EMA_关于基因毒性杂质限度指南的问答(中文)
基因毒性杂质-基毒、重金属资料
遗传毒性杂质遗传毒性：泛指各种因素（物理、化学因素）与细胞或生物体的遗传物质发生作用而产生的毒性。
1、致突变性：与DNA相互作用产生直接潜在的影响，使基因突变（bacteria reverse mutation（Ames）试验）2、致癌性：具有致癌可能或倾向（需要长期研究！）3、警示结构特征：一些特殊的结构单元具有与遗传物质发生化学反应的能力，会诱导基因突变或者导致染色体重排或断裂，具有潜在的致癌风险。
遗传毒性物质：在很低的浓度下即可诱导基因突变以及染色体的断裂和重排，因此具有潜在的致癌性。
EMA通告（1）、具体事项：1、哪些品种中会出现甲磺酸酯（或甲磺酸烷基酯）。
特别是甲磺酸盐等形式的API或其合成中用到甲磺酸的API，甲磺酸烷基酯-甲磺酸甲酯、乙酯、其它低级醇酯，应认定为潜在杂质。
2、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐的API。
应说明类似物质磺酸烷基酯或芳基酯污染的危险。
3、限度要求：无其它毒性数据时，这些高风险杂质应依据TTC设定限度。
1.5μg÷以g为单位的最大日剂量得ppm限度。
4、法律依据：EP专论要求凡以甲磺酸盐和羟乙基磺酸盐形式存在的API，均应在其生产过程中采取以下安全措施：必须对生产工艺进行评估以确定家磺酸烷基酯（羟乙基磺酸烷基酯）形成的可能，特别是反应溶媒含低级醇的时候，很可能会出现这些杂质。
必需时需对生产工艺进行验证以说明在成品中未检出这类杂质。
（2）、落实措施：1、API生产是否涉及在甲磺酸（羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸等低分子量磺酸）或相应酰氯存在下，使用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等低级脂肪醇（如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等）。
2、对相应酯形成的可能性是否降到最低。
3、是否有有效的清除精制步骤。
设备清洗-是否设计的低级脂肪醇的使用（方法，TTC限度）？起始物料（低分子量磺酸盐或酰氯）中是否控制了其低级脂肪醇酯（方法，TTC限度）？当被磺酸酯或相关物质污染的磺酸用于API合成时能否保证其中潜在的遗传毒性杂质不超过TTC？应考虑各种烷基或芳基磺酸酯杂质累积的风险。
基因毒性杂质的评估与控制
6. Istituto Superiore di Sanita (Italy) 7. Prous Institute (Spain) 8. Swedish Toxicology Science Research Center(Sweden)
1.临床使用剂量增加 2.用药时长显著增加 3.病情严重或危及生命的病患状态下采用较高可接 受摄入量，变为不那么严重的病患情况后，原有的 杂质可接受摄入量不再适当 4.使用新的给药途径 5.扩大使用患者群包括孕妇和（或）小儿
◆新的杂质被确知属于第一类或第二类诱变性杂
质
THREE
基因毒性杂质的评估
一、评估内容
五、杂质残留风险评估考量
基毒杂质清除因子计算表
代码
GTI
到API 步骤
3 2 1
反应活 性
1-100 X X
溶解性
1-10(100) X X
挥发性
1-10 X X
电离性
5 X X
消除因 子/步
XXX
总消除因 子
清除 原理
Xx,xxx,xxx
参考文献： Teasdale A, Elder D, Chang S-J, et al. Risk assessment of genotoxic impurities in new chemical entities: strategies to demonstrate control[J]. Org Process Res Dev, 2013, 17: 221-230.
