抗生素3-四环素类
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抗生素(四环素等)03
西南农业大学荣昌校区动物药学研究所 h t t p : // w w w . b t w s y . c o m
（五）四环素类的应用
1 立克次体感染，支原体肺炎，衣原体肺炎，鹦鹉热 立克次体感染，支原体肺炎，衣原体肺炎， 等特效，首选。 等特效，首选。 2 G+和G-菌引起感染，耐药菌多，仅兔热病，布鲁 菌引起感染， 和 菌引起感染 耐药菌多，仅兔热病， 菌病，霍乱等首选，余为次选药，用强力霉素等。 菌病，霍乱等首选，余为次选药，用强力霉素等。 3 多杀性巴士杆菌病，禽霍乱、牛出败、猪肺疫等 多杀性巴士杆菌病，禽霍乱、牛出败、 4 肠内阿米巴病、大肠杆菌病、沙门氏杆菌病 肠内阿米巴病、大肠杆菌病、 5 放线菌病，气性坏疽，回归热，钩端螺旋体病等。 放线菌病，气性坏疽，回归热，钩端螺旋体病等。
动 物 药 理 学
四川畜牧兽医学院动物医学系 动物所 h t t p : // w w w . b t w s y . c o m
三、四环素类
四 环 素 类 及 氯 霉 素 提 要
四 合 掌 克 虫 程 掌 髓 用 环 成 握 次 。 特 握 造 。 素 品 其 体 抗 点 氯 血 类 多 广 、 菌 。 霉 功 包 西 谱 衣 机 不 素 能 括 环 抗 原 制 良 抗 及 天 素 菌 体 是 反 菌 灰 然 。 作 、 影 应 谱 婴 产 品 四 环 素 、 土 霉 素 及 半 用 支 响 及 及 综 ， 原 细 临 抗 合 并 体 菌 床 菌 症 能 、 蛋 应 作 不 抑 防 白 用 用 良 制 线 合 。 机 反 螺 旋 体 、 立 菌 和 某 些 原 成 。 体 内 过 制 。 抑 制 骨 应 。 临 床 应
西南农业大学荣昌校区动物药学研究所 h t t p : // w w w . b t w s y . c o m
四环素类抗生素概述
XX,a click to unlimited possibilities
汇报人：XX
CONTENTS
PART ONE
பைடு நூலகம்
包括四环素、土霉 素、金霉素等
抗菌谱广，对革兰 氏阳性菌和阴性菌 都有抑制作用
临床应用广泛，但 存在耐药性问题
长期大量使用可引 起肝肾损伤、骨髓 抑制等不良反应
简介：第二代四环素类抗生素在结构上与天然四环素相似，具有抗菌谱广、口服吸收好、 组织分布广等特点。
汇报人：XX
PART FIVE
产生钝化酶：四环素类抗生素在细菌细胞内被钝化酶灭活 药物作用靶点改变：细菌基因突变导致四环素作用靶点改变，使药物失去作用 主动外排：细菌通过主动外排机制将药物排出细胞外，降低药物浓度 产生四环素降解酶：细菌产生降解酶将四环素降解为无药效的代谢产物
耐药性传播途径：医院感染、 社区传播、动物携带等
疗效：四环素类抗生素对支原体感染具有较好的疗效，可有效缓解症状
使用方法：四环素类抗生素的使用方法包括口服和注射，具体使用方法应根据病情和医嘱确 定
不良反应：长期使用四环素类抗生素可能导致肠道菌群失调、肝肾功能损伤等不良反应
PART FOUR
恶心、呕吐、食 欲不振等
长期使用可能导 致胃黏膜损伤和 溃疡
肾损伤：长期使用四环素类抗生素可能导致肾损伤，表现为肾功能不全、肾衰竭等。 肾小管功能障碍：四环素类抗生素可能导致肾小管功能障碍，影响肾脏的排泄和重吸收功能。 电解质紊乱：长期使用四环素类抗生素可能导致电解质紊乱，如低钾血症、低钙血症等。 肾结石：长期使用四环素类抗生素可能导致肾结石的形成，引起肾绞痛、血尿等症状。
PART SIX
用药剂量：根据感染的严重程度和病原体类型，遵医嘱使用适当的剂量 用药疗程：一般为5-7天，但具体疗程需根据感染类型和病原体种类而定 避免长期使用：长期使用可能导致耐药性的产生 避免自行增减剂量：剂量过大会引起不良反应，剂量不足则可能无法达到治疗效果
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CONTENTS
PART ONE
பைடு நூலகம்
包括四环素、土霉 素、金霉素等
抗菌谱广，对革兰 氏阳性菌和阴性菌 都有抑制作用
临床应用广泛，但 存在耐药性问题
长期大量使用可引 起肝肾损伤、骨髓 抑制等不良反应
简介：第二代四环素类抗生素在结构上与天然四环素相似，具有抗菌谱广、口服吸收好、 组织分布广等特点。
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PART FIVE
