引起过敏反应。 解决方法： • 生物技术角度： 生物培育 生物筛选 基因、蛋白质工程技 术改造 • 化学的角度： 化学修饰 固载化
背景
• 20世纪90年代，手性药物的 研发已成为世界新药发展的 战略方向与热点领域，不对 称催化反应研究的成功为手 性药物工业注入了强大的活 力，生物酶催化是获取光学 纯手性药物的关键技术。为 此，2001年的诺贝尔化学奖 就授予了三位从事不对称催 化反应的科学家－Williams S.
“We chemists are proud of our ability to create high values from almost nothing on the basis of accumulated scientific knowledge” —— Ryoji Noyori
Seminar Report
生物酶催化的不对称合成反应
报告人: 报告人: 刘开颖 导师: 导师: 王利 2006.4.4
主要内容：
• • • • 引言 生物酶与生物酶催化的不对称合成反应 展望 参考文献
几个术语
• 生物催化(biocatalysis) 是指利用酶或者有机体（细胞、细胞器 等）作为催化剂实现化学转化的过程，又称为生物转化 (biotransformation)。 • 手性合成(chiral synthesis) 是指利用手性诱导试剂使得无手性 或者潜手性的反应物转变为手性产物的过程，又称为不对称 合成。 • 生物酶催化的不对称合成(asymmetry synthesis with biocatalysis) 是指利用纯酶或者有机体催化无手性、潜手性化合物转变为 手性产物的过程。
芳香杂环化合物不对称催化氢化反应的研究进展
2005年第25卷有机化学V ol. 25, 2005第6期, 634～640 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 6, 634～640ygzhou@*E-mail:Received August 2, 2004; revised October 25, 2004; accepted November 23, 2004.No. 6卢胜梅等：芳香杂环化合物不对称催化氢化反应的研究进展635坏稠环的芳香性比完全破坏单环的芳香性所需能量低. 另外, 芳香杂环化合物的氢化比非芳香杂环化合物容易, 这一方面因为杂原子对所在的环有活化作用; 另一方面, 杂原子上的孤对电子可参与和催化剂的金属原子配位, 使催化活性中心靠近底物从而发生氢化反应. 所以在芳香稠杂环化合物氢化时, 一般都是含杂原子的环被氢化[5].在均相催化体系中, 第一例报道的芳香杂环化合物的氢化是在1987年, Murata 等[8]使用原位产生的(＋)-(DIOP)RhH 作催化剂, 乙醇作溶剂, 室温下对2-位取代的喹喔啉1进行不对称氢化(Eq. 1), 反应需36～72 h, 产物2-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉只有3%的对映选择性(Table 1, Entry 1). 虽然ee 值很低, 但毕竟实现了对芳香杂环化合物均相不对称氢化, 为后来致力于研究芳香杂环化合物不对称氢化的工作者开辟了道路.1998年, Bianchini 研究小组[9]利用邻位金属化铱的二氢复合物fac -exo -(R )-[IrH 2{C 6H 4C*H(Me)N(CH 2CH 2- PPh 2)2}] (L1) 作催化剂, 实现了对2-甲基喹喔啉(1)的高对映选择性氢化, 取得了高达90%的ee 值(Table 1, Entry 2), 但转化率只有54%, 当转化率为97%时, ee 值为73% (Table 1, Entry 3), 反应要在100 ℃进行, 甲醇和异丙醇是最好的溶剂选择. 这是目前对2-甲基喹喔啉氢化取得的最好结果. 同一研究组在2001年又报道了用[(R ,R )-BDPBzPIr(COD)]OTf 和[(R ,R )-BDPBzPRh(NBD)]- OTf 作催化剂, 对2-甲基喹喔啉(1)进行氢化[10], 但ee 值不理想, 分别为23%和11% (Table 1, Entries 4 and 5). 在反应中, 他们发现铑的活性比铱的高, 但对映选择性低.2003年, Henschke 和Casy 等使用Noyori 的RuCl 2-氢化为模型反应, 50 ℃, 3.0 MPa 的氢气压力下, 对一系列的手性双磷配体和手性二氨的组合进行了筛选,结果发现(S )-xyl-hexaPHEMP (L3)和(S ,S )-DACH 的组合取得了较好的结果(73% ee ) (Table 1, Entry 6), 所有反应20 h 内转化率都在94%以上, 且S /C 为1000/1[11]. 该催化体系的活性很好, 但对映选择性只是中等.表1 2-甲基喹喔啉的不对称氢化Table 1 Asymmetric hydrogenation of 2-methylquinoxaline Entry Catalyst Yield/%ee /%1 (＋)-(DIOP)RhH 72.0 32 L1 53.7 90a 3L196.5 73b4 [L2Ir(COD)]OTf 40.7 23a5 [L2Rh(NBD)]OTf 93.2 11a6 RuCl 2/L3/(S ,S )-DACH 99.0 73caCH 3OH 作溶剂; b i -PrOH 作溶剂; c t -BuOH 作溶剂.2000年, Ito 等[12]首次报道了对N -Ac 和Boc 保护的2-位取代吲哚进行不对称催化氢化(Eq. 2), 反应在60 ℃下完成, 取得了最高为95%的ee 值. 他们使用的是一个反式鳌合配位的二茂铁双磷配体L4, 金属前体是[Rh(NBD)2]SbF 6. 这一催化体系对2-位取代的N -Ac 保护的吲哚, 无论是收率或对映选择性都取得了令人满意的结果, 碱碳酸铯的加入是取得高对映选择性所必须的. 对N -Boc 保护的吲哚氢化对映选择性不如N -Ac. 但对于3-位取代的N -Ac 保护的吲哚2在上面标准条件下, 反应不能转化完全, 除了所要的氢化产物3外, 还得到了N 上Ac 被脱除的产物4 (Eq. 3).636有 机 化 学 V ol. 25, 2005为了提高3-位取代吲哚类化合物氢化的选择性, 同一研究组又用同一催化体系对3-位取代吲哚的氢化进行了深入研究, 他们考察了用N -Boc, N -Ts, N -Ms, N -Tf 代替N -Ac 对反应的转化率和对映选择性的影响, 结果发现N -Ts 保护的3-位取代吲哚5给出最好的结果(Eq. 4), 其转化率能达到100%, 并且最高能获得98%的ee 值[13].在2003年, 周永贵等[14]首次实现了对2-位取代喹啉的对映选择性氢化(Eq. 5), 他们使用的是[Ir(COD)Cl]2/ L5/I 2/Toluene 的催化体系, 在室温下即可以进行反应, 并取得了最高为96%的ee 值. 这一催化体系对羟基和酯基等官能团无影响, 对3-位或4-位取代的喹啉的氢化活性低, 且产物基本是消旋的. 碘的存在是取得高活性和高对映选择性所必须的, 如果没有碘, 反应不能进行. 利用这一催化氢化的方法学, 可以方便地合成一系列2-位取代的1,2,3,4-四氢喹啉类的天然产物6, 7 [15]和一些药物8的关键中间体.对于稠环其它类型的芳香杂环化合物如异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩等均相的不对称氢化还未见报道. 1.2 芳香单杂环化合物的不对称催化氢化氢化芳香单杂环化合物比氢化稠环的要困难, 因为完全破坏一个单环的芳香性比部分破坏一个稠环的芳香性所需能量更多, 因此, 对单环杂环芳香化合物的不对称氢化更具有挑战性. 