FDA
2008 年签发《原料药和成品药中遗传 毒性和致癌性杂质，推荐方法》
内容和EMA指南基本一致，主要包括： ◆ 原料药和制剂中的基因毒性杂质生 成的预防办法
药品中的遗传毒性杂质法规和分析
根据 ICH 指南，原料药相关的杂质可分为三个主要类别：有机杂质、无机（元 素）杂质以及残留溶剂。在这三类中，遗传毒性杂质是一种特例，其有着重大 的安全风险，甚至是在低浓度条件下，这是因为它们可能具有致突变性，从而 可能损伤 DNA。因此可以导致突变或引发癌症。 关于遗传毒素和遗传毒性的定义已有许多的论述。根据本基础导论的目的，我 们以 ICH S2 (R1) 指南 1 为参考，其中遗传毒性定义为“一个广泛的术语，指的 是遗传物质中的任意有害变化，而不考虑诱发该变化的机制”。而遗传毒性杂 质定义为“经过适当遗传毒性试验模型，例如，细菌基因突变 (Ames) 试验，证 实具有遗传毒性的杂质”。潜在遗传毒性杂质 (PGI) 定义为“具有遗传毒性警示 结构的杂质，但并未经实验测试模型验证。这里的潜在性指的是遗传毒性的潜 在性，而非杂质存在的潜在性”。20
药品中的遗传毒性杂质
法规和分析
基础导论
2
目录
术语表 ........................................................................................................................................................ 4 前言 ........................................................................................................................................................5 1. 引言 .................................................................................................................................................... 7
ema亚硝胺杂质问答翻译
ema亚硝胺杂质问答翻译
EMA is the acronym for the European Medicines Agency, which is
a regulatory agency that evaluates and supervises medicinal
products in the European Union (EU).
亚硝胺是一类有毒物质，常见于食品和饮水中。它们是通过含
氮化合物与亚硝酸盐或亚硝酸盐源进行反应而形成的。亚硝胺
杂质是指在药品中被检测到的亚硝胺类物质。
以下是对EMA关于亚硝胺杂质的常见问题的翻译：
问题1：亚硝胺杂质是什么？
回答：亚硝胺杂质是一类在药品中被检测到的有毒物质，可能
对人体健康造成危害。
问题2：EMA对亚硝胺杂质有什么要求？
回答：EMA要求药品制造商进行亚硝胺杂质的检测，并确保
其在规定的安全限度内。
问题3：亚硝胺杂质的来源是什么？
回答：亚硝胺杂质的来源包括药品原材料、制造过程中的反应
和污染等因素。
问题4：亚硝胺杂质如何影响药品质量？
回答：亚硝胺杂质可能在药品中形成致癌物质，因此会对药品
的质量和安全性产生负面影响。
问题5：EMA的建议是什么？
回答：EMA建议药品制造商采取相应措施，以降低亚硝胺杂
质的水平，并确保药品的质量和安全性。
请注意，以上翻译内容仅供参考，具体表达可以根据需要进行
修改和调整。
原料药国际注册中基因毒性杂质的法规解读
原料药国际注册中基因毒性杂质的法规解读摘要遗传毒素是一类极富挑战性的杂质，并已被证明即便在低浓度条件下依然具有毒性。
因此美国和欧盟的药品监管机构以及人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）都特别指定了它们在原料药和成品药中的限量。
通过解析原料药在美国和欧盟注册中涉及到的关于基因毒性杂质控制的法规，为中国制药企业提供相关技术指导以推动中国药品出口事业的增长。
1、1. 药品中的杂质的定义及分类药品中的杂质定义为无任何疗效、且可能引起副作用的物质。
因此，必须控制杂质水平，以确保药品的安全性达到人用要求。
杂质会影响药品的安全性和研发时间，例如，药物开发中，如果必须采用多种手段进行杂质表征，并将其去除至可接受水平，所需时间将会显著增加。
根据人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）指南，原料药相关的杂质可分为三个主要类别：有机杂质、无机（元素）杂质以及残留溶剂。
在这三类中，遗传毒性杂质是一种特例，既便在低浓度条件下也有着重大的安全风险。
这是因为它们可能具有致突变性，可能导致DNA 损伤，从而增加罹患癌症的风险。
原料药中的杂质来源包括以下几个方面：①原料及其污染物；②试剂和催化剂；③溶剂；④中间体；⑤降解产物；为保护患者，需要将药物的杂质水平降到可接受的安全限度内，因此各国都已相继制定了杂质控制指南，这些指南都专注于利用规定限度控制药品中的杂质含量，其中由ICH 与美国食品药品监督管理局（FDA）制定的指南较权威且影响大。
例如，ICH Q3A 通过制定杂质的报告、鉴定和认证阈值以监管新原料药中的杂质。
ICH Q3B 是其同等的新药杂质指南。
ICH Q3C 和 ICHQ3D 分别控制残留溶剂与重金属元素杂质的限量。
已经正式生效的ICH M7 是ICH 专家工作组制定的一本关于药物中DNA 反应性杂质的指南[5]，包括如何根据结构活性分析来评估药品中杂质的潜在基因毒性，如何确定关键毒性阈值（毒性关注阈值TTC）。
ema亚硝胺杂质问答翻译