产生钝化酶：四环素类抗生素在细菌细胞内被钝化酶灭活 药物作用靶点改变：细菌基因突变导致四环素作用靶点改变，使药物失去作用 主动外排：细菌通过主动外排机制将药物排出细胞外，降低药物浓度 产生四环素降解酶：细菌产生降解酶将四环素降解为无药效的代谢产物
耐药性传播途径：医院感染、 社区传播、动物携带等
疗效：四环素类抗生素对支原体感染具有较好的疗效，可有效缓解症状
使用方法：四环素类抗生素的使用方法包括口服和注射，具体使用方法应根据病情和医嘱确 定
不良反应：长期使用四环素类抗生素可能导致肠道菌群失调、肝肾功能损伤等不良反应
PART FOUR
恶心、呕吐、食 欲不振等
长期使用可能导 致胃黏膜损伤和 溃疡
肾损伤：长期使用四环素类抗生素可能导致肾损伤，表现为肾功能不全、肾衰竭等。 肾小管功能障碍：四环素类抗生素可能导致肾小管功能障碍，影响肾脏的排泄和重吸收功能。 电解质紊乱：长期使用四环素类抗生素可能导致电解质紊乱，如低钾血症、低钙血症等。 肾结石：长期使用四环素类抗生素可能导致肾结石的形成，引起肾绞痛、血尿等症状。
PART SIX
用药剂量：根据感染的严重程度和病原体类型，遵医嘱使用适当的剂量 用药疗程：一般为5-7天，但具体疗程需根据感染类型和病原体种类而定 避免长期使用：长期使用可能导致耐药性的产生 避免自行增减剂量：剂量过大会引起不良反应，剂量不足则可能无法达到治疗效果
四环素类抗生素概述
状。
过敏反应
部分患者可能出现皮疹、荨麻 疹等过敏反应，严重者可能出 现过敏性休克。
肝肾损伤
长期或大量使用四环素类抗生 素可能对肝肾功能造成一定损 伤。
牙齿和骨骼发育不良
四环素类抗生素可能对儿童牙 齿和骨骼发育造成不良影响，
因此不适用于儿童患者。
04 研究进展
新型四环素类抗生素的研发
研发新型四环素类抗生素是当前研究 的重要方向之一，旨在克服现有药物 的耐药性问题，提高疗效和降低副作 用。
通过研究耐药性的产生机制，可以更好地了解细菌对四环素类抗生素的耐药过程和机制，为新药研发提 供理论支持。
目前克服四环素类抗生素耐药性的方法包括开发新型药物、联合用药、改变用药方式等，这些方法有助 于提高四环素类抗生素的疗效和降低耐药性。
05 安全使用建议
使用注意事项
严格遵医嘱
使用四环素类抗生素时应严格遵 循医生的建议和处方，不要自行 增减剂量或更改用药方式。
药物外排
细菌通过增加药物外排泵的表达， 将药物排出细胞外，降低药物在 细胞内的浓度，从而产生耐药性。
靶位点突变
细菌核糖体是四环素类抗生素的 作用靶点，细菌通过靶位点突变， 降低与抗生素的亲和力，从而产 生耐药性。
03 临床应用
常见疾病治疗
呼吸道感染
四环素类抗生素对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等常见呼吸 道感染病原体具有抗菌活性，可用于治疗肺炎、支气管炎 等。
与β-内酰胺类抗生素联合
在治疗某些细菌感染时，四环素类抗生素可与β-内酰胺类抗生素（如青霉素类、头孢菌 素类）联合使用，以覆盖更广泛的病原体。
与喹诺酮类抗生素联合
在治疗某些耐药细菌感染时，四环素类抗生素可与喹诺酮类抗生素联合使用，以提高抗 菌效果。
过敏反应
部分患者可能出现皮疹、荨麻 疹等过敏反应，严重者可能出 现过敏性休克。
肝肾损伤
长期或大量使用四环素类抗生 素可能对肝肾功能造成一定损 伤。
牙齿和骨骼发育不良
四环素类抗生素可能对儿童牙 齿和骨骼发育造成不良影响，
因此不适用于儿童患者。
04 研究进展
新型四环素类抗生素的研发
研发新型四环素类抗生素是当前研究 的重要方向之一，旨在克服现有药物 的耐药性问题，提高疗效和降低副作 用。
通过研究耐药性的产生机制，可以更好地了解细菌对四环素类抗生素的耐药过程和机制，为新药研发提 供理论支持。
目前克服四环素类抗生素耐药性的方法包括开发新型药物、联合用药、改变用药方式等，这些方法有助 于提高四环素类抗生素的疗效和降低耐药性。
05 安全使用建议
使用注意事项
严格遵医嘱
使用四环素类抗生素时应严格遵 循医生的建议和处方，不要自行 增减剂量或更改用药方式。
药物外排
细菌通过增加药物外排泵的表达， 将药物排出细胞外，降低药物在 细胞内的浓度，从而产生耐药性。
靶位点突变
细菌核糖体是四环素类抗生素的 作用靶点，细菌通过靶位点突变， 降低与抗生素的亲和力，从而产 生耐药性。
03 临床应用
常见疾病治疗
呼吸道感染
四环素类抗生素对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等常见呼吸 道感染病原体具有抗菌活性，可用于治疗肺炎、支气管炎 等。
与β-内酰胺类抗生素联合
在治疗某些细菌感染时，四环素类抗生素可与β-内酰胺类抗生素（如青霉素类、头孢菌 素类）联合使用，以覆盖更广泛的病原体。
与喹诺酮类抗生素联合
在治疗某些耐药细菌感染时，四环素类抗生素可与喹诺酮类抗生素联合使用，以提高抗 菌效果。
