四环素类抗生素完整版本
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第三十九章 四环素类及氯霉素类抗生素
流感杆菌、布氏杆菌 厌氧菌：拟杆菌、梭形杆菌，幽门螺杆菌 其他：立克次体、螺旋体、衣原体、支原体、阿米巴原
虫等非细菌性感染的首选药。 对铜绿假单胞菌，真菌及病毒无作用
四环素牙
四环素不良反应
消化道反应 刺激所致的恶心、
呕吐、腹部不适
第二节 抗生素
肝、肾毒性
二重感染
真菌感染
不良 反应
对骨、牙生长的影响
☺ 分布
体内过程
沉积于骨、骨髓、牙齿及釉质
易渗入胸腔，腹腔，胎儿循环及乳汁中
不易透过血脑屏障
☺ 排泄
原形经肾小球滤过，尿液药浓较高——尿路感染
存在肝肠循环，胆汁药物浓度较高——胆道感染
抗菌作用——快速抑菌，高浓度杀菌
G+ 菌：肺炎球菌，草绿色链球菌、溶血性链球菌、部分
葡萄球菌、 霍乱弧菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌 G- 菌：脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌
沉积于骨、牙，与Ca 2+结合 8岁下儿童及孕妇哺乳妇女禁用
过敏反应
多西环素（doxycycline，强力霉素）
口服吸收快而完全，少受食物影响，主要由胆汁排泄，t1/2长
抗菌谱与四环素相似，但抗菌作用强，耐天然四环素类和耐 青霉素的金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、大肠埃希菌等对 本药敏感，具有长效、速效、高效的特点 用于呼吸道、尿道、胆道感染、斑疹伤寒和恙虫病等，如老 年性支气管炎、肺炎、麻疹肺炎，是治疗肾功能不全患者肾 外敏感细菌感染最为安全的一种四环素 对肠道菌群影响小，二重感染少见 对肾功能影响小，肾功能不全者仍可使用
临床应用
伤寒、副伤寒——首选 立克次体感染 多种细菌引起，或其他药物疗效不佳的脑膜炎、 脑脓肿，尤以耐氨苄西林B型流感杆菌、肺炎球 菌及脑膜炎球菌所致脑膜炎 治疗敏感菌引起的眼内炎及全眼球炎
虫等非细菌性感染的首选药。 对铜绿假单胞菌，真菌及病毒无作用
四环素牙
四环素不良反应
消化道反应 刺激所致的恶心、
呕吐、腹部不适
第二节 抗生素
肝、肾毒性
二重感染
真菌感染
不良 反应
对骨、牙生长的影响
☺ 分布
体内过程
沉积于骨、骨髓、牙齿及釉质
易渗入胸腔，腹腔，胎儿循环及乳汁中
不易透过血脑屏障
☺ 排泄
原形经肾小球滤过，尿液药浓较高——尿路感染
存在肝肠循环，胆汁药物浓度较高——胆道感染
抗菌作用——快速抑菌，高浓度杀菌
G+ 菌：肺炎球菌，草绿色链球菌、溶血性链球菌、部分
葡萄球菌、 霍乱弧菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌 G- 菌：脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌
沉积于骨、牙，与Ca 2+结合 8岁下儿童及孕妇哺乳妇女禁用
过敏反应
多西环素（doxycycline，强力霉素）
口服吸收快而完全，少受食物影响，主要由胆汁排泄，t1/2长
抗菌谱与四环素相似，但抗菌作用强，耐天然四环素类和耐 青霉素的金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、大肠埃希菌等对 本药敏感，具有长效、速效、高效的特点 用于呼吸道、尿道、胆道感染、斑疹伤寒和恙虫病等，如老 年性支气管炎、肺炎、麻疹肺炎，是治疗肾功能不全患者肾 外敏感细菌感染最为安全的一种四环素 对肠道菌群影响小，二重感染少见 对肾功能影响小，肾功能不全者仍可使用
临床应用
伤寒、副伤寒——首选 立克次体感染 多种细菌引起，或其他药物疗效不佳的脑膜炎、 脑脓肿，尤以耐氨苄西林B型流感杆菌、肺炎球 菌及脑膜炎球菌所致脑膜炎 治疗敏感菌引起的眼内炎及全眼球炎
四环素类抗生素概述
XX,a click to unlimited possibilities
汇报人：XX
CONTENTS
PART ONE
பைடு நூலகம்
包括四环素、土霉 素、金霉素等
抗菌谱广，对革兰 氏阳性菌和阴性菌 都有抑制作用
临床应用广泛，但 存在耐药性问题
长期大量使用可引 起肝肾损伤、骨髓 抑制等不良反应
简介：第二代四环素类抗生素在结构上与天然四环素相似，具有抗菌谱广、口服吸收好、 组织分布广等特点。
汇报人：XX
PART FIVE