文献报道均相体系中氢化芳香单杂环化合物第一例是1997年, Fuchs [16]利用[Rh(NBD)- Cl]2/L*/MeOH 的催化体系对2-位取代的吡嗪羧酸衍生物进行了氢化(Eq. 6), 使用的手性配体是二茂铁衍生的双磷化合物L6, 对N -叔丁基吡嗪酰胺(9a )最高取得了78%的ee 值, 对于简单的2-吡嗪羧酸甲酯(9b )的氢化, 只获得3.6%的ee 值.2000年, Studer [17]尝试对单取代的吡啶17 (Eq. 7)和呋喃18 (Eq. 8)进行不对称氢化.经过一系列的条件优化, 他们发现Rh(NBD)2BF 4为最佳的金属前体, 催化剂用量为5%, 反应在10.0 MPa, 60 ℃下进行, 当用DIOP 作配体时, 2-吡啶甲酸乙酯取得了最高为27%的ee 值(Table 2, Entry 1), 但转化率只有41%; 当BINAP 作配体时, 转化率为100%, 但ee 值只有25% (Table 2, Entry 2). 对3-位取代吡啶的氢化显得更加困难, 收率低, 对映选择性也低. 如3-吡啶甲酸乙酯, 除了所要的完全氢化产物外, 还有较多的部分氢化的产物, ee 值最高仅为17% (Table 2, Entry 6). 对2-呋喃甲醇的氢化虽然收率高, 但产物几乎是消旋的, 最高ee 值为仅7% (Table 3, Entry 1). Rh(NBD)2BF 4/PPF-P(t -Bu)2的组合对2-呋喃甲酸取得了最高为24%的ee 值, 但收率只有3% (Table 3, Entry 4).当Cy 2PF-PCy 2作配体时, 收率为100%, 但ee 值仅为1% (Table 3, Entry 5). 甲醇或乙醇是该类反应的最好溶剂, 反应需在60 ℃, 10 MPa 的氢气压力下进行, 条件比较剧烈, 催化剂用量高, 且对映选择性较低.均相体系中, 对芳香单杂环化合物的不对称氢化的例子不多, 而且结果不好, 这是一个有待于进一步深入探索的研究领域.No. 6卢胜梅等：芳香杂环化合物不对称催化氢化反应的研究进展637表2 取代吡啶羧酸及酯的不对称催化氢化Table 2 Asymmetric hydrogenation of substituted pyridine carboxylic acids and esters EntryR L * Yield/%ee /%1 2-CO 2Et DIOP 4127 2 2-CO 2Et BINAP 96 25 3 2-CO 2Et BDPP 97 9 4 2-CO 2H Cy 2PF-PPh 2 100 25 5 3-CO 2Et DIOP 52 126 3-CO 2Et BDPP 45 177 3-CO 2H Cy 2PF-PCy 2 8 17 8 3-CO 2HPPF-P(t -Bu)2 5 6表3 取代呋喃的不对称催化氢化Table 3 Asymmetric hydrogenation of substituted furan EntryR L*Yield/% ee /% 1 CH 2OH BINAP 91 7 2 CH 2OH PROPHOS 98 5 3 CH 2OH DIOP 98 44 COOH PPF-P(t -Bu)2 3 245 COOHCy 2PF-PCy 2 100 12 非均相的不对称催化氢化非均相的催化氢化体系与均相相比具有催化剂回收方便、操作简单等优点, 从而引起了人们广泛的研究兴趣. 近年来已经有一些科学家把非均相的催化氢化体系应用到芳香杂环化合物的不对称氢化中. 1992年Brunner [18]等发现在硅胶上Rh(I)的金属前体和手性双磷配体反应生成的手性催化体系, 在NaH 2PO 4/Na 2HPO 4 (pH 7)组成的缓冲溶液中, 能选择性地氢化叶酸的杂环部分, 所得到的5,6,7,8-四氢叶酸在DNA 碱前体的生物合成中起着重要的作用. 接着, 他们又经过对金属前体、手性配体和担载物的优化后, 发现能与[Rh(COD)- Cl]2形成七元环的配体(－)-BPPM 和(－)-DIOP 的效果最好, 硅胶Merckosorb SI60 是最佳的担载物, 取得了最高为92.3%的de 值[19](Eq. 9). 这一非均相催化体系对其它类似底物的氢化未见报道.Hegedus [20]用手性脯氨酸甲酯作手性诱导试剂,10% Pd/C 作催化剂, 加热下对3-吡啶甲酸进行非对映选择性氢化. 溶剂对此反应速度有较大影响, 但对选择性影响不大. 甲醇和乙酸乙酯都是较好的溶剂. 在室温,即使10 MPa 的氢气压力下也不反应. 高温有利于转化率提高, 但选择性降低.经过条件优化, 他们在50 ℃,5.0 MPa 的氢气压力下, 反应10.5 h, 对2-位取代的吡啶羧酸10的氢化可获得79%的de 值(Eq. 10), 对3-位取代的吡啶羧酸11的氢化可获得94%的de 值(Eq. 11), 对2-位取代吡啶盐12的氢化可获得98%的de 值(Eq. 12), 但后经证实, 此结果并没有重复性, 可重复的最高de 值为30%[21a].638有 机 化 学 V ol. 25, 2005Pinel 和Besson 等[21]利用手性脯氨酸酯及其衍生物作辅助试剂, 先与2-甲基-3-吡啶甲酸反应, 然后用Rh/C 和Rh/Al 2O 3作催化剂, 对所生成的2-甲基-3-吡啶甲酸衍生物进行氢化(Eq. 13). 他们考察了催化剂、温度、溶剂、手性诱导试剂等对氢化反应的影响, 经过一系列实验, 他们发现Rh/Al 2O 3 (3.8%)和Rh/C (4.2%)的活性最好, 但前者的选择性好. 用他们作催化剂时, 随着温度升高, 反应速度增加, 但前者选择性降低, 而后者则不受影响. 甲醇是较好的溶剂, 酸的加入并没有提高选择性. 手性的泛酸内酯是最好的诱导试剂, 诱导的de 值最高为35%. 后来他们又尝试用其它方法来提高选择性, 结果并不理想[21b].Studer 等[22]使用10,11-二氢辛可尼定改性的钯催化剂对3-位取代的吡啶羧酸酯进行氢化(Eq. 14), 获得了手性的哌啶, 但首先要经过一步Pd/C 氢化获得四氢化物. 他们也尝试了Rh/C, Rh/PtO 2等金属催化剂, 但结果都不好. 经过一系列的筛选, 他们发现5% Pd/TiO 2在DMF/H 2O/AcOH (1∶1∶0.001, 体积比)中取得了最好的对映选择性(24% ee 值), 但收率仅有10% (Table 4, Entry 3), 且此结果重复性不好. 此反应需在50 ℃, 13.0 MPa 的氢气压力下进行, 催化剂的用量大(S /C ＝10/3), 催化体系不稳定. 尽管如此, 但这是第一例非均相体系中对映选择性氢化取代吡啶的报道.表4 取代吡啶的非均相不对称氢化Table 4 Asymmetric hydrogenation of substituted pyridine carboxylic estersEntry Catalyst Product/% ee /% 1 10% Pd/C 12 19a 2 10% Pd/C 81 2.5b 3 5% Pd/TiO 2 10 24c4 5% Rh/C 46 1.5b5 Rh/Pt oxide97 3baDMF 作溶剂; b n -Hexane 作溶剂; c DMF/H 2O/AcOH (1∶1∶0.001, V ∶V ∶V )作溶剂.在此基础上Thomas 和Johnson 等[23]利用中孔MCM-41固载二茂铁/Pd 的非均相催化剂对3-位取代的吡啶羧酸酯进行一步氢化(Eq. 15), 取得了最高为17%的ee 值, 转化率超过50%, 反应条件(40 ℃, 2.0 MPa H 2)比前者(50 ℃, 13.0 MPa H 2)温和. 