抗生素3-四环素类
11 12
第十八章 抗生素 第三节 四环素类抗生素 四、四环素类抗生素的作用机制和耐药性
作用机制： 1、作用机制： 抑制敏感菌株的核糖体蛋白质合成， 抑制敏感菌株的核糖体蛋白质合成，导致细菌死 抗生素分子与核糖体亚单位结合， 亡。抗生素分子与核糖体亚单位结合，阻止酰胺 化的t RNA接近核糖体的作用部位 接近核糖体的作用部位， 化的t-RNA接近核糖体的作用部位，使细菌正常 蛋白质的合成受到干扰。 蛋白质的合成受到干扰。 耐药性： 2、耐药性： 细菌对四环素有耐药性， 细菌对四环素有耐药性，敏感菌株获得抗性基 团而形成了耐药菌株。 团而形成了耐药菌株。
7 D
6 C B
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
5 A
C11-C12a的双酮系统 的双酮系统
发展及构效关系
第一个四环素类抗生素，1948年自金 第一个四环素类抗生素，1948年自金 色链丝菌（ 色链丝菌（Streptomyces aurao faciens） ） 分离得到
第一代天然 四环素药物
二、四环素类抗生素的发展及构效关系 1、第一代天然四环素类抗生素 、
性状：本品为淡黄色或黄色结晶性粉末，无臭， 性状：本品为淡黄色或黄色结晶性粉末，无臭， 味苦，有引湿性。易溶于水和甲醇， 味苦，有引湿性。易溶于水和甲醇，微溶于乙醇 和丙酮，[α]25 D –98～-116。（1%的1mol/L盐酸 和丙酮， 98～ 1%的 mol/L盐酸 98 甲醇溶液）。室温下稳定，遇光变质。 ）。室温下稳定 甲醇溶液）。室温下稳定，遇光变质。 临床应用：本品抗菌谱广，对革兰氏阳性球菌和 临床应用：本品抗菌谱广， 阴性杆菌都有效。抗菌作用比四环素强10 10倍 阴性杆菌都有效。抗菌作用比四环素强10倍，对 四环素耐药菌仍有效。 四环素耐药菌仍有效。 主要用于呼吸道感染、慢性支气管炎、 主要用于呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎和泌 尿系统感染等。也可用于斑疹伤寒和支原体肺炎。 尿系统感染等。也可用于斑疹伤寒和支原体肺炎。
第十八章 抗生素 第三节 四环素类抗生素 四、四环素类抗生素的作用机制和耐药性
作用机制： 1、作用机制： 抑制敏感菌株的核糖体蛋白质合成， 抑制敏感菌株的核糖体蛋白质合成，导致细菌死 抗生素分子与核糖体亚单位结合， 亡。抗生素分子与核糖体亚单位结合，阻止酰胺 化的t RNA接近核糖体的作用部位 接近核糖体的作用部位， 化的t-RNA接近核糖体的作用部位，使细菌正常 蛋白质的合成受到干扰。 蛋白质的合成受到干扰。 耐药性： 2、耐药性： 细菌对四环素有耐药性， 细菌对四环素有耐药性，敏感菌株获得抗性基 团而形成了耐药菌株。 团而形成了耐药菌株。
7 D
6 C B
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
5 A
C11-C12a的双酮系统 的双酮系统
发展及构效关系
第一个四环素类抗生素，1948年自金 第一个四环素类抗生素，1948年自金 色链丝菌（ 色链丝菌（Streptomyces aurao faciens） ） 分离得到
第一代天然 四环素药物
二、四环素类抗生素的发展及构效关系 1、第一代天然四环素类抗生素 、
性状：本品为淡黄色或黄色结晶性粉末，无臭， 性状：本品为淡黄色或黄色结晶性粉末，无臭， 味苦，有引湿性。易溶于水和甲醇， 味苦，有引湿性。易溶于水和甲醇，微溶于乙醇 和丙酮，[α]25 D –98～-116。（1%的1mol/L盐酸 和丙酮， 98～ 1%的 mol/L盐酸 98 甲醇溶液）。室温下稳定，遇光变质。 ）。室温下稳定 甲醇溶液）。室温下稳定，遇光变质。 临床应用：本品抗菌谱广，对革兰氏阳性球菌和 临床应用：本品抗菌谱广， 阴性杆菌都有效。抗菌作用比四环素强10 10倍 阴性杆菌都有效。抗菌作用比四环素强10倍，对 四环素耐药菌仍有效。 四环素耐药菌仍有效。 主要用于呼吸道感染、慢性支气管炎、 主要用于呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎和泌 尿系统感染等。也可用于斑疹伤寒和支原体肺炎。 尿系统感染等。也可用于斑疹伤寒和支原体肺炎。
四环素类抗生素
四环素类抗生素tetracyclinesantibiotics四环素类抗生素是由放线菌产生的一类口服广谱抗生素，包括四环素、金霉素、土霉素及半合成四环素类。
四环素类曾广泛应用于临床，由于常见病原菌对本类药物耐药性普遍升高及其不良反应多见。