产生钝化酶：四环素类抗生素在细菌细胞内被钝化酶灭活 药物作用靶点改变：细菌基因突变导致四环素作用靶点改变，使药物失去作用 主动外排：细菌通过主动外排机制将药物排出细胞外，降低药物浓度 产生四环素降解酶：细菌产生降解酶将四环素降解为无药效的代谢产物
耐药性传播途径：医院感染、 社区传播、动物携带等
疗效：四环素类抗生素对支原体感染具有较好的疗效，可有效缓解症状
使用方法：四环素类抗生素的使用方法包括口服和注射，具体使用方法应根据病情和医嘱确 定
不良反应：长期使用四环素类抗生素可能导致肠道菌群失调、肝肾功能损伤等不良反应
PART FOUR
恶心、呕吐、食 欲不振等
长期使用可能导 致胃黏膜损伤和 溃疡
肾损伤：长期使用四环素类抗生素可能导致肾损伤，表现为肾功能不全、肾衰竭等。 肾小管功能障碍：四环素类抗生素可能导致肾小管功能障碍，影响肾脏的排泄和重吸收功能。 电解质紊乱：长期使用四环素类抗生素可能导致电解质紊乱，如低钾血症、低钙血症等。 肾结石：长期使用四环素类抗生素可能导致肾结石的形成，引起肾绞痛、血尿等症状。
PART SIX
用药剂量：根据感染的严重程度和病原体类型，遵医嘱使用适当的剂量 用药疗程：一般为5-7天，但具体疗程需根据感染类型和病原体种类而定 避免长期使用：长期使用可能导致耐药性的产生 避免自行增减剂量：剂量过大会引起不良反应，剂量不足则可能无法达到治疗效果
汇报人：XX
CONTENTS
PART ONE
பைடு நூலகம்
包括四环素、土霉 素、金霉素等
抗菌谱广，对革兰 氏阳性菌和阴性菌 都有抑制作用
临床应用广泛，但 存在耐药性问题
长期大量使用可引 起肝肾损伤、骨髓 抑制等不良反应
简介：第二代四环素类抗生素在结构上与天然四环素相似，具有抗菌谱广、口服吸收好、 组织分布广等特点。
汇报人：XX
PART FIVE
产生钝化酶：四环素类抗生素在细菌细胞内被钝化酶灭活 药物作用靶点改变：细菌基因突变导致四环素作用靶点改变，使药物失去作用 主动外排：细菌通过主动外排机制将药物排出细胞外，降低药物浓度 产生四环素降解酶：细菌产生降解酶将四环素降解为无药效的代谢产物
耐药性传播途径：医院感染、 社区传播、动物携带等
疗效：四环素类抗生素对支原体感染具有较好的疗效，可有效缓解症状
使用方法：四环素类抗生素的使用方法包括口服和注射，具体使用方法应根据病情和医嘱确 定
不良反应：长期使用四环素类抗生素可能导致肠道菌群失调、肝肾功能损伤等不良反应
PART FOUR
恶心、呕吐、食 欲不振等
长期使用可能导 致胃黏膜损伤和 溃疡
肾损伤：长期使用四环素类抗生素可能导致肾损伤，表现为肾功能不全、肾衰竭等。 肾小管功能障碍：四环素类抗生素可能导致肾小管功能障碍，影响肾脏的排泄和重吸收功能。 电解质紊乱：长期使用四环素类抗生素可能导致电解质紊乱，如低钾血症、低钙血症等。 肾结石：长期使用四环素类抗生素可能导致肾结石的形成，引起肾绞痛、血尿等症状。
PART SIX
用药剂量：根据感染的严重程度和病原体类型，遵医嘱使用适当的剂量 用药疗程：一般为5-7天，但具体疗程需根据感染类型和病原体种类而定 避免长期使用：长期使用可能导致耐药性的产生 避免自行增减剂量：剂量过大会引起不良反应，剂量不足则可能无法达到治疗效果
抗生素3-四环素类
11 12
第十八章 抗生素 第三节 四环素类抗生素 四、四环素类抗生素的作用机制和耐药性
作用机制： 1、作用机制： 抑制敏感菌株的核糖体蛋白质合成， 抑制敏感菌株的核糖体蛋白质合成，导致细菌死 抗生素分子与核糖体亚单位结合， 亡。抗生素分子与核糖体亚单位结合，阻止酰胺 化的t RNA接近核糖体的作用部位 接近核糖体的作用部位， 化的t-RNA接近核糖体的作用部位，使细菌正常 蛋白质的合成受到干扰。 蛋白质的合成受到干扰。 耐药性： 2、耐药性： 细菌对四环素有耐药性， 细菌对四环素有耐药性，敏感菌株获得抗性基 团而形成了耐药菌株。 团而形成了耐药菌株。
7 D
6 C B
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
5 A
C11-C12a的双酮系统 的双酮系统
发展及构效关系
第一个四环素类抗生素，1948年自金 第一个四环素类抗生素，1948年自金 色链丝菌（ 色链丝菌（Streptomyces aurao faciens） ） 分离得到
第一代天然 四环素药物
二、四环素类抗生素的发展及构效关系 1、第一代天然四环素类抗生素 、