ema亚硝胺杂质问答翻译EMAs (N-nitrosamines) are a group of chemical compounds that can be found as impurities in certain products, including pharmaceuticals, cosmetics, and food. These compounds are formed when certain substances, such as amines and nitrites, react under specific conditions.Q: What are EMAs?A: EMAs (N-nitrosamines)是一类化学物质，可以作为杂质存在于某些产品中，包括药品、化妆品和食品。
当某些物质，如胺类和亚硝酸盐，在特定条件下发生反应时，就会形成这些化合物。
Q: Where can EMAs be found?A: EMAs can be found as impurities in various products, including pharmaceuticals, cosmetics, and food. They can contaminate these products during their manufacturing process or as a result of certain reactions that occur over time.Q: How are EMAs formed?A: EMAs are formed when amines and nitrites react under specific conditions. Amines are organic compounds that contain a nitrogen atom bonded to one or more carbon atoms, while nitrites are compounds that contain a nitrogen and oxygen atom. When these two substances come into contact and undergo certain reactions, EMAs can be produced.Q: Are EMAs harmful?A: Yes, EMAs are considered harmful and potentially carcinogenic. Long-term exposure to EMAs has been associated with an increased risk of cancer, particularlyin the liver, stomach, and other organs. Therefore, it is important to minimize the presence of EMAs in products to ensure consumer safety.Q: How can the presence of EMAs be minimized?A: Minimizing the presence of EMAs in products involvesimplementing strict quality control measures during the manufacturing process. This includes testing raw materials for the presence of EMAs, using appropriate manufacturing techniques to prevent their formation, and conducting regular monitoring and testing of finished products. Regulatory authorities also play a crucial role in setting limits and guidelines for EMAs in different products.Q: What are the regulatory guidelines for EMAs?A: Regulatory authorities, such as the FDA and EMA, have established guidelines and limits for EMAs in various products. These guidelines specify the acceptable levels of EMAs in pharmaceuticals, cosmetics, and food, aiming to ensure consumer safety and minimize the risk of exposure to these potentially harmful compounds.Q: How can consumers protect themselves from EMAs?A: Consumers can protect themselves from EMAs by being aware of the potential sources of these compounds and making informed choices. This includes reading productlabels, looking for products that are tested for EMAs, and following any warnings or guidelines provided by regulatory authorities. Additionally, maintaining a balanced and varied diet can help reduce the potential exposure to EMAs from food sources.。
基因毒性杂质(genotoxic..