1950年从土壤培养液中分离出土霉素•化学名：6-甲基-4-（二甲氨基）-3，5，6，10，12，12a-六羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺•拼音名：tumeisu•英文名：oxytetracyclinedihydratecasno.：6153-64-6•分子式：c22h24n2o9•土霉素片分子量：460.44•规格：⑴0.125g⑵0.25g•促进作用类别抗感染类药物•1．该品作为选用药物可用于下列疾病：⑴立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、洛矶山热、恙虫病和q热。
⑵支原体属感染。
⑶衣原体属感染，包括鹦鹉热、性病、淋巴肉牙肿、非特异性尿道炎、输卵管炎、宫颈炎及沙眼。
⑷回归热。
⑸布鲁菌病。
⑹霍乱。
⑺兔热病。
⑻鼠疫。
⑼软下疳。
治疗布鲁菌病和鼠疫时需与氨基糖苷类联合应用。
•2．由于目前常用致病菌对该品耐药现象轻微，仅在病原菌对该品脆弱时，方可做为采用药物。
该品口服后的生物利用度仅30%左右。
单剂口服该品1小时后，2小时到达血药峰浓度（cmax），为 2.5mg/l。
该品吸收后广泛分布于肝、肾、肺等组织和体液，易渗入胸水、腹水，不易透过血-脑脊液屏障。
该品蛋白结合率约为20%。
肾功能正常者血消除半衰期（t1/2）为9.6小时。
该品主要自肾小球滤过排出，给药后96小时内排出给药量的70%，其不吸收部分以原形药随粪便排泄。
该品为广谱抑菌剂，许多立克次体属于、支原体属于、衣原体属于、螺旋体对该品脆弱。
肠球菌属于对其耐药。
其他例如放线菌属于、炭疽杆菌、单核细胞激增性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属于、弧菌、布鲁菌属于、伸展杆菌、耶尔森菌等对该品亦较脆弱。
四环素类抗生素概述剖析课件
发现与历史
总结词
四环素类抗生素的发现可追溯到20世纪40年代，自那 时以来一直是临床常用的抗生素之一。
详细描述
四环素类抗生素的发现可追溯到20世纪40年代，当时 科学家们从土壤中分离出了一些能够抑制细菌生长的 物质。经过研究，他们发现这些物质具有共同的化学 结构特征，即含有四个环的稠环。随着研究的深入， 人们逐渐合成了更多具有抗菌活性的四环素类化合物 ，其中最著名的就是四环素。自此以后，四环素类抗 生素成为临床常用的抗生素之一，广泛应用于各种细 菌感染的治疗。
抗菌机理
要点一
总结词
四环素类抗生素通过与细菌核糖体结合，抑制细菌蛋白质 合成，从而发挥抗菌作用。
要点二
详细描述
四环素类抗生素的作用机理是通过与细菌核糖体结合，抑 制细菌蛋白质合成的关键酶。当这些酶受到抑制时，细菌 无法合成细胞所需的蛋白质，导致细菌生长繁殖受阻。此 外，四环素类抗生素还能破坏细菌细胞壁的完整性，进一 步抑制细菌的生长。由于其广谱抗菌作用，四环素类抗生 素在临床治疗中具有重要意义。
四环素类抗生素在用药后1-2小时达 到血药浓度峰值。
04
四环素类抗生素的临床应 用
适应症与疗效
适应症
四环素类抗生素主要用于治疗敏感的 革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和立克 次体感染，包括呼吸道感染、泌尿道 感染、皮肤软组织感染等。
疗效
四环素类抗生素对常见病原菌具有较 强的抗菌活性，尤其在治疗支原体感 染方面效果显著。
耐药性的预防
合理使用抗生素，避免滥用和过度 使用，是预防耐药性产生的重要措 施。
耐药性的分子机制
基因突变
细菌基因突变导致四环素作用靶 点的改变，使药物失去抗菌活性
。
药物外排
四环素类抗生素
作用机理
本品为广谱抑菌剂，高浓度时具杀菌作用。除了常见的革兰阳性菌、革兰阴性菌以及厌氧菌外，多数立克次 体属、支原体属、衣原体属、非典型分枝杆菌属、螺旋体也对本品敏感。本品对革兰阳性菌的作用优于革兰阴性 菌。其他如放线菌属、炭疽杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属等对本品敏感。本品对淋 病奈瑟菌具一定抗菌活性，但耐青霉素的淋球菌对四环素也耐药。本品对弧菌、鼠疫杆菌、布鲁菌属、弯曲杆菌、 耶尔森菌等革兰阴性菌抗菌作用良好，对铜绿假单胞菌无抗菌活性，对部分厌氧菌属细菌具一定抗菌作用，但远 不如甲硝唑、克林霉素和氯霉素，因此临床上并不选用。多年来由于四环素类的广泛应用,临床常见病原菌包括葡 萄球菌等革兰阳性菌及肠杆菌属等革兰阴性杆菌对四环素多数耐药，并且,同类品种之间存在交叉耐药。本品作用 机制在于药物能特异性地与细菌核糖体30S亚基的A位置结合，阻止氨基酰－tRNA在该位上的联结，从而抑制肽链 的增长和影响细菌蛋白质的合成。
不良反应