中孔MCM-41孔外壁先用Ph 2SiCl 2去活化, 这样, 手性的金属配体只与孔内的活性部位反应, 整个手性环境被限制在孔内, 有利于底物的对映选择性氢化, 而它的均相体系给出消旋的产物. 虽然产物的ee 值较低, 但这为设计非均相催化剂提供了一种新的方法.Baiker 等[24]使用辛可尼啶改性的Pd/Al 2O 3的催化体系对取代的呋喃羧酸和苯并呋喃羧酸进行了非均相的不对称氢化, 对苯并呋喃羧酸13氢化后获得50%的ee 值, 但收率只有29% (Eq. 16). 对2-呋喃羧酸(14)在收率为95%情况下获得最高为32%的ee 值(Table 5, Entry 1);对二取代的呋喃羧酸来说, 在室温, 3.0 MPa 的氢气压力下, 全部得到的是顺式异构体, 但ee 值低(Table 5, En-tries 2 and 4 ) (Eq. 17). 底物中羧基是取得高对映选择性所必须的, 在同样条件下当把羧基换成酯基时, 则没有选择性. 推测原因可能是羧基和辛可尼啶的羟基和桥头氮之间可以形成氢键, 这种氢键相互作用一方面使底物靠近手性中心, 另一方面稳定过渡态复合物的结构, 而酯基不能形成氢键, 因此没有选择性. 在此催化条件下, 辛可尼啶能被部分氢化(Eq. 18), 因此在反应中, 需要不断地加入适量的辛可尼啶才能保证反应顺利进行.No. 6卢胜梅等：芳香杂环化合物不对称催化氢化反应的研究进展639表5 取代呋喃羧酸的非均相不对称氢化Table 5 Asymmetric hydrogenation of substituted furan car-boxylic acids Entry X Y Yield/% ee /% de /% 1 COOH H 95 32 — 2 COOH CH 3615 100 3 H COOH 100 23—4CH 3 COOH 222 1002004年, Glorius 等[25]在取代吡啶的2-位引入手性的唑烷基酮, 在无质子存在下, 由于偶极矩最小化合物最稳定, 因此构象16为主要存在形式. 但在酸性条件下, 因为存在氢键作用, 以构象19为主. 利用这种氢键作用可以控制底物的构象, 又利用唑烷基酮上的手性基团挡住一个面, 这样, 氢化只能从另一个面进行, 因此, 可以很好地控制产物的非对映选择性. 在10.0 MPa 的氢气压力下, 以乙酸作溶剂, Pd(OH)2/C, Rh/C 或Rh/Pd/C 等都能对其进行氢化, 在脱掉手性辅助试剂后, 可获得最高为98%的ee 值, 如果吡啶环上有多个取代基, 氢化后可同时产生多个手性中心. 这是在非均相体系中对吡啶类底物不对称氢化取得的最好结果(Scheme 1).3 展望综上所述, 在均相体系中对一些稠环的芳香杂环化合物的不对称催化氢化虽已取得了一些成绩, 但对其它类型的稠环芳香杂环化合物, 如异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩及其衍生物等的氢化还未有报道; 对单环的芳香杂环化合物的氢化结果目前都不令人满意. 在非均相体系中单环的芳香杂环化合物的不对称催化氢化研究较多, 但好的结果较少, 只有Glorius 利用底物诱导对取代吡啶取得了好的结果; 对稠环的芳香杂环化合物除了苯并呋喃羧酸外, 其它的都还未见报道. 研究对芳香杂环化合物的不对称催化氢化, 无论是均相的还是非均相的, 都是一个非常有意义和发展前景的课题. 新的均相和非均相催化剂的开发是将来芳香杂环化合物不对称催化氢化领域研究的重点.Scheme 1References1 (a) Ojima, I. 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Abstr. 1998, 128,13286].17 Studer, M.; Wedemeyer-Exl, C.; Spindler, F.; Blaser, H. U.Monatsh. Chem. 2000, 131, 1335.18 Brunner, H.; Huber, C. Chem. Ber. 1992, 125, 2085.19 Brunner, H.; Bublak, P.; Helget, M. Chem. Ber. 1997, 130,55.20 Hegedus, L.; Hada, V.; Tungler, A.; Mathe, T.; Szepesy, L.Appl. Catal., A2000, 201, 107.21 (a) Douja, N.; Besson, M.; Gallezot, P.; Pinel, C. J. Mol.Catal. A: Chem.2002, 186, 145.(b) Douja, N.; Malacea, R.; Banciu, M.; Besson, M.; Pinel,C. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6991.22 Blaser, H.-U.; Honig, H.; Studer, M.; Wedemeyer-Exl, C. J.Mol. Catal. A: Chem.1999, 139, 253.23 Raynor, S. A.; Thomas, J. M.; Raja, R.; Johnson, B. F. G.;Bell, R. G.; Mantle, M. D. Chem. Commun. 2000, 1925.24 Maris, M.; Huck, W.-R.; Mallat, T.; Baiker, A. J. Catal.2003, 219, 52.25 Glorius, F.; Spielkamp, N.; Holle, S.; Goddard, R.; Lehman,C. W. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 2850.(Y0408023 QIN, X. Q.; LING, J.)。
手性二胺的合成及其在催化不对称反应中的应用_艾林
2005年第25卷有机化学V ol. 25, 2005第11期, 1319～1333 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 11, 1319～1333*E-mail:czhang@Received August 31, 2004; revised February 11, 2005; accepted March 24, 2005.国家自然科学基金(No. 20172008)资助项目.Chart 1此外, 近几年来, 在手性二胺化合物研究领域里又有一些新型的手性二胺及其衍生物被合成出来,有代表性的二胺见Chart 2.这不仅是因为这类化合物能够被广泛地应用于多种催化不对称反应并取得很好的反应结果, 而且还因以它们为母体能够衍生出许许多多具有良好催化活1320有机化学V ol. 25, 2005Chart 2的合成有了较快的发展. 这类化合物及其衍生物的合成和应用, 已经成为许多化学研究小组和化学研究者们十分感兴趣的研究领域之一.1 手性二胺的合成及其在催化不对称反应中的应用1.1 1,2-二苯基-1,2-二氨基乙烷及衍生物的合成及在催化不对称反应中的应用Corey等[9]合成了(±)-1,2-二氨基-1,2-二苯基乙烷化合物及其衍生物. 他们用二苯基乙二酮(7)和环己酮(8)在醋酸铵和醋酸存在的条件下, 在120 ℃时加热反应1 h, 以97%的产率得到环二亚胺类化合物9, 再将其在－78 ℃下, 用四氢呋喃-氨基锂(液氨和金属锂)进行还原, 以95%的产率得到咪唑烷基类化合物10, 再将10的二氯甲烷溶液分别用2 mol•L－1的盐酸和碱液处理后, 经纯化便可得(±)-1,2-二氨基-1,2-苯基乙烷. 