可接受风险的摄入量
对于那些可以与DNA进行反应的化合物，由于在 较低剂量时机体自身保护机制可以有效的运行， 按照摄入量由高到低所造成的影响进行线性推断 是很困难的。目前，对于一个给定诱变剂，很难 从实验方面证实它的基因毒性存在一个阈值。 特别是对于某些化合物，它们可与非DNA靶点进 行反应，或一些潜在的突变剂，在与关键靶点结 合之前就失去了毒性。由于缺乏支持基因毒性阈 值存在的有力证据，而使得我们很难界定一个安 全的服用量。
毒理学研究
为一个不存在阀值的基因毒性致癌物定义一个安 全的摄入量水平（零风险观点）是不可能的，并 且从活性药物成分中完全的除去基因毒性杂质经 常是很难做到。这样就要求我们建立一个可接受 的风险水平，例如对一个低于可忽略风险的每日 摄入量进行评价。 但是这些方法都需要有足够的长期致癌性研究数 据。
EMA对基因毒性杂质分类
EMA对基因毒性杂质的指导原则适用于上市申请 和临床研究。 一、有足够实验数据的阈值
对于有足够的（实验性的）数据来支持阈值界定 的基因毒性杂质：可参考“Q3C Note for guidance on impurities: Residual Solvents” 中2级溶剂的规定，计算出了一个“允许的日摄入 量（PDE—permitted daily exposure）”
二、无足够实验依据的阈值 没有足够的（实验性的）证据来支持阈值界定的 基因毒性杂质的可接受剂量评价应该包括药学和 毒理学的评价。一般来说，如果不可能避免毒性， 那么药学的评价措施应该以尽可能低的控制水平 为指导。
药学研究
应根据现有处方和生产技术，提供生产方法的合 理性。申请人应该指明涉及到的所有具有基因毒 性或有致癌性的化学物质，如所用试剂、中间体、 副产品等。实际生产中应尽量避免使用该类物质。
ema亚硝胺杂质问答20翻译
ema亚硝胺杂质问答20翻译摘要：1.亚硝胺杂质的基本概念2.EMA亚硝胺杂质的来源3.EMA亚硝胺杂质的影响4.EMA亚硝胺杂质的检测方法5.应对EMA亚硝胺杂质的建议正文：亚硝胺杂质是一种有害的化学物质，其存在于某些药物和生物制品中，可能会对人类健康产生负面影响。
EMA（欧洲药品管理局）对亚硝胺杂质的管理和控制非常严格，以确保药物的安全性和有效性。
本文将回答一些与EMA亚硝胺杂质相关的问题。
1.亚硝胺杂质的基本概念亚硝胺杂质是一类具有亚硝基（-NO2）官能团的有机化合物。
它们通常在药物的生产过程中产生，如胺类化合物的加热、酸化、氧化等过程。
亚硝胺杂质具有致癌、致畸、致突变等潜在风险，因此在药物研究和生产过程中必须严格控制其含量。
2.EMA亚硝胺杂质的来源EMA亚硝胺杂质主要来源于以下几个方面：（1）药物生产过程中胺类化合物的加热、酸化、氧化等反应；（2）药物生产过程中使用的原料和辅料；（3）生产过程中的环境污染物。
3.EMA亚硝胺杂质的影响亚硝胺杂质对人体健康的影响主要表现在以下几个方面：（1）致癌作用：亚硝胺杂质是一种致癌物质，长期接触可能导致癌症；（2）致畸作用：亚硝胺杂质对胚胎发育有不良影响，可能导致胎儿畸形；（3）致突变作用：亚硝胺杂质具有基因突变作用，可能导致遗传性疾病。
4.EMA亚硝胺杂质的检测方法EMA对亚硝胺杂质的检测方法主要包括液相色谱法、液相色谱-串联质谱法、薄层色谱法等。
这些方法具有高度灵敏和准确，能够有效地检测和定量亚硝胺杂质。
5.应对EMA亚硝胺杂质的建议为降低EMA亚硝胺杂质的风险，建议采取以下措施：（1）加强原料和辅料的质量控制，减少亚硝胺杂质的来源；（2）优化药物生产工艺，降低亚硝胺杂质的产生；（3）建立有效的检测方法，确保药物中亚硝胺杂质含量符合标准；（4）加强监管和法规建设，促使制药企业严格遵守亚硝胺杂质控制要求。