（1）胃肠道反应：口服后直接刺激易引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹部不适感、食欲明显减退等症状。饭 后虽可减轻，但影响药物吸收。局部刺激性大，甚至可引起食管溃疡。
（2）二重感染（菌群交替症）：常发生于年老体弱、婴儿及合用糖皮质激素及抗肿瘤药物的患者。 （3）对骨、牙生长的影响 （4）肝损害 （5）维生素缺乏 （6）肾毒性 此外，四环素类抗生素偶尔还可引起药热和皮疹等过敏反应。
3、治疗顽固性胸腔积气、积液：顽固性自发性气胸多需手术修补，但年迈体弱或有合并症者手术危险极大。 对此，应用本品0．5克加入2%普鲁卡因8毫升，再加50%葡萄糖40毫升，经胸穿或引流管内3缓慢注入患侧胸腔， 在4小时内不断变换体位，尔后引流出胸腔内气体和液体，5天后胸透未复张可重复一次，100%可愈。如在纤支镜 引导下找到破口，直接喷酒药液于局部，术后1－5天即可痊愈。
抗生素类药—四环素类(药物学课件)
四环素类及氯霉素
【不良反应】
(1)骨髓毒性:是最严重的毒性反应。
①可逆性血细胞减少：常见，与剂量疗程相关，停药可恢 复。
②再生障碍性贫血：发生率低，死亡率高，与剂量疗程无 关。
严格掌握适应症，定期检查血象。
四环素类及氯霉素
⑵灰婴等合征：是指早产儿、新生儿大剂量应用氯
霉素，因肝葡萄糖醛酸转移酶活性不足及肾排泄能 力低下所致的蓄积中毒。表现为腹胀、吐奶、呼吸 不规规则、面色灰紫、循环衰竭等。
⑶影响骨、牙生长 永久性棕色色素沉着，使牙齿黄染，牙釉质发育不全， 生长抑制。
⑷其它反应 口服剂量较大或静注时，与药物沉积在线粒体有关， 导致急性肝细胞脂肪坏死，孕妇尤其伴有肾功能障碍 易发生，导致致死性肝中毒。
实例分析
下列处方合理吗？
某医生用中西医结合法治疗支气管炎，给患者服用四 环素片和牛黄解毒片（含石膏）。试分析该用药是否合理？
【作用机制及耐药性】
氯霉素与细菌核糖体50S亚基上的肽酰转移酶作用位点可 逆性结合，阻止P位上肽链的末端羧基A位上氨基酰发生反应， 从而阻止肽链延伸，使蛋白合成受阻。 耐药性主要与细菌产生钝化酶以及细胞膜通透性改变有关
四环素类及氯霉素
【临床用途】
作为一种高效的抗生素，曾广 泛用于治疗各种敏感菌感染， 但由于其抑制骨髓作用，其临 床应用受到严格控制。凡有合 适的抗生素替代，一般不主张 选用氯霉素。
H3C O OH-
O OH CH3 O OO
O OH
CH3 O
OO
四环素类及氯霉素
【与金属离子的反应】（C10酚-OH和C12烯 醇羟基）
与钙或镁形成不溶性盐。 与铁离子形成红色络合物。 与铝离子形成黄色络合物。 与钙离子形成黄色螯合物，沉积在骨骼和牙齿上，
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第十八章 抗生素 第三节 四环素类抗生素 （Tetracycline Antibiootics）
一、基本结构
四环素类抗生素是由放线菌产生的一类口服广谱抗生素 具十二氢化并四苯的基本母核。 四环素类抗生素是氢化并四苯的衍生物。
四环素类抗生素结构中有共同的A、B、C、D四 个环的母核，仅在5、6、7位上有不同的取代基。
金霉素更易发生差向异构化，为什么？
金霉素C7的Cl原子具有空间排斥作用，使得C4上 的氢更易脱去，差向异构化也就更容易。
5、与金属离子螯合 C10酚羟基和C12烯醇基可与金属离子螯合，形成 有色螯合物。
四环素牙的形成既是四环素与钙形成的黄色络合 物在骨质中的沉积而导致的。
儿童生长期需大量的钙，因此这种四环素钙的络合 物就沉积在骨质中而着色，沉积在牙齿上就形成了 四环素牙。
临床应用：本品抗菌谱广，对革兰氏阳性球菌和 阴性杆菌都有效。抗菌作用比四环素强10倍，对 四环素耐药菌仍有效。 主要用于呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎和泌 尿系统感染等。也可用于斑疹伤寒和支原体肺炎。
习题 1、 简答题 四环素类抗生素的基本结构是什么，基本药效基 团又是什么，这类抗生素在酸性、碱性溶液中不 稳定的原因又是什么？
第十八章抗生素 第三节 四环素类抗生素 二、四环素类抗生素的发展及构效关系
3）2位酰胺基团的氨基上引入亲水基团
2-位酰基是抗菌活性基团，不能去除，但酰胺基团的氨基上 可引入亲水基团，以增加药物的可溶性。 氢吡多西环素（Pyrrodoxycline），多西环素2位酰胺基中 氢以N-甲基氢化吡啶取代得到。 R5=
第十八章 抗生素 第三节 四环素类抗生素 五、代表药物
盐酸多西环素（Doxcycline Hydrochloride）
盐酸脱氧土霉素（Vibracycin Hydrochloride）
