新生儿脑白质损伤的病理特点和免疫学机制_袁天明

2002,22(7):2478-2486.[16]Sairanen T ,C arpen O ,Karjalainen M L ,et al .Evolu -tion of cer ebr al tum or ne crosis factor -alpha productionduring human ische mic stroke [J ].Str oke ,2001,32(8):1750-1758.[17]Kadhim H ,Tabar ki B ,Ver ellen G ,e t al .I nflamm ato -r y cytokines in the pa thogenesis of pe riventr icular leukom ala cia [J ].Neurology ,2001,56(10):1278-1284.[18]Zumekeller W .The eff ect of insulin -like growth f actor son br ain myelination and their pote ntial ther apeutic ap -plica tion in myelination disor ders [J ].Europ J P aedia trNeurol ,1997,1(4):91-101.[19]Salokorpi T ,Sajaniem i N ,H allba ck H ,et al .R andom -mized study of the ef fe ct of antena tal de xam ethasone ongrowth and developm ent of pr emature childr en a t thecor rec te d age of 2ye ars [J ].Acta Paediatr ,1997,86(2):294-298.[20]Dewar D ,Yam P ,McCulloch J .Dr ug de velopment f orstroke :impor tance of pr otecting cer ebral white matter [J ].Eur J Phar macol ,1999,375(1):41-50.(责任编辑:孙晓勉)新生儿脑白质损伤的病理特点和免疫学机制浙江大学医学院附属儿童医院(310003)　袁天明综述　俞惠民审校摘要:新生儿脑白质损伤是一组具有多种病理类型的疾病,其病理特点主要包括反应性星形胶质化、髓鞘损害和轴突病变等,这些病变被认为是脑瘫发生的最重要的危险因素。

新生儿脑白质损伤的发病机制也很复杂,近来研究发现免疫学机制在脑白质损伤过程中占重要地位。

缺氧缺血或宫内感染等可激活受损局部的星形细胞和小胶质细胞,它们产生多种细胞因子,并和由血液中渗入的白细胞一起对这些细胞因子产生应答,进而损害脑白质组织中的星形细胞、少突胶质细胞以及轴突等,最终导致脑白质组织的坏死、星形胶质化、细胞凋亡以及囊腔形成等多种病理改变。

关键词:脑白质损伤;新生儿;细胞因子;病理特点中图分类号:R742 文献标识码:A 文章编号:1008-2514(2003)02-0110-03收稿日期:2002-11-11作者简介:袁天明(1973-),男,主治医师,硕士,研究方向为新生儿专业。

自从1962年Banker 等命名脑室周围白质软化(periven -tricular leukomalacia ,PV L )以来,人们对新生儿脑白质损伤(neonatal w hite matter damage ,N WM D )这一概念也越来越重视。

80年代,Dambska 等认为N WM D 包括两种类型:一是多灶性坏死(即典型的多灶PV L );二是弥漫性损伤(以伴有肥大星形细胞增生的脑白质组织稀疏化表现为特点)。

近几年,NWM D 被认为是一组多相的病变,其概念应该扩展到更早期、更广泛、更普遍的白质异常。

Paneth [1]认为N WM D 的病变组成如下:①囊状P V L ;②孔洞脑;③缺血和出血性梗死;④脑室扩大。

但Levito n 等认为这些易被B 超或M RI 所认识的病变也许仅仅是WM D 病变中的“冰山现象”。

因此NWM D 可被分为四种类型:①局灶型:在组织学上表现为脑白质出血性梗死;②多灶型:表现为脑白质坏死,即PV L ;③弥漫性星形胶质化;④弥漫的凋亡现象:组织学上表现为核固缩。

动物实验[2]证实凋亡细胞为胶质细胞。

目前,NW M D 被认为是脑瘫发生的最重要的危险因素,存在脑白质损伤者发生脑瘫的危险性将增加15倍[3]。

因此探讨N WM D 的病理特点和发病机制是非常重要的。

1　NWMD 的病理特点脑白质组织主要由神经纤维和神经胶质细胞组成。

星形细胞是体积最大、数量最多的一种胶质细胞。

神经纤维是由轴突和包在外面的少突胶质细胞组成,而髓鞘则是少突胶质细胞突起的胞膜包卷轴突而成。

反应性星形胶质化(以星形细胞增殖或肥大为特征)和髓鞘损害是脑白质异常的重要征象。

在新生儿脑组织中肥大星形细胞是不存在的,因此它的出现往往就提示脑白质病变。

尸检证实在早期的P V L ,脑白质损伤区可见一些炎症细胞出现在凝固性坏死区的周围,其中包括具有丰富和肿胀的胞浆及有时出现双核特征的反应性星形细胞,也包括小胶质细胞和泡沫样巨噬细胞浸润[4]。

在后期的P VL ,主要以脑室周围白质囊腔存在为特征,囊腔壁包含巨噬细胞和强烈的神经胶质增殖,以及胶质纤维酸性蛋白(G FAP )阳性的星形细胞增殖和纤维化表现。

宫内感染导致WM D 的动物模型研究表明[2],WM D 的主要病理改变包括:①局灶稀疏和脑白质结构破坏;②胶质细胞核破裂,凋亡增加。

此外,髓鞘减少或髓鞘合成延迟也是WM D 的一个特点,与少突胶质细胞的成熟干扰或凋亡有关。

脑缺血的动物模型研究证实,胎羊脑白质损伤的重要病理变化是髓鞘碱性蛋白的减少,而且这一变化比神经胶质元纤维酸性蛋白(g lial fibrillary acidic pro tein,G FAP)的变化更明显[5]。