性状：本品为淡黄色或黄色结晶性粉末，无臭， 性状：本品为淡黄色或黄色结晶性粉末，无臭， 味苦，有引湿性。易溶于水和甲醇， 味苦，有引湿性。易溶于水和甲醇，微溶于乙醇 和丙酮，[α]25 D –98～-116。（1%的1mol/L盐酸 和丙酮， 98～ 1%的 mol/L盐酸 98 甲醇溶液）。室温下稳定，遇光变质。 ）。室温下稳定 甲醇溶液）。室温下稳定，遇光变质。 临床应用：本品抗菌谱广，对革兰氏阳性球菌和 临床应用：本品抗菌谱广， 阴性杆菌都有效。抗菌作用比四环素强10 10倍 阴性杆菌都有效。抗菌作用比四环素强10倍，对 四环素耐药菌仍有效。 四环素耐药菌仍有效。 主要用于呼吸道感染、慢性支气管炎、 主要用于呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎和泌 尿系统感染等。也可用于斑疹伤寒和支原体肺炎。 尿系统感染等。也可用于斑疹伤寒和支原体肺炎。
第十八章 抗生素 第三节 四环素类抗生素 四、四环素类抗生素的作用机制和耐药性
作用机制： 1、作用机制： 抑制敏感菌株的核糖体蛋白质合成， 抑制敏感菌株的核糖体蛋白质合成，导致细菌死 抗生素分子与核糖体亚单位结合， 亡。抗生素分子与核糖体亚单位结合，阻止酰胺 化的t RNA接近核糖体的作用部位 接近核糖体的作用部位， 化的t-RNA接近核糖体的作用部位，使细菌正常 蛋白质的合成受到干扰。 蛋白质的合成受到干扰。 耐药性： 2、耐药性： 细菌对四环素有耐药性， 细菌对四环素有耐药性，敏感菌株获得抗性基 团而形成了耐药菌株。 团而形成了耐药菌株。
7 D
6 C B
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
5 A
C11-C12a的双酮系统 的双酮系统
发展及构效关系
第一个四环素类抗生素，1948年自金 第一个四环素类抗生素，1948年自金 色链丝菌（ 色链丝菌（Streptomyces aurao faciens） ） 分离得到
第一代天然 四环素药物
二、四环素类抗生素的发展及构效关系 1、第一代天然四环素类抗生素 、
性状：本品为淡黄色或黄色结晶性粉末，无臭， 性状：本品为淡黄色或黄色结晶性粉末，无臭， 味苦，有引湿性。易溶于水和甲醇， 味苦，有引湿性。易溶于水和甲醇，微溶于乙醇 和丙酮，[α]25 D –98～-116。（1%的1mol/L盐酸 和丙酮， 98～ 1%的 mol/L盐酸 98 甲醇溶液）。室温下稳定，遇光变质。 ）。室温下稳定 甲醇溶液）。室温下稳定，遇光变质。 临床应用：本品抗菌谱广，对革兰氏阳性球菌和 临床应用：本品抗菌谱广， 阴性杆菌都有效。抗菌作用比四环素强10 10倍 阴性杆菌都有效。抗菌作用比四环素强10倍，对 四环素耐药菌仍有效。 四环素耐药菌仍有效。 主要用于呼吸道感染、慢性支气管炎、 主要用于呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎和泌 尿系统感染等。也可用于斑疹伤寒和支原体肺炎。 尿系统感染等。也可用于斑疹伤寒和支原体肺炎。
四环素类抗生素
四环素类抗生素tetracyclinesantibiotics四环素类抗生素是由放线菌产生的一类口服广谱抗生素，包括四环素、金霉素、土霉素及半合成四环素类。
四环素类曾广泛应用于临床，由于常见病原菌对本类药物耐药性普遍升高及其不良反应多见。
1950年从土壤培养液中分离出土霉素•化学名：6-甲基-4-（二甲氨基）-3，5，6，10，12，12a-六羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺•拼音名：tumeisu•英文名：oxytetracyclinedihydratecasno.：6153-64-6•分子式：c22h24n2o9•土霉素片分子量：460.44•规格：⑴0.125g⑵0.25g•促进作用类别抗感染类药物•1．该品作为选用药物可用于下列疾病：⑴立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、洛矶山热、恙虫病和q热。
⑵支原体属感染。
⑶衣原体属感染，包括鹦鹉热、性病、淋巴肉牙肿、非特异性尿道炎、输卵管炎、宫颈炎及沙眼。
⑷回归热。
⑸布鲁菌病。
⑹霍乱。
⑺兔热病。
⑻鼠疫。
⑼软下疳。
治疗布鲁菌病和鼠疫时需与氨基糖苷类联合应用。
•2．由于目前常用致病菌对该品耐药现象轻微，仅在病原菌对该品脆弱时，方可做为采用药物。
该品口服后的生物利用度仅30%左右。
单剂口服该品1小时后，2小时到达血药峰浓度（cmax），为 2.5mg/l。
该品吸收后广泛分布于肝、肾、肺等组织和体液，易渗入胸水、腹水，不易透过血-脑脊液屏障。