强力霉素（Vibrabramycin）
化学名：6-去氧-6-羟基四环素醇水盐酸盐 结构：
性状：本品为淡黄色或黄色结晶性粉末，无臭， 味苦，有引湿性。易溶于水和甲醇，微溶于乙醇 和丙酮，[α]25 D –98～-116。（1%的1mol/L盐酸 甲醇溶液）。室温下稳定，遇光变质。
20世纪50年代相继发展了第一代天然四环素类药物， 有土霉素（Oxytetracygline）、四环素 (Yetracycline)、地美环素（Demeclocycline）。 天然四环素类抗生素的缺点： 化学结构不稳定，易产生耐药性， 6-位羟基极 性大，影响药物体内吸收以及易发生脱水反应， 影响抗菌活性。
4-差向四环素活性减弱，毒性是四环素的2-3倍。
土霉素 R1=OH R2=OH R3=CH3
第十八章 抗生素 第三节 四环素类抗生素 三、四环素类抗生素的化学性质
土霉素不易发生差向异构化，为什么？ 土霉素 C5上羟基（四环素无）与二甲胺基形成氢 键，所以在4-位的二甲胺基不易形成季氨阳离子， 也就不易发生4-位的差向异构化。
-OH
第十八章抗生素 第三节 四环素类抗生素 二、四环素类抗生素的发展及构效关系
2、第二代半合成四环素类抗生素
对天然四环素药物进行结构改造，主要是在5、6、 penem 7位进行。
1）6位去氧 6-脱氧土霉素：(也叫多西环素、 强力霉素，Doxcycline)，临床应用其盐酸盐。 即是将土霉素的6-位羟基去除。极性降低，体内 排泄慢，作用时间长，为第一个长效四环素类药 物。
A：6-位去氧，如多西环素 B：6位引入甲烯基，如美他环素 C：6-位去甲基，如去甲环素；或6-位去氧并去甲 基，如山环素。 D：6位碳原子替以硫原子，如硫代四环素 硫代四环素:全合成抗生素， 抗菌作用强于多西环素，
第十八 章抗生素 第三节 四环素类抗生素 三、四环素类抗生素的化学性质
第十八章抗生素 第三节 四环素类抗生素 二、四环素类抗生素的发展及构效关系
3) 5-9位可以进行结构改造可保留或增强抗菌活 性。7位上引入吸电子基能增强抗菌活性，并且比 9位衍生物抗菌活性更增高，7位上引入亲水基团 可提高对G+耐药菌的活性。
4) 6位羟基易引起脱水和开环反应，并使脂溶性降低， 影响体内吸收，可加以改造。 改造方法：
2、脱水反应 在酸性条件下，6-位羟基和5a位 的H脱去一分子水——发生消除反应，形成黄色 脱水物，抗菌活性减弱或完全消失。
3、开环反应 在碱性条件下，C环被破坏， 生成具有内酯结构的异构体。
反应历程：在OH-的作用下，C6羟基形成氧负离子，向环上 的C11羰基碳正离子进行分子内亲核进攻，导致C环破裂， 形成内酯。抗菌活性丧失。
N
4）7位引入吸电子基团
如硝环素——山环素中7位连以吸电子基团——硝基而得。
NO2 第十八章抗生素 第三节 四环素类抗生素 二、四环素类抗生素的发展及构效关系
四环素药物的构效关系：
1）四个环为生物活性必须结构，A环中的1-4 位取代基是抗菌活性的基本药效团，但2-位酰 胺基中的氢的取代可改变四环素的溶解性。 如氢吡四环素的水溶性增强。 2） C11-C12a的双酮系统也是抗菌活性结构；
-CH3
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2）6位去除甲基 米诺环素（Minocycline，二甲胺四环 素），去除四环素中的6-位甲基和羟基，在7位上引入二 甲胺基。抗菌作用强于多西霉素。说明6-位甲基对抗菌 活性影响不大。 根据这一构效关系从而相继开发了美他环素 （Methacycline，甲烯土霉素）、去甲环素 （Demecycline）、山环素（Sancycline）。 美他环素的结构：6位为甲烯基
7 D
6
C B
5
A
C11-C12a的双酮系统
发展及构效关系
第一个四环素类抗生素，1948年自金 色链丝菌（Streptomyces aurao faciens） 分离得到
第一代天然
四环素药物
二、四环素类抗生素的发展及构效关系
1、第一代天然四环素类抗生素
金霉素（Chlortetracycline），化学名7-氯四环素。为第 一个四环素类抗生素，1948年自金色链丝菌（Streptomyces aurao faciens）的培养液中分离得到。临床上用其盐酸盐。
性状：本品为金黄色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦， [α]25 D –220-450。溶于水，生理食盐水及葡萄糖溶液，微溶 于乙醇，几乎不溶于丙酮、氯仿和乙醚。 用途：本品用于治疗斑疹伤寒、原发性异型肺炎、泌尿道感 染和阿米巴痢疾等。其次对结膜炎、砂眼等也有效。
第十八章抗生素 第三节 四环素类抗生素 二、四环素类抗生素的发展及构效关系