总之，EMA亚硝胺杂质对人类健康构成潜在威胁，必须加强对其的控制和检测。
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EMA关于基因毒性杂质限度指南的问答
2010-9-23
背景:本问答文件的目的是对2006年出版的基因毒性杂质限度指南
（EMEA/CHMP/QWP/251344/2006）进行相关内容统一和说明。
问答
Q1：该指引并不要求对已批准销售的产品进行基因毒性杂质再评估，除非有一个特定的“重要原因”（cause-for-concern）。
请问什么是“重要原因”？
A1：如果原料药的生产过程基本上没有改变，就不需要对基因毒性杂质进行重新评价。
但是，如果新知识表明有新原因时，例如几年前发现的甲磺酸盐药物可能形成甲磺酸烷基的基因毒性杂质，这需要进行基因毒性杂质的再评估，包括EP药典中收载的所有甲磺酸盐类产品，并出示“生产声明”。
Q2：该指引指出：即使按决策树程序其水平低于毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern,TTC)，也要尽可能地减少已知或未知的诱变杂质（mutagenic impurity）。
如果已知其诱变杂质的水平低于TTC（TTC是一个非常保守的值），为什么要还进一步减少呢？实际上这还涉及定量限在1ppm左右的分析方法，可以这样做但可能没结果，这是否有必要呢？
A2：如果一个诱变杂质的水平低于毒理学关注阈值（相当于临床剂量≤1.5微克/天），就没有必要这样做。
除非它具有一个高度关注的风险结构：如N -亚硝基，黄曲霉毒素类和氧化偶氮物就需要这样做。
Q3：该指引规定：“当一个潜在的杂质包含“警示结构”（structural alerts）时，应考虑用细菌突变试验对其杂质进行的基因毒性分析”。
i）如果一个杂质能诱发“警示结构”，该杂质的致突变试验（Ames）结果为阴性时，
是否就足以得出结论：该化合物不属于关注的遗传毒性杂质？是否还需要进一步的确认研究？
ii）“警示结构”不存在就足以说明不属于关注杂质呢？
iii）假设某杂质属于“警报结构”，但只要加以控制确保其杂质水平低于TTC，不进行常规检测是否可以接受？
A3回答：
i）是的。
只要按Q3A/B的要求做Ames试验显示阴性时，即可认定该杂质不属于“警报结构”，就不需要进一步确认研究。
ii）是的。
通过仔细评估，如果“警报结构”不存在，即可认定“关注杂质”（concern impurity）不存在。
通常这种评估常用构效关系的评估软件，如DEREK或MCASE 软件。
iii）是的。
当一个潜在的基因毒性杂质水平控制在TTC的水平时，就不强制要求进行基因毒性的常规检测，除非它具有非常强的基因毒性物质类（N -亚硝基化合物及偶氮化合物或黄曲霉毒类化合物）。
Q4：什么是限定新杂质出现的适当战略（在三期临床阶段或商业批生产阶段）？，例如，下列战略是否可以接受？当发现一个新未知杂质在0.05-0.09％的范围就不需采取行动，在0.10至0.15％范围，即使它会诱导出“警示结构”，只要对含有这种杂质的成分进行Ames试验即可？
A4：出现新的低于鉴别阈值（identification threshold）的未知杂质时，ICH指南没有要求有任何行动；但是当高于鉴别阈值，低于确认阈（qualification threshold）并且可能成为“警示结构”时，并且该原料药中含该杂质的最小浓度为250μg/板（Ames方法的
Q7：按指引条款要求，意味着1.5微克/天的TTC值可适用于每一个原料药中的基因毒性杂质，请问这样的理解是否确切？
A7：在原料药中存在一个以上的基因毒性杂质时，1.5微克/天TTC值对每一个结构不相关的杂质是适用的。