该品蛋白结合率约为20%。
肾功能正常者血消除半衰期（t1/2）为9.6小时。
该品主要自肾小球滤过排出，给药后96小时内排出给药量的70%，其不吸收部分以原形药随粪便排泄。
该品为广谱抑菌剂，许多立克次体属于、支原体属于、衣原体属于、螺旋体对该品脆弱。
肠球菌属于对其耐药。
其他例如放线菌属于、炭疽杆菌、单核细胞激增性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属于、弧菌、布鲁菌属于、伸展杆菌、耶尔森菌等对该品亦较脆弱。
四环素类抗生素
作用机理
本品为广谱抑菌剂，高浓度时具杀菌作用。除了常见的革兰阳性菌、革兰阴性菌以及厌氧菌外，多数立克次 体属、支原体属、衣原体属、非典型分枝杆菌属、螺旋体也对本品敏感。本品对革兰阳性菌的作用优于革兰阴性 菌。其他如放线菌属、炭疽杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属等对本品敏感。本品对淋 病奈瑟菌具一定抗菌活性，但耐青霉素的淋球菌对四环素也耐药。本品对弧菌、鼠疫杆菌、布鲁菌属、弯曲杆菌、 耶尔森菌等革兰阴性菌抗菌作用良好，对铜绿假单胞菌无抗菌活性，对部分厌氧菌属细菌具一定抗菌作用，但远 不如甲硝唑、克林霉素和氯霉素，因此临床上并不选用。多年来由于四环素类的广泛应用,临床常见病原菌包括葡 萄球菌等革兰阳性菌及肠杆菌属等革兰阴性杆菌对四环素多数耐药，并且,同类品种之间存在交叉耐药。本品作用 机制在于药物能特异性地与细菌核糖体30S亚基的A位置结合，阻止氨基酰－tRNA在该位上的联结，从而抑制肽链 的增长和影响细菌蛋白质的合成。
不良反应
（1）胃肠道反应：口服后直接刺激易引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹部不适感、食欲明显减退等症状。饭 后虽可减轻，但影响药物吸收。局部刺激性大，甚至可引起食管溃疡。
（2）二重感染（菌群交替症）：常发生于年老体弱、婴儿及合用糖皮质激素及抗肿瘤药物的患者。 （3）对骨、牙生长的影响 （4）肝损害 （5）维生素缺乏 （6）肾毒性 此外，四环素类抗生素偶尔还可引起药热和皮疹等过敏反应。
3、治疗顽固性胸腔积气、积液：顽固性自发性气胸多需手术修补，但年迈体弱或有合并症者手术危险极大。 对此，应用本品0．5克加入2%普鲁卡因8毫升，再加50%葡萄糖40毫升，经胸穿或引流管内3缓慢注入患侧胸腔， 在4小时内不断变换体位，尔后引流出胸腔内气体和液体，5天后胸透未复张可重复一次，100%可愈。如在纤支镜 引导下找到破口，直接喷酒药液于局部，术后1－5天即可痊愈。
四环素类抗生素
2、结构改造：分子中的羟基成酯后，可增加稳定性和改善吸收。
3、主要作用：对各种G（+）菌有强抗菌活性。 （透入G（-）菌的浓度明显高于G（+）菌、约100倍）。 是耐药金葡萄感染的首选药。 4、作用机制：抑制细菌蛋白质合成。
二. 三.
稳定性（270页） 代表药物
红霉素 Erthromycin
结构特征：272页 抗菌成分——红霉素A（即是通常所说的红霉素） 杂 质——红霉素B、红霉素C（271~272页 ），其毒性较大。 作用特点——强抗G（+）菌、易产生耐药（用药不宜超过一周）。 理化性质 ：水溶性小（只能口服；与乳糖醛酸成盐供注射用）， 在酸介质中不稳定（易被胃酸破坏） 稳 定 性：主要不稳定部位——C-9羰基、C-6羟基 结构改造：成酯——增加稳定性和水溶性（273页） 。 保护C-9羰基、C-6羟基——获得半合成红霉素。 （273~274页） 临床应用：耐药金葡菌、溶血性链球菌感染的首选药（273页）。
试 题
1. 青霉素钠具有下列哪些特点
A. 在酸性介质中稳定 B. 遇碱使β-内酰胺环破裂 C. 溶于水不溶于有机溶剂 D. 具有α-氨基苄基侧链 E. 对革兰阳性菌、阴性菌均有效
答案：B、C
2. β-内酰胺酶抑制剂有
A. 氨苄青霉素 C. 头孢氨苄 B. 克拉维酸 D. 舒巴坦 E.阿莫西林
答案：B、D
• （3） 两性化合物 酸性基团：酚羟基、烯醇羟基 碱性基团：二甲氨基（制备成盐酸盐供临床应用）
*（4）
稳定性（266页）
四环素类药物在干燥条件下稳定。 但遇光色加深。在酸性或碱性溶液中不够稳定，或药效显 著降低、或产生毒性（密闭、防潮、避光保存）。
① PH＜2条件下，易发生消除（水）反应，生成无效脱水产物。
3、主要作用：对各种G（+）菌有强抗菌活性。 （透入G（-）菌的浓度明显高于G（+）菌、约100倍）。 是耐药金葡萄感染的首选药。 4、作用机制：抑制细菌蛋白质合成。
二. 三.