最后用酒石酸进行拆分, 得到了光学纯的(R,R)-和(S,S)-1,2-二氨基-1,2-苯基乙烷(1). 进一步将1生成其衍生物11, 12和13, 将化合物11再进一步转化可以生成其衍生物14和15, 化合物12和13分别与BBr3作用可以得到其衍生物16和17 (Scheme 1).Corey等首次将化合物(S,S)-15用于Diels-Alder反应, 并得到了很好的反应结果, 产率为88%～94%, ee值达到了91%～95% (Eq. 1).Corey等将化合物(R,R)-16用于催化Aldol反应, 也得到了很好的反应结果, 产率为85%～95%, ee值最高达到了98%以上(Eq. 2).Corey等[16]又用类似的合成方法, 以二苯基乙二酮的衍生物24为底物, 合成了一系列具有C2对称轴的二胺类化合物(Scheme 2).Alexakis等[17]用金属锌和氯甲基硅烷进行亚胺的还原性偶联, 合成了具有C2对称轴的手性邻二胺类化合物(Eq. 3).实验证明, 这是一种行之有效的合成二胺类化合物的方法, 适合较大量地合成, 而且成本低廉. Scheme 1No. 11艾林等：手性二胺的合成及其在催化不对称反应中的应用1321Scheme 2Lemaire 等[18]用下面的方法合成了具有C 2对称轴的手性二胺配体(Scheme 3).Scheme 3Lemaire 等用合成出来的手性二胺配体45和[Ir(COD)2]BF 4作催化剂, 分别对苯甲酰甲酸甲酯和苯乙酮进行还原, 分别得到了产率为73%～100%, ee 值为15%～80%和产率为44%～100%, ee 值为24%～61%的反应结果(Scheme 4).Scheme 4Raimondi 等[19]在室温下, 用SmI 2将亚胺通过还原性偶联, 以syn 高于或等于anti 的比例得到了相对应的二胺(Eq. 4), 并且在这个反应中, 过量金属镁的使用,能够进一步催化反应的发生. 另外, 如果由对映体纯的胺所生成的亚胺进行偶联反应时, 能够得到立体化学控制的产物.1322有 机 化 学 V ol. 25, 2005从以上的反应中,可以初步得出这样的结论, 亚胺进行还原性偶联是合成1,2-二胺类化合物最便捷的方法之一[2,20,21].Raimondi 研究小组[22]对上述这种合成方法又进行了进一步的研究. 当以不同的醛和苄胺反应生成亚胺后, 再进行还原性偶联反应, 得到了以syn 占优势的产物(Eq. 5).当用苯甲醛和不同的胺反应生成亚胺后, 再进行还原性偶联反应, 同样也得到了以syn 占优势的产物(Eq. 6).以上实验是通过变换反应底物醛和胺, 分别进行的分子间偶联反应, 并且得到了以syn 占优势的产物.下面的反应是发生在亚胺分子内的还原性偶联反应, 用两种不同的亚胺分别进行了反应(Eqs. 7, 8).以上实验结果表明, 把亚胺的还原性偶联进一步深化, 使其反应不仅能够在分子间发生, 而且还能够使其反应在分子内发生, 得到了具有C 2对称轴的手性二胺.中国科学院成都有机化学研究所的邓金根等[23]合成了新的1,2-二苯基-1,2-二氨基乙烷衍生物, 并用于酮的催化不对称还原反应的研究, ee 值最高能够达到95%, 取得了很好的反应结果(Scheme 5).Scheme 5Kobayashi 等[24]报道了将1,2-二苯基-1,2-二氨基乙烷衍生物62用于催化Mannich 类型反应, 得到了具有高对应选择性的反应结果, ee 值均在90%以上(Eq. 9, Table 1).No. 11艾林等：手性二胺的合成及其在催化不对称反应中的应用1323表1 催化不对称Mannich 型反应的改进Table 1 Improvement of asymmetric Mannich-type reaction Entry Diamine Time/h Yield/% ee /% 1 62a 72 9392 2 62a 72 55 95 362b 20 86 93 4 62c 20 95 96 562c20 91 95这是2004年的研究成果,它充分表明了1,2-二苯基-1,2-二氨基乙烷及其衍生物在催化不对称应用方面的发展前景. 目前, 1,2-二苯基-1,2-二氨基乙烷及其衍生物的合成及应用也正处在不断发展之中.1.2 1,2-二氨基环己烷及衍生物的手性合成及在催化不对称反应中的应用反-1,2-二氨基环己烷及衍生物在催化不对称反应中是一类有效的手性试剂和手性配体[25]. 1926年, Wieland 及其合作者们[26]首次报道了用环己烷邻二甲酸和酰肼通过Curtius 反应合成出了trans -1,2-二氨基环己烷. 从那以后, 一些关于1,2-二氨基环己烷的合成方法也有过报道[27]. 现在, 这种具有C 2对称轴的二胺能够以相对低的价格就可以获得, 因为它是Nylon 66 (尼龙66)生产中所用1,6-己二胺纯化过程中的副产品[28,29]. 在水溶液中, 用D -或L -酒石酸拆分就能够得到对映体(R ,R )-1,2-二氨基环己烷和(S ,S )-1,2-二氨基环己烷[30](Eq. 10).尽管1,2-二氨基环己烷很容易获得, 但是, 多年来,在有机不对称合成方面, 它的应用仍然处于一种待开发和利用阶段. 直到20世纪80年代, Fujita 及其合作者[31]在α-酰基氨基丙烯酸不对称氢化反应和Hanessian 及合作者[32]在形成C —C 键的反应中进行研究报道后, 这种手性配体在许多催化不对称反应中的应用才开始逐渐发展起来[25].Lemaire 等[33]利用(1R ,2R )-1,2-二氨基-环己烷和(1R ,2R )-(＋)-N ,N'-二甲基-1,2-二苯基-1,2-二氨基乙烷及其衍生出来的新二胺配体, 将其和Ir 和Rh 的金属化合物做催化剂, 催化还原含有羰基的化合物(Scheme 6).Lemaire 等用手性二胺2, 45b , 64和65分别与[Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]BF 4和[Rh(COD)Cl]2, [Rh- (NBD)2]BF 4作催化剂, 催化苯甲酰甲酸甲酯得到如Eq. 11的反应结果.Scheme 6Lemaire 等[34]对这一反应又进行了进一步的研究,合成了一系列的类似物, 并将其和[Ir(COD)Cl]2等作用, 对苯乙酮及衍生物进行了催化不对称还原反应(Eq. 12).Mohar 等[35]将合成的N -(N ,N -二烷基氨基)氨磺酰- 1,2-二胺类型的配体分别和Ru(II), Ru(III)的化合物作用, 对含有酮羰基的化合物41, 43, 70和71进行了催化还原反应(Chart 3), 得到了很好的对映选择性结果(ee 值除了一个33%外, 其余均在65%～99%之间).Chart 31324有 机 化 学 V ol. 25, 2005中国科学院上海有机化学研究所的施敏等[36]通过合成二胺及其新的衍生物配体, 并与RuCl 2(PPh 3)3作用, 对酮羰基进行不对称氢化还原反应, 也得到了很好的反应结果, ee 值达到了44%～93% (Eq. 13).Alexakis 等[37]利用(1R ,2R )-二氨基环己烷合成了一系列的具有C 2对称轴N ,N'-二取代的手性二胺配体84～98 (Scheme 7). 这一系列二胺类化合物的合成, 为其今后在催化不对称反应的研究提供了大量可供选择的新配体. 同时, 也为合成新的二胺类配体衍生物提供了合成方法方面的借鉴和参考.