FDA关于基因毒性杂志的指南

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FDA guidance on genotoxic impurities

By Nick Taylor, 16-Dec-2008

Related topics: Materials & Formulation, QA/QC & validation

The FDA has issued draft guidance on how manufacturers should evaluate the safety of products that contain genotoxic and carcinogenic impurities.

Genotoxic and carcinogenic properties can be acceptable traits of active pharmaceutical ingredients (APIs) but when these are impurities, which generally do not have a beneficial effect, their presence should be minimised.

To help manufacturers achieve the lowest technically feasible levels of these impurities, or reduce them to quantities that convey no significant cancer risk, the US Food and Drug Administration (FDA) has issued guidance on the subject.

By following the guidelines manufacturers should understand what the FDA requires to approve applications at various developmental stages and how these standards can be achieved.

One recommendation is that manufacturers change the synthetic or purification routes to reduce impurity formation or increase its removal.

The FDA regards 1.5μg per day as an acceptable level for impurities but this may not be appropriate in every case. In addition, higher levels may be allowed during clinical development.

Further characterisation of the risks posed by the impurities by studying the mechanism of action or performing weight-of-evidence approaches can also add support to impurity specifications.

Products released prior to the issuing of the guidance are covered by it if a specific safety signal highlighting increased risk is detected.

Supplemental applications in previously approved products are also covered if they require a significant change to the labelling that suggests potential for increased carcinogenic risk.

The complete guidance can be found here.

本文转自诺贝尔学术资源网,☆文献互助、学术交流和学术资源基因毒

性杂质：

基因毒性化合物指能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌作用的物质。由于在新药合成、纯化和储存运输（与包装物接触）的过程中，产生或有可能产生基因毒性杂质。

对原料药及其制剂的基因毒性杂质进行讨论和分析，是FDA和EMEA近年来新提出的一个要求，这是对于杂质中特定种类杂质要求的细分。

2006年欧洲药品局（EMEA）首先颁布了《基因毒性杂质限度指南》（GUIDELINE ON THE LIMITS OF GENOTOXIC IMPURITIES），并自2007年1月1日起正式实施。该指南为限制新活性物质中的基因毒性杂质提供了解决问题的框架和具体做法。

基于EMEA上述指南实施两年后和ICH相关指南，FDA于2008年12月也正式签发了类似指南：Guidance for Industry――Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products：Recommended Approaches。对指南发布的background，原料药和制剂中的基因毒性杂质生成的预防办法，基因毒性杂质的分析方法、处理方法和减少方法，上市申请和临床研究申请的可接受限度作了详细阐述和说明。FDA也同时发布了草药原料药和制剂中基因毒性杂质评估指南。

EMEA之所以要发布这一指南，主要是因为在现有指南中，对EMEA批准上市的新药中所含基因毒性杂质的可接受水平缺乏相应的监管条款。该指南是第一个直接针对基因毒性杂质的监管规定，重点关注的是在新药合成、纯化和储存运输过程中，最有可能产生的实际潜在性的基因毒性杂质。但新指南并不适用于此前已经获批上市的产品，除非某些产品存在让人担忧的特殊原因。

在EMEA的指南中，当一种化合物（杂质）的毒性物质限量（Threshold of Toxicological Concern，TTC）值达到1.5微克/人/天时，就被归类为基因毒性物质。TTC值最初由美国FDA提出，用来对食品接触性物质的含量制定一个“规定限值”。制定TTC值是为了对任何没有得到充分研究的化学物质通常应用的接触水平作出限定，从而最大程度的阻止它们产生较大的致癌风险或其它毒性作用。

就大多数药品来说，当人们每天摄入的基因毒性物质的TTC值达到1.5微克时，即被认为将存在可能致癌的风险。通过利用这一限值，可根据患者每天预计的使用剂量，来计算出原料药中所允许的基因毒性物质的含量。在某些情况下（比如短期接触时），较高的限值水平也许仍可被接受。

该指南指出，要识别这些杂质，应该对涉及合成过程的化学反应，与原材料有关的杂质（它们有可能会给新药带来杂质成分）等进行合理、科学的评价。这一点是针对原料药生产环节提出的，也正是对生产商们的一个考验。

基因毒性试验(genotoxicity study) ：目的在于检测试验物质是否直接或间接引发基因损伤，并测知其对基因的损伤程度。测定方法可分为体内(in vivo)与体外(in vitro)分析。基因毒性试验有助于了解化合物的致癌性，且有助于致癌性试验的结果分析。一般而言，基因损害可能导致遗传疾病的发生或是体细胞突变，若试验物质有可能造成此方面的风险，则该测试物质有可能成为人体致癌物或致突变剂。