稳定性（270页） 代表药物
红霉素 Erthromycin
结构特征：272页 抗菌成分——红霉素A（即是通常所说的红霉素） 杂 质——红霉素B、红霉素C（271~272页 ），其毒性较大。 作用特点——强抗G（+）菌、易产生耐药（用药不宜超过一周）。 理化性质 ：水溶性小（只能口服；与乳糖醛酸成盐供注射用）， 在酸介质中不稳定（易被胃酸破坏） 稳 定 性：主要不稳定部位——C-9羰基、C-6羟基 结构改造：成酯——增加稳定性和水溶性（273页） 。 保护C-9羰基、C-6羟基——获得半合成红霉素。 （273~274页） 临床应用：耐药金葡菌、溶血性链球菌感染的首选药（273页）。
试 题
1. 青霉素钠具有下列哪些特点
A. 在酸性介质中稳定 B. 遇碱使β-内酰胺环破裂 C. 溶于水不溶于有机溶剂 D. 具有α-氨基苄基侧链 E. 对革兰阳性菌、阴性菌均有效
答案：B、C
2. β-内酰胺酶抑制剂有
A. 氨苄青霉素 C. 头孢氨苄 B. 克拉维酸 D. 舒巴坦 E.阿莫西林
答案：B、D
• （3） 两性化合物 酸性基团：酚羟基、烯醇羟基 碱性基团：二甲氨基（制备成盐酸盐供临床应用）
*（4）
稳定性（266页）
四环素类药物在干燥条件下稳定。 但遇光色加深。在酸性或碱性溶液中不够稳定，或药效显 著降低、或产生毒性（密闭、防潮、避光保存）。
① PH＜2条件下，易发生消除（水）反应，生成无效脱水产物。
5-四环类抗生素25
3
四环类抗生素开发历程
H3C CH3 H H
N
CH3 OH
H3C HO CH3 H H
N
CH3
NH2
OH NH2 OH OH O OH O O
OH OH O OH O O
Doxycycline:多西环素;强力霉素;脱氧土霉素;Minocycline:美满霉素;4 Tigecycline:泰格环素. 泰格环素.
第二节
四环素抗生素化学改造
1981年,Valcavi(1981年)就改造比较成功的衍 1981年,Valcavi(1981年)就改造比较成功的衍 生物做了系统的综述.下图箭头表示可以得到相应 衍生物的部位.C3,C4a,C8和C10至今未作任何 衍生物的部位.C3,C4a,C8和C10至今未作任何 改动.其情况简述如下:
R
R1
OH HH
H3C H H N
CH3
R
CH3
H3C H H H N
CH3
OH CONH2 OH O OH OH O OH OH OH OH O
OH CONH2
6
2,差向化合物:(pH=2~6) ,差向化合物:(pH=2~6) A,4位不对称炭原子发生差向异构化. B,差向异构化后,生物活性大大降低.pH<2或pH>9时差向化速度很小. ,差向异构化后,生物活性大大降低.pH< pH> C,阴离子存在,特别是高价有机酸,差向化速度增加很快.无机酸,各磷酸 (硫酸除外),也会使差向化速度增大.(估计是价数越高,空间排斥 影响越大.因此差向化越快). D,差向化后在酸碱中都很稳定,比旋度负值较大,水中溶介度也较大,但水 溶液在紫外光中吸收度较低.
>Ca
2+
四环类抗生素开发历程
H3C CH3 H H
N
CH3 OH
H3C HO CH3 H H
N
CH3
NH2
OH NH2 OH OH O OH O O
OH OH O OH O O
Doxycycline:多西环素;强力霉素;脱氧土霉素;Minocycline:美满霉素;4 Tigecycline:泰格环素. 泰格环素.
第二节
四环素抗生素化学改造
1981年,Valcavi(1981年)就改造比较成功的衍 1981年,Valcavi(1981年)就改造比较成功的衍 生物做了系统的综述.下图箭头表示可以得到相应 衍生物的部位.C3,C4a,C8和C10至今未作任何 衍生物的部位.C3,C4a,C8和C10至今未作任何 改动.其情况简述如下:
R
R1
OH HH
H3C H H N
CH3
R
CH3
H3C H H H N
CH3
OH CONH2 OH O OH OH O OH OH OH OH O
OH CONH2
6
2,差向化合物:(pH=2~6) ,差向化合物:(pH=2~6) A,4位不对称炭原子发生差向异构化. B,差向异构化后,生物活性大大降低.pH<2或pH>9时差向化速度很小. ,差向异构化后,生物活性大大降低.pH< pH> C,阴离子存在,特别是高价有机酸,差向化速度增加很快.无机酸,各磷酸 (硫酸除外),也会使差向化速度增大.(估计是价数越高,空间排斥 影响越大.因此差向化越快). D,差向化后在酸碱中都很稳定,比旋度负值较大,水中溶介度也较大,但水 溶液在紫外光中吸收度较低.