解答
四环素类抗生素的基本结构
具氢化并四苯的基本结构 基本药效基团： A环中的1-4位取代基是抗菌活性的基本药效团 在酸性、碱性溶液中不稳定的原因：
1、脱水反应 在酸性条件下，6-位羟基和5a位的H脱去 一分子水——发生消除反应，形成脱水物，抗菌活性减 弱或完全消失。 2、开环反应 在碱性条件下，C环被破坏，生成具有内酯 结构的异构体。 3、差向异构化 C4位上的二甲胺基在酸性条件下（pH2-6） 可发生差向异构化，形成差向异构体。
米诺环素、山环素等没有C6羟基的四环素类药物不发生脱水 和开环反应。
4、差向异构化 C4位上的二甲胺基在酸性条件下（pH2-6） 可发生差向异构化，形成差向异构体。磷酸根、醋酸根等 阴离子可加速差向异构化。
反应历程：在酸性溶液中，叔氮结合质子形成季铵阳离子， 使得同碳上的氢极易脱去，环内电子转移，同时羰基氧也形 成烯醇式，进而H+可从背面进攻C4，形成4-差向四环素。
11 12
第十八章 抗生素
第三节 四环素类抗生素 四、四环素类抗生素的作用机制和耐药性
Байду номын сангаас
1、作用机制： 抑制敏感菌株的核糖体蛋白质合成，导致细菌死 亡。抗生素分子与核糖体亚单位结合，阻止酰胺 化的t-RNA接近核糖体的作用部位，使细菌正常 蛋白质的合成受到干扰。
2、耐药性： 细菌对四环素有耐药性，敏感菌株获得抗性基 团而形成了耐药菌株。
一、基本结构
四环素类抗生素是由放线菌产生的一类口服广谱抗生素 具十二氢化并四苯的基本母核。 四环素类抗生素是氢化并四苯的衍生物。
四环素类抗生素结构中有共同的A、B、C、D四 个环的母核，仅在5、6、7位上有不同的取代基。
金霉素更易发生差向异构化，为什么？
金霉素C7的Cl原子具有空间排斥作用，使得C4上 的氢更易脱去，差向异构化也就更容易。
5、与金属离子螯合 C10酚羟基和C12烯醇基可与金属离子螯合，形成 有色螯合物。
四环素牙的形成既是四环素与钙形成的黄色络合 物在骨质中的沉积而导致的。
儿童生长期需大量的钙，因此这种四环素钙的络合 物就沉积在骨质中而着色，沉积在牙齿上就形成了 四环素牙。
临床应用：本品抗菌谱广，对革兰氏阳性球菌和 阴性杆菌都有效。抗菌作用比四环素强10倍，对 四环素耐药菌仍有效。 主要用于呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎和泌 尿系统感染等。也可用于斑疹伤寒和支原体肺炎。
习题 1、 简答题 四环素类抗生素的基本结构是什么，基本药效基 团又是什么，这类抗生素在酸性、碱性溶液中不 稳定的原因又是什么？
第十八章抗生素 第三节 四环素类抗生素 二、四环素类抗生素的发展及构效关系
3）2位酰胺基团的氨基上引入亲水基团
2-位酰基是抗菌活性基团，不能去除，但酰胺基团的氨基上 可引入亲水基团，以增加药物的可溶性。 氢吡多西环素（Pyrrodoxycline），多西环素2位酰胺基中 氢以N-甲基氢化吡啶取代得到。 R5=
第十八章 抗生素 第三节 四环素类抗生素 五、代表药物
盐酸多西环素（Doxcycline Hydrochloride）
盐酸脱氧土霉素（Vibracycin Hydrochloride）
强力霉素（Vibrabramycin）
化学名：6-去氧-6-羟基四环素醇水盐酸盐 结构：
性状：本品为淡黄色或黄色结晶性粉末，无臭， 味苦，有引湿性。易溶于水和甲醇，微溶于乙醇 和丙酮，[α]25 D –98～-116。（1%的1mol/L盐酸 甲醇溶液）。室温下稳定，遇光变质。
20世纪50年代相继发展了第一代天然四环素类药物， 有土霉素（Oxytetracygline）、四环素 (Yetracycline)、地美环素（Demeclocycline）。 天然四环素类抗生素的缺点： 化学结构不稳定，易产生耐药性， 6-位羟基极 性大，影响药物体内吸收以及易发生脱水反应， 影响抗菌活性。
4-差向四环素活性减弱，毒性是四环素的2-3倍。
土霉素 R1=OH R2=OH R3=CH3
第十八章 抗生素 第三节 四环素类抗生素 三、四环素类抗生素的化学性质
土霉素不易发生差向异构化，为什么？ 土霉素 C5上羟基（四环素无）与二甲胺基形成氢 键，所以在4-位的二甲胺基不易形成季氨阳离子， 也就不易发生4-位的差向异构化。
-OH
第十八章抗生素 第三节 四环素类抗生素 二、四环素类抗生素的发展及构效关系
2、第二代半合成四环素类抗生素
对天然四环素药物进行结构改造，主要是在5、6、 penem 7位进行。
1）6位去氧 6-脱氧土霉素：(也叫多西环素、 强力霉素，Doxcycline)，临床应用其盐酸盐。 即是将土霉素的6-位羟基去除。极性降低，体内 排泄慢，作用时间长，为第一个长效四环素类药 物。