实际上, (1R ,2R )-(－)-1,2-二氨基环己烷, (1R ,2R )- (＋)-1,2-二苯基-1,2-二氨基乙烷和(R )-(＋)-1,1'-二萘基- 2,2'-二胺在催化不对称方面都是有着很重要作用的典型配体. 施敏等[38]利用上述三种典型的配体合成了一些新的二胺衍生物97, 98和99 (Scheme 8), 并将其用于二乙基锌对醛的催化不对称加成反应, 取得了较好的反应结果, ee 值最高达到了73%.事实上, 这三种典型配体及其衍生物的合成与应用正处于不断研究和发展之中, 新的合成方法和应用领域也在不断出现. 特别是从近些年来的文献报道中, 可以看到这一领域的研究工作正在引起人们更多的关注. 1.3 1,1'-二萘基-2,2'-二胺及衍生物的合成及在催化不对称反应中的应用从以上对1,2-二苯基-1,2-二氨基乙烷和1,2-二氨基环己烷这两种重要的二胺及衍生物的研究中可以看出, 1,1'-二萘基-2,2'-二胺及衍生物, 与上述两种配体及衍生Scheme 7Scheme 8No. 11艾林等：手性二胺的合成及其在催化不对称反应中的应用1325物的合成以及对催化不对称反应的应用, 经常是相互渗透和交织在一起的.Van't Hoff 在轴手性[39]方面的预言[39,40]为立体化学奠定了基础[41]. 众所周知, 最具代表性的轴手性分子BINOL 在1873年以外消旋酒石酸盐的形式首次被制备出来[42], 但作为具有光学活性的化合物[43,44], 其绝对构型在1971年才被确定[41]. 直到上世纪八十年代后期,二萘基衍生物如BINAM 才开始被合成出来, 并作为手性配体在一些金属催化的反应中进行研究[45,46].BINAM 能够直接地用温和的氧化剂[例如Cu(II)]将β-氨基萘进行偶联即可生成(Eq. 14)[47,48].BINAM 与酮进行还原胺化反应后, 就能够得到单取代和双取代的BINAM 的衍生物, 而且随着被引入基团体积的增大, 单取代产物的产率不断增多, 双取代产物的产率则随之下降(Eq. 15)[49,50].BINAM 和戊二醛等在NaBH 3CN 作用下进行还原胺化反应, 能够得到单一的在一个氨基上进行二元取代的二胺新配体(Eq. 16)[51].但是, 如果在戊二醛过量的情况下, 就能够以98%的产率得到相应两个氨基上二元取代的二胺新配体(Eq. 17)[49].如果BINAM 的氨基上, 各有一个氢被甲基取代后的衍生物107与环氧乙烷在醋酸作用下, 在不同温度时分别得到了单取代和双取代二胺新配体108, 109(Scheme 9)[52].Scheme 9如果用Pd/C 作催化剂还原(R )-1,1'-二萘基-2,2'-二胺(3), 就能够使其以97%的产率转化生成其衍生物110 (Eq. 18)[53].施敏等[38]在这方面做了许多工作. 他们在合成配体99后, 又报道了用1,1'-二萘基-2,2'-二胺合成的一些新二胺配体(Eq. 19), 并进行了烯丙基三丁基锡对苯甲醛的加成反应的研究 [54].随后, 施敏等[52,55]又连续合成了一系列1,1'-二萘 基-2,2'-二胺衍生物(Schemes 10, 11).他们将所合成的113, 117和119新配体用于二乙基锌对亚胺的催化不对称加成反应的研究, 取得了产率最高为96%, ee 值为16%～90%的反应结果(Eq. 20).1326有 机 化 学 V ol. 25, 2005Scheme 10Scheme 111,1'-二萘基-2,2'-二胺及其衍生物的合成和应用, 在前面第二部分也有一些表述. 通过以上所述, 可以看出, 虽然这一方面的研究工作起步较晚, 但发展却比较快. 1.4 以α-苯乙胺为起始原料合成的二胺及在催化不对称反应中的应用目前, 以α-苯乙胺为底物合成的手性二胺虽然有一些报道[56], 但其种类、数量及其合成方法都很有限, 另外, 在催化不对称方面的应用也不是很多.Simpkins 等[56]利用手性亚胺与Grignard 试剂反应,得到了有C 2对称轴的手性邻二胺, 他们以乙醚为溶剂, 用PhMgCl 或MeMgBr 与邻二亚胺进行Grignard 反应, 分别以47%和35%的产率得到了邻二胺(Eq. 21).但是, 对于下面的反应却要使用THF 为溶剂方可获得较好的反应结果. 由此看来, 溶剂对这一反应的结果有着比较重要的影响(Eq. 22).No. 11艾林等：手性二胺的合成及其在催化不对称反应中的应用1327Savoia 等[57]用不同的醛和(S )-α-苯乙胺反应生成的亚胺, 再与Grignard 试剂或金属锂试剂反应, 最后得到了(S ,S )-和(S ,R )-两种非对映异构体的仲胺(Eq. 23).Parrodi 等[58]利用环己烯的环氧化产物和(S )-α-苯乙胺进行氨解, 得到非对映体129和130后, 与甲磺酰氯作用, 进一步得到了(S )-α-苯乙胺氮丙啶环己烷衍生物131,过开环, 就能够最终得到(1R ,2R ,1'S ,1''S )-N ,N'-二(α-苯基乙基)-1,2-环己基二胺(132)和(1S ,2S ,1'S , 1''S )-N ,N'-二(α-苯基乙基)-1,2-环己基二胺(133) (Scheme 12).中国科学院上海有机化学研究所马大为等[59]利用(R )-α-苯乙胺和1,2-二溴乙烷反应得到了具有C 2对称轴的手性邻二胺(Eq. 24).Savoia 等[60]用金属锂试剂和手性邻二亚胺反应成功地得到了具有C 2对称轴的邻二胺, 主要产物是(R ,R )- 137, 而(R ,S )-138, (S ,S )-139产率很低(Eq. 25).Juaristi 等[61]利用α-苯乙胺所合成的配体在二乙基锌对醛的加成反应进行了研究, 得到了较好的反应结果, ee 值最高达到66% (Eq. 26, 表2).Scheme 121328有 机 化 学 V ol. 25, 2005表2 在手性配体144～150存在的条件下二乙基锌对苯甲醛对映选择性加成Table 2 Enantioselecitive addition of Et 2Zn to benzaldehyde in the presence of chiral ligand 144～150Entry L* (5 mol%) Yield/% ee /% Config. of major enantiomer 1 (S ,S )-144 72 29 (R ) 2 (S ,S )-145 88 42 (S ) 3 (S ,S )-14673 65(R ) 4 (S )-147 79 27 (S ) 5 (S )-148 72 58 (R ) 6 (S ,S )-149 84 45 (S ) 7(S ,S )-15081 66(R )用α-苯乙胺合成新的手性配体, 这是利用已有的手性源合成新的手性化合物最便捷的合成方法之一. 但是, 其合成方法及合成出来的手性二胺配体在催化不对称反应中的应用还有待于进一步的发展.1.5 其它重要二胺配体及衍生物的合成及在催化不对称反应中的应用尽管上述二胺类化合物的合成和在催化不对称反应中的应用取得了令人注目的成就, 形成了比较完整的体系. 但是, 对其它二胺类配体的研究工作也从未停止过, 并且随着研究工作的不断深入, 已经合成了具有很好催化活性和对映选择性的新型二胺类配体.20世纪90年代初期, Tomioka 等[62]利用苄胺和(3R ,4R )-二甲磺酸酯(151)进行环化反应得到吡咯烷类化合物152, 用Pd/C 进行还原后, 用甲酸进行处理, 得到(3R ,4R )-二苯基-四氢吡咯烷(153), 再将其和草酰氯反应, 就得到了邻二酰胺类化合物154, 最后用LiAlH 4进行还原, 得到了目标化合物trans -3,4-二取代吡咯烷类配体155(Scheme 13).Scheme 13Tomioka 等[63,64]随后用手性二胺和四氧化锇作为催化剂, 利用烯烃合成了具有高效对映选择性的二羟基类化合物, 得到了ee 值最高为99%的反应结果(Eq. 27).O'Hagan 等[65]报道了以L -脯氨酸(159)为初始反应物以95%的产率得到160. 