>Ca
2+
05《四环类抗生素》
作用机理
• 抑制细菌蛋白质的合成，主要对细 菌蛋白质合成的肽链合成阶段及终 止阶段起作用； • 可以改变细菌细胞膜的通透性； • 属快效抑菌剂； • 高浓度时也具杀菌作用。
药物共性
• ①均为黄色结晶形粉末，临床多用其盐酸盐。 • ②属广谱抗生素，对革兰阳性菌、阴性菌均 有抗菌作用，而且对螺旋体、立克次体、支 原体、衣原体、原虫、放线菌、阿米巴原虫 等也有抑制作用。 • ③不良反应：妨碍骨、牙生长；损害肝脏； 胃肠道反应；局部刺激；因二重感染引起菌 群失调而导致B族、K族维生素缺乏症。 • ④耐药性严重：主要原因可能是细菌对本类 药物的通透性下降，致使菌体内药物浓度低 下，而达不到抑菌作用。
盐酸四环素
• 本品是我国20世纪50年代自力更生上马 的广谱抗生素，其作用广泛，使用方便， 价格便宜，为解决国内当时广大农村缺 医少药的状况做出了重要贡献。但由于 严重的耐药性和不良反应，现仅在病原 菌对其敏感时选用，城市医院几乎已不 使用。
盐酸多西环素
• 本品为半合成四环素类抗生素，其广 谱、长效、强效、肾毒性小、价格便 宜，为四环素中的优良品种，是防治 斑疹伤 寒、恙虫病、柯氏立克次体肺炎； • （2）支原体感染：如支原体肺炎、解 脲脲原体所致的尿道炎等； • （3）衣原体感染：包括衣原体肺炎、 性病淋巴肉芽肿及沙眼衣原体感染； • （4）回归热螺旋体感染：回归热； • （5）霍乱； • （6）鼠疫。
注意事项
盐酸美他环素
• 某些四环素或土霉素耐药的菌株对 本品仍敏感。
盐酸米诺环素
• 具有高效和长效性质，在四环素类 中，本品的抗菌作用最强。
• 1. 禁用于对四环素类过敏的患者。 • 2. 牙齿发育期患者（胚胎期至8岁）接 受四环素类可产生牙齿着色及牙釉质 发育不良，故妊娠期和8岁以下患者禁 止使用。 • 3. 哺乳期患者应避免应用或用药期间 暂停哺乳。 • 4. 肾功能损害者应避免用四环素，但 多西环素及米诺环素仍可谨慎应用。 • 5. 肝损害，原有肝病者不宜应用。
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ü注意药物相互作用
1. 四环类抗生素及其理化学性质
H3C OH N(CH3)2 OH
H H OH
CONH2 OH O OH O
化学名
6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺 (6-Methyl-4-(dimethylamino)-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-1,11-dioxo1,4,4a,5,5a,6,11,12a- octahydro-2- naphthacenecarboxamide。
主要优点是：抗菌谱广、吸收好、副作用小、价 格低廉、不引起过敏反应。但可能引起严重的胃 肠道反应和呕吐等。土霉素治“猪瘟”及“猪喘 气症”的疗效远比四环素为好。从土霉素又可合 成强力霉素和甲烯土霉素。由去甲基金霉素合成 二甲胺四环素最经济方便。二甲胺四环素目前是 四环类中评价最好的一种药。
四环素牙
半合成四环素：多西环素、米诺环素、美他环素 抗菌谱广 抗菌活性较强 耐药菌株较少 服药次数少 不良反应较轻
抗菌作用 1. 抗菌谱广 （1）对G+菌作用不及青霉素和头孢菌素 （2）对G-菌作用不及氨基糖苷类和氯霉素 （3）对支原体、衣原体、立克次体、某些螺旋
体作用强。 （5）对结核杆菌、绿脓杆菌、病毒、真菌无效
一 结构和物理性质
1、发色团：酮基和烯醇基 共轭双键系统，决定颜色 和紫外特征吸收峰265nm 、350nm
2、两性化合物 功能团：二甲胺基（pKa =9.5）；酚羟基 （pKa=7.5）；三羰基甲烷系统（ pKa=3.3）； pI=5.4
3、溶解度：4＞PH＞8时，可得高浓度水溶液，过剩 的酸能防止水解。pH=4.5-7.2则难溶于水。
均是氢化并四苯的衍生物，具有共同的菲烷 （母核）。
（I）R=C1，R’=H，加氯（金霉素） （II）R=H，R’=OH，加氧（土霉素） （III）R=R’=H(四环素)
R H3C OH R`
H
H
OH O OH
N(CH3)2 OH
OH
CONH2 O
有相似的抗菌谱
理化性质相近,均为黄色的结晶性粉末，味苦。在 水中溶解度小。
金霉素(氯四环素):
ü副作用大 ü目前只外用，用于治疗麦粒肿(偷针眼)、结膜 炎、沙眼 ü饲料添加剂(兽用四环素类药物）
应用注意事项
ü宜空腹服药，不宜与抗酸药 等药同时服用，必须合用时， 至少间隔3小时
ü宜空腹服药，不宜与抗酸药 等药同时服用，必须合用时， 至少间隔3小时
ü肝肾功能不全者不宜用
4、稳定性：固体相当稳定，可存放5年以上，效价 无明显下跌；溶液除DCTC（去甲基金霉素）外均 不稳定；对氧化剂包括空气中的O2都不稳定，碱 性时特别易氧化，颜色变深。
5、旋光性
二 化学性质
酸性条件下 1 脱水反应： 在酸性条件下，四环素类抗生素C-6上的羟基和C5a上氢发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物 (Anhydrotetracycline)。由于C-6上的羟基与C5a上的氢正好处于反式构型，在酸性条件下有利 于发生消除反应。