在结构相似的情况下，基因毒性杂质的作用模式一致，并具有相同的分子靶向，在这种情况下，建议基因毒性杂质的总和为1.5微克/天。
这可能不符合实际，特别是最大日剂量很高而且又要求按低限要求申报时。
此时应根据下列因素逐案考虑：
原料药的每日最高剂量；
治疗适应症;
产生基因毒性杂质的合成步骤；
消除这些杂质生产纯化能力；
控制这些杂质的分析方法能力。
在这种情况下将这种检测方法能力强的分析方法作为常规检测将是困难的，人们可以在开发过程或首次商业批生产中考虑使用这种分析方法，以充分证明其实际值低于TTC值。
在这种情况下，使用风险评估的方法，定期检测而不是常规检测是可以接受的。
Q8.：2008年3月欧洲药典委员会对具有潜在基因毒性杂质颁发过一个政策。
这项政策将在制定和修订药典中得到应用。
它提供了非常务实的一个政策来指导如何处理现行药典中收载的活性物质中存在的潜在基因毒性杂质。
这些政策是否适用于没有收载到药典中的API吗？
A8：是的。
在这个指南执行前已批准的API是适用的。
在注册申报文件中应递交相关的规格要求。
只有当研究数据表明存在遗传毒性杂质时才需要采取行动，仅存在“警
示结构”时不足以引发的后续措施，除非在出现一个高度关注的风险结构，例如：N -亚硝基，黄曲霉毒素类和氧化偶氮化合物。
如果似使用新的合成路线，该合成路线可能引起潜在基因遗传毒性杂质出现或先前确认的潜在基因毒性杂质水平提高，这种情况应与主管机关进行讨论。
Q9：在原料药生产过程中，对于理论推测存在或实际存在的潜在基因毒性杂质质量标准的设定依据是什么？
A9回答：各种不同情形时的潜在基因毒性杂质质量标准可以依据下面的情况来进行设定：
例1：一个潜在基因毒性杂质
潜在基因毒性杂质的定义是基于“潜在杂质”的定义得来的。
潜在杂质是指按照理论推测在生产或储存过程中可能产生的杂质。
它可能在(新)原料药中存在，也可能不存在（ICH Q3A，术语）。
如果一个潜在基因毒性杂质仅仅是理论上推测存在，也就是说基于理论推测存在但生产中并未实际检测到（由生产工艺开发阶段的研究证实），则不需要将其列入到原料药的质量标准中。
例2：合成最后一步前，实际生成或引入了一个（潜在）基因毒性杂质
如果在最后一步合成前，实际生成或引入了一个（潜在）基因毒性杂质，可以不将其纳入原料药质量标准中，但是必须保证该杂质在合成中间体中有合理的控制限度并且在原料药检测结果中明确其含量不超过来源于TTC或其他认可标准的30%（推荐使用标准加入法检测原料药）。
但是如果不能满足这些要求，就必须在原料药质量标准中进行日常检测。
如果一个基因毒性杂质不可在中间阶段控制，那么适用例3情况。
例3：最后一步合成中，实际生成或引入了一个（潜在）基因毒性杂质
如果在最后一步合成中实际生成或引入了一个（潜在）基因毒性杂质，必须在原料药质量标准中控制该杂质。
如果在原料药中该杂质的含量不超过TTC或其他认可标准的30%，可实行定期检测。
至少要提交6批中试批或3批大生产的数据。
如果不能满足这个要求，就必须在原料药质量标准中进行日常检测。
以下为文件中涉及的定义
基因毒性杂质：某种杂质在适当的基因毒性试验模式中表示为基因毒性，例如细菌基因诱变（Ames）试验
潜在基因毒性杂质：某种杂质其结构警示可能具有基因毒性，但未经过试验测试模式。
这里潜在意指可能具有基因毒性，而不是指杂质的存在与否。
参考文献
M.O. Kenyon, J.R. Cheung, K.L. Dobo, W.W. Ku: An evaluation of the sensitivity of the Ames assay to discern low-level mutagenic impurities. Reg Tox & Pharm, 2007, 75-86.。