A：6-位去氧，如多西环素 B：6位引入甲烯基，如美他环素 C：6-位去甲基，如去甲环素；或6-位去氧并去甲 基，如山环素。 D：6位碳原子替以硫原子，如硫代四环素 硫代四环素:全合成抗生素， 抗菌作用强于多西环素，
第十八 章抗生素 第三节 四环素类抗生素 三、四环素类抗生素的化学性质
第十八章抗生素 第三节 四环素类抗生素 二、四环素类抗生素的发展及构效关系
3) 5-9位可以进行结构改造可保留或增强抗菌活 性。7位上引入吸电子基能增强抗菌活性，并且比 9位衍生物抗菌活性更增高，7位上引入亲水基团 可提高对G+耐药菌的活性。
4) 6位羟基易引起脱水和开环反应，并使脂溶性降低， 影响体内吸收，可加以改造。 改造方法：
2、脱水反应 在酸性条件下，6-位羟基和5a位 的H脱去一分子水——发生消除反应，形成黄色 脱水物，抗菌活性减弱或完全消失。
3、开环反应 在碱性条件下，C环被破坏， 生成具有内酯结构的异构体。
反应历程：在OH-的作用下，C6羟基形成氧负离子，向环上 的C11羰基碳正离子进行分子内亲核进攻，导致C环破裂， 形成内酯。抗菌活性丧失。
N
4）7位引入吸电子基团
如硝环素——山环素中7位连以吸电子基团——硝基而得。
NO2 第十八章抗生素 第三节 四环素类抗生素 二、四环素类抗生素的发展及构效关系
四环素药物的构效关系：
1）四个环为生物活性必须结构，A环中的1-4 位取代基是抗菌活性的基本药效团，但2-位酰 胺基中的氢的取代可改变四环素的溶解性。 如氢吡四环素的水溶性增强。 2） C11-C12a的双酮系统也是抗菌活性结构；
-CH3
第十八章抗生素 第三节 四环素类抗生素 二、四环素类抗生素的发展及构效关系
2）6位去除甲基 米诺环素（Minocycline，二甲胺四环 素），去除四环素中的6-位甲基和羟基，在7位上引入二 甲胺基。抗菌作用强于多西霉素。说明6-位甲基对抗菌 活性影响不大。 根据这一构效关系从而相继开发了美他环素 （Methacycline，甲烯土霉素）、去甲环素 （Demecycline）、山环素（Sancycline）。 美他环素的结构：6位为甲烯基
7 D
6
C B
5
A
C11-C12a的双酮系统
发展及构效关系
第一个四环素类抗生素，1948年自金 色链丝菌（Streptomyces aurao faciens） 分离得到
第一代天然
四环素药物
二、四环素类抗生素的发展及构效关系
1、第一代天然四环素类抗生素
金霉素（Chlortetracycline），化学名7-氯四环素。为第 一个四环素类抗生素，1948年自金色链丝菌（Streptomyces aurao faciens）的培养液中分离得到。临床上用其盐酸盐。
性状：本品为金黄色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦， [α]25 D –220-450。溶于水，生理食盐水及葡萄糖溶液，微溶 于乙醇，几乎不溶于丙酮、氯仿和乙醚。 用途：本品用于治疗斑疹伤寒、原发性异型肺炎、泌尿道感 染和阿米巴痢疾等。其次对结膜炎、砂眼等也有效。
第十八章抗生素 第三节 四环素类抗生素 二、四环素类抗生素的发展及构效关系
解答
四环素类抗生素的基本结构
具氢化并四苯的基本结构 基本药效基团： A环中的1-4位取代基是抗菌活性的基本药效团 在酸性、碱性溶液中不稳定的原因：
1、脱水反应 在酸性条件下，6-位羟基和5a位的H脱去 一分子水——发生消除反应，形成脱水物，抗菌活性减 弱或完全消失。 2、开环反应 在碱性条件下，C环被破坏，生成具有内酯 结构的异构体。 3、差向异构化 C4位上的二甲胺基在酸性条件下（pH2-6） 可发生差向异构化，形成差向异构体。
米诺环素、山环素等没有C6羟基的四环素类药物不发生脱水 和开环反应。
4、差向异构化 C4位上的二甲胺基在酸性条件下（pH2-6） 可发生差向异构化，形成差向异构体。磷酸根、醋酸根等 阴离子可加速差向异构化。
反应历程：在酸性溶液中，叔氮结合质子形成季铵阳离子， 使得同碳上的氢极易脱去，环内电子转移，同时羰基氧也形 成烯醇式，进而H+可从背面进攻C4，形成4-差向四环素。
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第十八章 抗生素
第三节 四环素类抗生素 四、四环素类抗生素的作用机制和耐药性
Байду номын сангаас
1、作用机制： 抑制敏感菌株的核糖体蛋白质合成，导致细菌死 亡。抗生素分子与核糖体亚单位结合，阻止酰胺 化的t-RNA接近核糖体的作用部位，使细菌正常 蛋白质的合成受到干扰。
2、耐药性： 细菌对四环素有耐药性，敏感菌株获得抗性基 团而形成了耐药菌株。