临床常用的有：
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
四环素、 土霉素、
金霉素、 多西环素等。
按其抗菌活性大小顺序依次为：
1、米诺环素、
2、多西环素、
3、美他环素、
4、金霉素、
5、四环素、
6、土霉素。
作用机制：四环类抗生素可与微生物核糖核蛋白 30S亚基接合，通过抑制氨基酰- tRNA与起始复合 物中核蛋白体的结合，阻断蛋白质合成时肽链的 延长。(与核蛋白体30s亚基结合而抑制细菌蛋白 质的合成.引起细菌细胞膜通透性增加)
2差向化合物
在pH2-6条件下，C-4二甲胺基很易发生可逆反应 的差向异构化，生成差向异构体（4Epitetracycline）。
3某些阴离子如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根离子的 存在，可加速这种异构化反应的进行。4位差向 异构化产物在酸性条件也还会进一步脱水生成脱 水差向异构化产物。
四环素类药物的脱水产物及差向异构体的抗菌活性 均减弱或消失。差向异构体的活性不仅减弱，而且 毒性为四环素的2-3倍，主要毒性为可引起Fanconi 综合征，肾小管的在吸收功能受损，产生烦渴、蛋 白尿、糖尿、氨基酸尿、低血钾、高尿酸血症和酸 中毒。四环素与其4-差向异构体在一定的条件下以 动态平衡关系而互存。因此各国药典都对其含量进 行不程度的控制。
分子中含酚羟基和烯醇型羟基，显弱酸性；同时 含有二甲胺基显弱碱性，故为两性化合物；能溶 于碱或酸液中。
四环素片：其盐酸盐为黄色结晶性粉末；无臭， 味苦；有引湿性；遇光色渐变深，在碱性溶液中 易破坏失效。在水中溶解，在乙醇中略溶，在氯 仿或乙醚中不溶。是广谱抑菌剂，高浓度时具杀 菌作用。
天然四环素： 抗菌谱广，可口服应用，方便。但由于细菌对 四环素类耐药现象严重，对大多数常见致病菌 所致感染疗效明显降低， 金霉素现仅限于外用 土霉素已基本不用 四环素用于某些感染性疾病
第六章 四环类抗生素
一 概述 A 四环类抗生素的理化性质 B 化学性质和降解反应 二 四环素的发酵工艺 A 生产菌种 B 种子制备及控制要点 C 影响发酵的因素及工艺控制要点 三 四环素的提取和精制
一 概述
R R1 R2
DC
OH O
R3H
BA
OH OH O
N CH3 2 OH
CONH2
四环素类抗生素为四并苯（Naphthacene） 衍生物，具有十二氢化并四苯基本结构
发现
1948年由金色链丝菌的培养液中分离出金霉素 1950年从皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素
1953年发现将Chlotetracycline脱去氯原子，可 得到四环素
随后发现用在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌 株发酵可生产Tetracycline
四环素类抗生素概况:
由放线菌产生的一类广谱抗生素，包括金霉素 （I）、土霉素（II）、四环素（III）及半合 成的抗生素
四环类早期主要用于治疗耐青霉素菌引起的感染。 本类抗生素属广谱抗生素，对G＋和 G－及立克次 氏体和大病毒有抑制作用。
1. 四体感染（多为首选）
1) 立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 2) 衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原
体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性 病淋巴肉芽肿、沙眼
3) 支原体：支原体肺炎、盆腔炎 4) 螺旋体：回归热
1. 四环类抗生素及其理化学性质
H3C OH N(CH3)2 OH
H H OH
CONH2 OH O OH O
化学名
6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺 (6-Methyl-4-(dimethylamino)-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-1,11-dioxo1,4,4a,5,5a,6,11,12a- octahydro-2- naphthacenecarboxamide。
主要优点是：抗菌谱广、吸收好、副作用小、价 格低廉、不引起过敏反应。但可能引起严重的胃 肠道反应和呕吐等。土霉素治“猪瘟”及“猪喘 气症”的疗效远比四环素为好。从土霉素又可合 成强力霉素和甲烯土霉素。由去甲基金霉素合成 二甲胺四环素最经济方便。二甲胺四环素目前是 四环类中评价最好的一种药。
四环素牙
半合成四环素：多西环素、米诺环素、美他环素 抗菌谱广 抗菌活性较强 耐药菌株较少 服药次数少 不良反应较轻
抗菌作用 1. 抗菌谱广 （1）对G+菌作用不及青霉素和头孢菌素 （2）对G-菌作用不及氨基糖苷类和氯霉素 （3）对支原体、衣原体、立克次体、某些螺旋
体作用强。 （5）对结核杆菌、绿脓杆菌、病毒、真菌无效
一 结构和物理性质
1、发色团：酮基和烯醇基 共轭双键系统，决定颜色 和紫外特征吸收峰265nm 、350nm
2、两性化合物 功能团：二甲胺基（pKa =9.5）；酚羟基 （pKa=7.5）；三羰基甲烷系统（ pKa=3.3）； pI=5.4