但对于大量合成而言, 粗产物可以直接和Grignard 试剂反应生成161, 用乙酸乙酯重结晶可以得到固体161, 然后用Pd/C 做催化剂还原161就可得到162. 化合物162既可以与草酰氯在一定条件下反应后直接用LiAlH 4进行还原, 得到具有C 2对称轴的二胺类化合物163; 也可以与1,3-二碘丙烷在一定条件下反应得到具有C 2对称轴的二胺类化合物164(Scheme 14).Scheme 14在20世纪90年代初期, Mukaiyama 等[66～68]用手性二胺168和Sn(OTf)2形成的Lewis 酸作为催化剂, 得到了具有很好对映选择性的催化不对成羟醛缩合产物, ee 值最高达到了98%以上(Eq. 28).Kobayashi 等[68,69]报道了使用化学量的二胺配体172～174和Sn(OTf)2形成的Lewis 酸作为催化剂, 得到了具有较高对映选择性的Mukaiyama 羟醛缩合产物, 产物的ee 值达到了91%～98% (Eq. 29).No. 11艾林等：手性二胺的合成及其在催化不对称反应中的应用1329Oriyama 等[70]将手性二胺172和SnX 2用于催化外消旋仲醇的对映选择性酰化反应, 得到了176和177, 其ee 值最高分别达到了97%和84% (Eq. 30).Oriyama 等[71]在手性二胺172存在的条件下, 将内消旋的二醇和氯苄进行不对称酰化反应, 得到了化合物179和180, 这里得到了一种主要产物, 而且ee 值最高达到了96% (Eq. 31).Asami 等[72]利用手性二胺181和182和硼烷对酮进行还原反应, 取得了产率为84%～90%和ee 值最高为87%的反应结果(Eq. 32).Alexakis 等[73]通过手性二胺183对硝基烯烃进行了不对称Michael 加成反应, 产物ee 值高达98.6% (Eq. 33).用新颖的合成方法来合成新的手性二胺配体的研究工作仍在不断探索和发展之中. Singh 等[74]就是以(S )-扁桃酸为原料, 经过几步反应得到了一系列手性二胺191和192, 并将其用于二乙基锌对芳香醛的催化不对称加成反应(Scheme 15).Scheme 15以下是Singh 等合成出来的不同取代基取代的二胺配体191a ～191m (Chart 4).Singh 等首先在相同的反应条件下, 用同一种二胺配体191a 催化二乙基锌和不同的芳醛193进行加成反应, 得到了如 Eq. 34, Table 3所示结果.同时, Singh 等又在相同的反应条件下, 使用不同的催化剂, 使二乙基锌对同一种底物195进行加成反应,1330有 机 化 学 V ol. 25, 2005Chart 4表3 由(R )-191a 催化二乙基锌对醛的对映选择性加成反应 Table 3 Enantioselective addition of Et 2Zn to aldehydes by (R )-191a EntrySubstrate Yield/% ee /%1 Benzaldehyde84 47 2 2,4,6-Trimethylbenzaldehyde 67 46 3 4-Methoxybenzaldehyde 92 37 4 4-Methylzaldehyde 76 38 5 4-Chlorobenzaldehyde 88 53 6 4-Flurobenzaldehyde 77 54 7 Ferrocenealdehyde65 71得到了如下的反应结果(Eq. 35, Table 4).表4 由(R )-或(S )-191催化二乙基锌对氯苯甲醛的对映选择性加成反应Table 4 Enantioselective addition of Et 2Zn to 4-chloroalde- hydes by (R )- or (S )-191Entry Damine Yield/% ee /%1 (R )-191a 88 53 (S )2 (R )-191b 92 66 (S )3 (R )-191c 81 65 (S )4 (S )-191e 82 6 (R )5 (S )-191f 94 50 (R )6 (S )-191g 74 2 (S )7 (S )-191h 87 68 (S ) 8 (S )-191j 95 58 (S )9 (S )-191l 80 4 (S ) 10 (S )-191m 83 44 (R )同时, Singh 等将手性二胺在二乙基锌和醛的催化不对称加成反应中对产物构型的影响进行了分析和研究. 二乙基锌的不对称诱导加成反应可以通过图1中的优势过渡态进行解释. 如果二胺结构中的R 基团是甲基时, R 基团相对于手性中心来讲与苯基同位于一侧, 这样便有利于二乙基锌在与苯基相反的方向和氮原子进行配位, 结果, 醛以Si 面和金属锌接近, 从而得到了与配体的立体化学相反的立体构型产物. 但当R 基团大于甲基时, 相对于手性中心碳原子来讲, R 基团主要朝向利于进行加成反应, 于是, 就得到了和配体构型相同的和苯基方向相反的一侧, 在这种情况下, 醛的Re 面更有加成产物.图1 二乙基锌对醛的对映选择性加成反应中优势过度态模型 Figure 1 Favourable transition state models in enantioselective addition of Et 2Zn to aldehydesSingh 等[75]把所合成的二胺配体与丁基锂作用形成氨基锂, 在对环己烯的环氧化物进行对映选择性去质子化反应的研究中, 也得到了比较好的反应结果(Eq. 36).No. 11艾林等：手性二胺的合成及其在催化不对称反应中的应用1331Asami 等[76]将手性氨基锂用于催化内消旋环氧化物的对映选择性去对称化反应的研究, 也得到了较好的反应结果(Eq. 37).Andersson 等[77]在应用氨基锂对外消旋化合物进行动力学拆分和去质子化反应的研究中, 取得了很好的研究结果(Eq. 38).这些实验结果表明, 新的手性二胺配体的合成以及它们在催化不对称反应中的应用, 是对手性二胺化学研究进行的重要补充. 总之, 它们所具有的良好催化活性和对映选择性, 也必将进一步促进新型手性二胺配体及其衍生物的合成及其在多种催化不对称反应中的广泛应用.2 结束语手性二胺配体1,2-二氨基环己烷及其衍生物, 1,2-二氨基-1,2-二苯基乙烷及其衍生物和1,1'-二萘基-2,2'-二胺及其衍生物, 对他们进行研究的重点除了在合成新的衍生物以外, 更重要的可能会在寻找新的应用领域方面会有所作为. 而利用α-苯乙胺进行手性二胺的合成以及其它新型手性二胺的合成, 则将成为人们今后更主要的研究目标, 其应用也会处于不断探索和拓展之中. 总之, 手性二胺类化合物的合成和应用, 在催化不对称合成化学里是一个十分重要的研究领域. 新颖, 便捷的合成方法会不断涌现. 同时, 具有高效催化活性和对映选择性的手性二胺配体, 在诸多方面, 特别是在不对称合成化学研究领域里的应用必将更加广泛和深入. 手性二胺化学的发展必定会对不对称合成化学的发展做出其应有的贡献.References1 (a) Michalson, E. 