实际上,轴突病变与髓鞘病变是不同的,在WM D中也起重要作用。

轴突破坏也是PV L的一个特征。

淀粉样蛋白(轴突损伤的标志物)在PV L病变脑组织中表达增加,而且在脑白质损伤坏死区用银染色或免疫组化证实普遍减少的轴突丝是任何获得性WM D的直接后果[6]。

因此,N WM D的病理特点主要包括反应性星形胶质化、髓鞘损害和轴突病变,而且这些病变与新生儿期后的神经后遗症是密切相关的。

2　发生NWMD的免疫学机制围产期脑损伤的发病机制主要有缺氧缺血或宫内感染导致的兴奋性氨基酸的细胞毒作用、一氧化氮(NO)的神经毒性作用以及脑内的局部免疫反应等[7]。

中枢神经系统曾被认为是“免疫特区”,但近年来的研究表明,发生NW M D的免疫学机制可能起重要作用,脑白质损伤后多种免疫细胞和细胞因子等参与了免疫应答和调节。

2.1　中枢胶质细胞和周围血白细胞对NW M D发病机制中研究最多的是胶质细胞中的星形细胞和小胶质细胞。

它们被认为是脑内的抗原呈递细胞(antigen-presenting cells,A PC),星形细胞可以呈递预先形成的多肽T h2细胞,激活的小胶质细胞能分泌白细胞介素-12 (I L-12)而促进T h1细胞的反应;它们也能产生趋化因子而影响T h1、T h2细胞的聚集[8]。

同时,两种细胞也能分泌多种细胞因子,并与这些细胞因子起反应,因此二者在N WM D发病中的作用也日益受到重视。

如I L-1β能诱导星形细胞上调肿瘤坏死因子-α(T NF-α)、I L-6m RN A和蛋白水平的表达,而小胶质细胞也能被I L-1β和T NF-α强烈诱导表达I L-1β。

这些都说明细胞因子与星形细胞和小胶质细胞之间存在密切联系。

周围血白细胞(包括中性粒细胞和巨噬细胞)自局部的渗入被认为是引起WM D的一个主要原因。

动物模型研究发现中性粒细胞和巨噬细胞是新生猫、新生狗WM D的一个早期特征[9]。

宫内感染导致新生兔脑室周围白质的囊状病变伴有明显的CD68阳性巨噬细胞反应[10]。

因此周围血白细胞被细胞因子激活后能通过不成熟的血脑屏障而进入脑内,进而激活星形细胞和小胶质细胞以及影响少突胶质细胞成熟而导致脑白质损伤。

2.2　细胞因子Dammann等[11]认为不管是缺氧还是宫内感染导致的WM D存在一个最后共同通路,其中就包含细胞因子。

细胞因子是一类由免疫细胞产生的低分子蛋白质,具有调节细胞生长发育以及修饰免疫等多种生物功能。

细胞因子在脑白质损伤区的表达水平变化,提示它们参与了WM D的病理损伤过程。

早期的PV L脑组织中有高水平的TN F-α、IL-1β表达,虽然在后期水平下降,但在弥散的损伤区仍表达增高[4]。

说明细胞因子不仅参与了W M D早期炎症反应,而且持续到后期的囊腔形成过程。

近年来人们发现多种细胞因子与WM D 有关,常见的有白细胞介素(如IL-1β、I L-6、I L-10、I L-12)、TN F-α、γ-干扰素(IF N-γ)以及趋化因子,如巨噬细胞炎性蛋白-1α(macrophage inflammato ry pro tein-1α,M IP-1α)等。

2.2.1　白细胞介素Yoon等[12]发现I L-1β、I L-6在88%的早产儿PV L脑组织中表达增加,在无PV L者仅17%表达阳性。

同时证实表达细胞因子的细胞为肥大星形细胞和小胶质细胞,而神经元和少突胶质细胞未见表达。

新生大鼠予外源性I L-1受体拮抗剂能减轻缺氧缺血性脑损伤,而在成年大鼠则能减少兴奋性氨基酸导致的神经元损伤[13]。

因此可以推测I L-1β在N WM D形成过程中可能介导了兴奋性氨基酸的毒性作用。

I L-10具有下调IL-1β和T N F-α的作用而被认为是抗炎细胞因子。

在中脑动脉梗阻后注入IL-10能明显减少梗死区[13],所以推测IL-10在NW M D的形成过程可能起保护作用。

I L-12已经被认为是一种中枢免疫反应的调节物,通过对T细胞,N K细胞的效应而起作用。

新生小鼠胶质细胞培养研究发现[14],在脂多糖(LPS)、IF N-γ刺激下小胶质细胞能表达I L-12mRN A和I L-12P75和P40蛋白。

但星形细胞不分泌IL-12,且这种抑制作用能被激活的小胶质细胞诱导。

说明IL-12的调节是通过APC-APC之间的相互作用而完成的。

此外也发现I L-10能够有效下调小胶质细胞产生I L-12[14]。

因为小胶质细胞是I L-10的脑内来源,这也提示I L-10能通过自分泌的反馈机制来打断脑损伤过程中的免疫刺激循环通路。