3、溶解度：4＞PH＞8时，可得高浓度水溶液，过剩 的酸能防止水解。pH=4.5-7.2则难溶于水。
均是氢化并四苯的衍生物，具有共同的菲烷 （母核）。
（I）R=C1，R’=H，加氯（金霉素） （II）R=H，R’=OH，加氧（土霉素） （III）R=R’=H(四环素)
R H3C OH R`
H
H
OH O OH
N(CH3)2 OH
OH
CONH2 O
有相似的抗菌谱
理化性质相近,均为黄色的结晶性粉末，味苦。在 水中溶解度小。
金霉素(氯四环素):
ü副作用大 ü目前只外用，用于治疗麦粒肿(偷针眼)、结膜 炎、沙眼 ü饲料添加剂(兽用四环素类药物）
应用注意事项
ü宜空腹服药，不宜与抗酸药 等药同时服用，必须合用时， 至少间隔3小时
ü宜空腹服药，不宜与抗酸药 等药同时服用，必须合用时， 至少间隔3小时
ü肝肾功能不全者不宜用
4、稳定性：固体相当稳定，可存放5年以上，效价 无明显下跌；溶液除DCTC（去甲基金霉素）外均 不稳定；对氧化剂包括空气中的O2都不稳定，碱 性时特别易氧化，颜色变深。
5、旋光性
二 化学性质
酸性条件下 1 脱水反应： 在酸性条件下，四环素类抗生素C-6上的羟基和C5a上氢发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物 (Anhydrotetracycline)。由于C-6上的羟基与C5a上的氢正好处于反式构型，在酸性条件下有利 于发生消除反应。
临床常用的有：
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
四环素、 土霉素、
金霉素、 多西环素等。
按其抗菌活性大小顺序依次为：
1、米诺环素、
2、多西环素、
3、美他环素、
4、金霉素、
5、四环素、
6、土霉素。
作用机制：四环类抗生素可与微生物核糖核蛋白 30S亚基接合，通过抑制氨基酰- tRNA与起始复合 物中核蛋白体的结合，阻断蛋白质合成时肽链的 延长。(与核蛋白体30s亚基结合而抑制细菌蛋白 质的合成.引起细菌细胞膜通透性增加)
2差向化合物
在pH2-6条件下，C-4二甲胺基很易发生可逆反应 的差向异构化，生成差向异构体（4Epitetracycline）。
3某些阴离子如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根离子的 存在，可加速这种异构化反应的进行。4位差向 异构化产物在酸性条件也还会进一步脱水生成脱 水差向异构化产物。
四环素类药物的脱水产物及差向异构体的抗菌活性 均减弱或消失。差向异构体的活性不仅减弱，而且 毒性为四环素的2-3倍，主要毒性为可引起Fanconi 综合征，肾小管的在吸收功能受损，产生烦渴、蛋 白尿、糖尿、氨基酸尿、低血钾、高尿酸血症和酸 中毒。四环素与其4-差向异构体在一定的条件下以 动态平衡关系而互存。因此各国药典都对其含量进 行不程度的控制。
分子中含酚羟基和烯醇型羟基，显弱酸性；同时 含有二甲胺基显弱碱性，故为两性化合物；能溶 于碱或酸液中。
四环素片：其盐酸盐为黄色结晶性粉末；无臭， 味苦；有引湿性；遇光色渐变深，在碱性溶液中 易破坏失效。在水中溶解，在乙醇中略溶，在氯 仿或乙醚中不溶。是广谱抑菌剂，高浓度时具杀 菌作用。
天然四环素： 抗菌谱广，可口服应用，方便。但由于细菌对 四环素类耐药现象严重，对大多数常见致病菌 所致感染疗效明显降低， 金霉素现仅限于外用 土霉素已基本不用 四环素用于某些感染性疾病
第六章 四环类抗生素
一 概述 A 四环类抗生素的理化性质 B 化学性质和降解反应 二 四环素的发酵工艺 A 生产菌种 B 种子制备及控制要点 C 影响发酵的因素及工艺控制要点 三 四环素的提取和精制
一 概述
R R1 R2
DC
OH O
R3H
BA
OH OH O
N CH3 2 OH
CONH2
四环素类抗生素为四并苯（Naphthacene） 衍生物，具有十二氢化并四苯基本结构
发现
1948年由金色链丝菌的培养液中分离出金霉素 1950年从皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素
1953年发现将Chlotetracycline脱去氯原子，可 得到四环素
随后发现用在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌 株发酵可生产Tetracycline
四环素类抗生素概况:
由放线菌产生的一类广谱抗生素，包括金霉素 （I）、土霉素（II）、四环素（III）及半合 成的抗生素
四环类早期主要用于治疗耐青霉素菌引起的感染。 本类抗生素属广谱抗生素，对G＋和 G－及立克次 氏体和大病毒有抑制作用。
1. 四体感染（多为首选）
1) 立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 2) 衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原
体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性 病淋巴肉芽肿、沙眼
3) 支原体：支原体肺炎、盆腔炎 4) 螺旋体：回归热