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Tetrahedron2000, 56,8367.61 Muñoz-Muñiz, O.; Juaristi, E. J. Org. Chem. 2003, 68,3781.62 Nakajima, M.; Tomioka, K.; Koga, K. Tetrahedron 1993,49, 9735.63 Nakajima, M.; Tomioka, K.; Iitaka, Y.; Koga, K. Tetrahe-dron1993, 49, 10793.64 Nakajima, M.; Tomioka, K.; Koga, K. Tetrahedron1993,49, 10807.65 Bailey, D. J.; O’Hagan, D.; Tavasli, M. Tetrahedroh:Asymmetry1997, 8, 149.66 Kobayashi, S.; Fujishita, Y.; Mukaiyama, T. Chem. Lett.1990, 1453.67 Kobayashi, S.; Uchiro, H.; Shiina, I.; Mukaiyama, T. Tet-rahedron1993, 49, 1761.68 Mahrwald, R. Chem. Rev. 1999, 99, 1095. 69 (a) Kobayashi, S.; Hayashhi, T. J. Org. Chem. 1995, 60,1098.(b) Kobayashi, S.; Uchiro, H.; Fujishita, Y.; Shiina, I.; Mu-kaiyama, T. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4247.(c) Kobayashi, S.; Horibe, M.; Matsumura, M. Synlett1995,675.(d) Kobayashi, S.; Horibe, M. Tetrahedron: Asymmetry1995, 6, 2565.(e) Kobayashi, S.; Mukaiyama, T. Chem. Lett. 1989, 1001.(f) Kobayashi, S.; Sano, T.; Mukaiyama, T. Chem. 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H.)CHINESE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRYV olume 25, Number 11 (YOUJI HUAXUE )November 2005CONTENTSSynthesis of Chiral Diamines with C 2 Symmetry and Their Applications to Catalytic Asymmetric ReactionsAI, Lin; XIAO, Ji-Chuan; SHEN, Xiu-Min; ZHANG, Cong *Chin. J. Org. Chem. 2005, 25(11), 1319Optically active diamines have been extensively used as chiral ligands in a variety of asymmetric transformations. This review describes recent advances in design and syn-thesis of chiral diamines and their application to asymmetric synthesis.Olefin Cross-Metathesis Reactions and Their Applications to Organic SynthesisGUO, Ying-Cen; XIAO, Wen-Jing * Chin. J. Org. Chem. 2005, 25(11), 1334The olefin cross-metathesis reaction is one of the most efficient methods for the con-struction of C ＝C bonds. In this paper, the recent progress of olefin cross-metathesis reaction and their applications to organic synthesis is reviewed.Recent Advances on Application of Low Valent Titanium to Organic SynthesisYANG, Zhong-Shun; LI, Ying *Chin. J. Org. Chem. 2005, 25(11), 1342McMurry reaction has displayed much significance in organic synthesis since it was discovered in 1970’s. Recent developments on application of low valent titanium toorganic synthesis including those of (non)natural products and their analogs, novel sub-strates as well as the extended/improved McMurry reaction are reviewed.Progress in the Chemical Reactions of Chlorophyll-a Derivatives and Synthesis of Polysubstituted Chlorin or PorphyrinWANG , Jin-JunChin. J. Org. Chem. 2005, 25(11), 1353The activity of chemical reaction and application of chlorophyll-a derivatives depend on their special physicochemical properties and asymmetrical skeleton structure bearing many active substituted groups. This review deals with the recent progress in the syn-thesis of polysubstituted chlorin or porphyrin based on the chemical reaction and struc-tural modification of chlorophyll-a derivatives.。
曼尼希反应及其不对称合成
曼尼希反应及其不对称合成有⼈曾今说过这句名⾔：“宇宙是不对称的，⽣命世界也是不对称的。
”诚然，⾃然界往往⼤量存在物质的其中⼀种⼿性异构体，例如⾃然界中存在的氨基酸为L-构型，⽽蛋⽩质与DNA⼜都是右旋的螺旋构象。
虽然从分⼦式上看，这些物质⼀模⼀样，化学性质也⼏乎没有差别，但其空间结构存在差异，构成了实物与镜像的关系，不能重叠。
令⼈类惊醒的是，这些被称为对映异构体的药物等化合物的异构体往往表现出不同甚⾄相反的⽣物活性。
因⽽，从事化学制药需要克服的⼀个困难之⼀就是如何获得对映体纯的化合物。
要想获得对映体纯的化合物，就离不开不对称有机合成。
随着科学的不断发展，不对称有机反应在测定⼿性化合物的相对和绝对构型以及制备光学活性有机化合物等⽅⾯都发挥了⾮常重要的作⽤，尤其是在制药⼯业⽅⾯。
由于不对称有机反应的迅速发展，使得越来越多的药物得到更多的制备。
其中β-氨基酸衍⽣物是药物中间体的重要组成部分，然⽽⼤部分都不是天然就有的。
因此，不对称的Mannich反应是合成光学β-氨基酸及其衍⽣物的重要⽅法之⼀。
下⾯介绍满Mannich反应历史及其不对称合成。
Mannich反应的历史及其反应机理在⼤约19世纪末的时候就有⼈利⽤了以酚作酸组分的曼尼希碱，并且申请了专利。
之后，Tollens、L.Henry等⼈发现了其他类型的曼尼希反应，包括以硝基烷和伯硝胺作酸组分的反应，但均没有意识到其重要意义。
直到1912年，曼尼⼣⽤沙利⽐林和乌洛托品反应，得到⼀个难溶于⽔的沉淀。
此产物的结构在⼀年之内得到了解释，促使他对这⼀类含活泼氢化合物、甲醛和胺之间的反应进⾏了深⼊的研究，从⽽奠定了曼尼⼣反应的基础。
说到曼尼⼣，就不得不提⼀下托品酮。
托品酮的合成是曼尼⼣反应最经典的例⼦。
托品酮最早的全合成是由德国化学家Willstatter在1902年完成的。
这是⼀项很优秀，很杰出的⼯作，也是当时合成化学的典范。
因此，他在1915年获得了诺贝尔化学奖。
非对映体4-(4'-甲基苯磺酰胺基)-L-脯氨酸的合成及其对Aldol反应的不对称催化性能研究
测仪（ 或Ｓ ｙ ｌ ｔ ｅ ｃ ｈ ５ ０ ０泵和 ｕ Ｖ ５ ０ ０ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｏ ｎ ４ ． １紫外检测仪 ） 及 手性柱 （ Ｃ ｈ ｉ ｒ ａ ｌ ｃ ｅ ｌ Ａ Ｄ ４ ． ６ ｍ ｍ ｘ ２ ５ ０ ｍ ｍ或
Ｃ ｈ ｉ ｒ ａ ｌ ｃ ｅ ｌ Ｏ Ｄ—Ｈ ４ ． ６ ｍ ｍ ｘ ２ ５ ０ ｍ ｍ） 组成． １ ． ２ 催化剂 ｌ ａ—ｂ的合成
中图分类号 ： ０ ６ ２ ２
文献标 志码 ： Ａ
文章编 号 ： １ ６ ７ ４— ３ ３ ０ Ｘ（ ２ ０ １ ３ ） ０ ３— ０ ０ ４ ９— ０ ６
Ａ ｌ ｄ ｏ ｌ 反应 是最 有效 的碳 一 碳 键生 成 反应 之一 ， 其反 应产 物 的特殊 结构 使其 在天 然产 物和 药物 合成 中 占 有 非 常重要 的地位 ． 自Ｌ ｉ ｓ ｔ 报 道 了 Ｌ一脯 氨酸 能有 效催 化 分 子 间直 接 不对 称 Ａ ｌ ｄ ｏ ｌ ＿ １ ｊ ． 近 年来 ， 许许 多 多脯 氨 酸衍 生物被 成 功用 于催 化 不对 称 Ａ ｌ ｄ ｏ ｌ 反应＿ ２ ． 其中 ， ４一取 代 一Ｌ一脯 氨酸 衍生 物 的合成 及应 用 尤为 引人 注 目 Ｊ ． 另外 ， 从 绿 色催 化 的 角度 出发 ， 在 水相 中或 含
非 对 映体 ４一（ ４’一甲基 苯 磺 酰 胺 基 ）一Ｌ一脯 氨 酸 的 合 成 及 其对 Ａ ｌ ｄ ｏ ｌ 反 应 的 不 对 称 催 化 性 能 研 究
ｉ － ０ 玉霞， 赵军峰 ， 曹伟娜 ， 杨 柳
，
（ 河 南工程 学院 材 料 与化 学 工程 学院 ， 河南 郑州 ４ ５ ０ ０ ０ ７ ）
导核磁共振仪测定 ， Ｔ Ｍ Ｓ 为内标． 高分辨质谱在 Ｗａ ｔ ｅ ｒ ｓ Ｍ ｉ ｃ ｒ ｏ ｍ ａ ｓ ｓ Ｑ— Ｔ ｏ ｆ Ｍ ｉ ｃ ｒ ｏ Ｍ高分辨质谱仪用电喷雾离 Ｔ
手性药物的不对称催化合成
• 1.3生物催化的水解反应
• 生物催化水解反应就是利用生物酶或者微生物催化外消旋化合物中两
个对映体水解或酯交换反应的速度不同，而拆分获得两个光学活性产 物。目前,利用灰色链霉菌蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶对氨基酸酯的选择 性水解,拆分合成广谱抗生素氯霉素和Florfenicol 所需中间体,已取得 开创性进展。 生物催化法反应条件温和易于控制，有高度的立体选择性，生成的产 物单一，副产物较少，并且回收率高，无污染。还有一个优点就是可 以完成一些合成难度较高的反应，在手性药物的合成中的应用十分广 泛。
不对称催化合成的定义和分类不对称催化合成方法catalyticchiralreaction使用手性催化剂来控制不对称合成在非手性底物进行不对称反应时加入少量的手性催化剂使它与反应底物或试剂形成高反应活性的中间体催化剂作为手性模板控制反应物对映面经不对称反应得到新的手性产物而手性催化剂在反应中循环使用达到手性增值chiralitincrement或手性放大效应chiralityamplification的效果
• S－萘普生( Naproxen)是80 年代末推出的一种非甾体高效解热镇痛药
图（1）不对称催化合成萘普森新工艺
图（2）不对称催化合成薄荷醇新工艺
• 2.2不对称催化氧化反应
• 目前使用的不对称催化反应主要有两种。一种是环氧化反应，其中烯
丙醇的Sharpless 环氧化反应最为经典，Sharpless 环氧化反应具有简 易性,可靠性,光学纯度高,产物的绝对构型可以预见等优点。它利用钛 试剂作为催化试剂参与烯丙醇的环氧化,是目前为止最成功的环氧化方 法。其通式如下：
• 2.4不对称催化环丙烷化
手性环丙烷结构广泛地存在于天然和人工合成的产物中，例如下述化 合物。日本住友公司用一定摩尔分数的手性铜催化剂催化烯烃发生不 对称环丙烷化反应,合成了二肽抑制剂cilastatin
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不对称合成催化剂的设计和性能研究
催化剂是工业上应用十分广泛的一种物质，可以促进反应速率，降低反应活化能，提高反应选择性等诸多优点。
目前，有很多种类的催化剂存在，其中不对称合成催化剂具有越来越重要的地位。
本文将着重阐述不对称合成催化剂的设计和性能研究。
一、不对称合成催化剂概述
不对称合成催化剂是指具有手性的分子，能够促进不对称合成反应，形成手性
化合物。
手性化合物在医药、农药、材料等领域都有广泛的应用，具有重要的经济价值和社会意义。
不对称合成催化剂一般可分为有机小分子催化剂和金属催化剂两大类。
有机小
分子催化剂一般体积小，反应速率快，反应条件温和，适用范围广。
而金属催化剂则可以实现更高的反应选择性，催化剂重复使用性能也更好。
二、不对称合成催化剂的设计
不对称合成催化剂的设计是一个十分重要的研究领域。
合理的催化剂设计可以
大大提高催化剂的效率和反应选择性。
首先，有效的催化剂设计应该考虑催化剂和反应物分子之间的相互作用。
一般
来讲，催化剂要能够与反应物发生氢键或离子键作用。
另外，手性催化剂与反应物之间的立体位阻、电荷密度等因素也会对反应产物的手性产生影响。
其次，催化剂的基团结构也需要精心设计。
常见的一些基团结构包括羧酸、酮、酯、醛等。
基团结构的不同会影响催化剂的活性、选择性和稳定性。
最后，催化剂的手性中心也需要通过结构设计进行控制。
常见的手性中心包括
亚胺、环酮、磷代氨基、硫代氨基等。
三、不对称合成催化剂的性能研究
不对称合成催化剂的性能研究是催化剂设计之后的重要一环。
主要包括催化反
应速率、反应选择性、重复使用性等等。
催化反应速率是催化剂性能的重要指标之一。
一般来讲，速率越高，说明催化
剂表现越好。
然而，过高的速率也会导致副反应的发生，影响产物的产率和质量。
因此，催化反应速率需要在速率和选择性之间达到平衡。
反应选择性是指同一个催化剂在不同反应条件下得到的产物选择性不同。
因此
反应条件的控制也是催化剂性能研究的重要方面之一。
催化剂的重复使用性能可直接影响产业化的可行性，也是一个重要的性能指标。
获得重复使用性能好的催化剂可以大大减轻生产成本。
总结
不对称合成催化剂是目前化学领域的热门研究方向之一。
随着生物医药领域的
不断发展，对手性化合物的需求也越来越大。
因此，催化剂的设计和性能研究将在未来的研究中继续占据重要的位置。