制药工艺学合成题

合成设计题1. 由结构剖析入手，采用追溯求源法（倒推法）对抗真菌药---益康唑进行工艺路线设计？分析：①有机化合物中常具有碳原子—杂原子（如C—N;C-O;C-S等），这一类化学键的形成与拆开均较C—C键容易，故可以从这些易拆键选择连接的部位（亦称为连接点），并考虑其合成路线，因此化合物中具有明显结合点的药物可采取倒推法进行工艺路线设计。

益康唑分子中有C-O 和C-N两个碳-杂键的部位，可从a、b两处追溯其合成的前一步中间体。

②无论先从a处还是b处断开，益康唑的前体均为对氯甲基氯苯、咪唑和1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-35）。

其中C-O键与C-N键形成的先后次序不同，对合成有较大影响。

（2-35）与对氯甲基氯苯在碱性试剂存在下反应制备中间体时，不可避免地将发生中间体自身分子间的烷基化反应；从而使反应复杂化，降低中间体的收率。

因此，采用先形成C-N键，然后再形成C-O键的a法连接装配更为有利。

③再剖析（2-35），它是一个仲醇，可由相应的酮还原制得。

故其前体化合物为a-氯代-2,4-二氯苯乙酮（2-38），它可由2,4-二氯苯与氯乙酰氯经Friedel-Crafts反应制得。

间二氯苯可由间硝基苯还原得间二氨基苯，再经重氮化、Sandmeyer反应制得。

对氯甲基氯苯可由对氯甲苯经氯化制得。

在典型药物磺胺甲噁唑合成中可以采用对氨基苯磺酰氯类化合物和3-氨基-5-甲基异噁唑缩合的合成路线，关键在于如何合成3-氨基-5-甲基异噁唑和缩合的工艺条件的选择。

请先对3-氨基-5-甲基异噁唑进行结构剖析，再以乙酰丙酮酸乙酯为原料设计其合成路线，给出反应式。

1) 3-氨基-5-甲基异噁唑的结构剖析①它可以用1,3位上带有活性功能基的丁烷衍生物为原料，先形成碳-氮键结构的化合物再环合而得；②在直链丁烷衍生物的3位上需带有溴原子、羟基或叁键等活性功能团，以便闭环时形成碳-氧键；③在1位上则须有能形成碳-氮键和能形成氨基的取代基，如氰基、羧酸酯基等。

符合上述要求的丁烷衍生物可由乙酰丙酮酸乙酯为原料制得。

在分子中含有氮-氧结构的最简单化合物是羟胺，以及羟胺的酰基衍生物，如羟基脲。

这两类化合物通过缩合反应或加成反应可以直接环合成3-氨基-5-甲基异噁唑，或3位带有羧酸酯基的异噁唑衍生物。

2）以乙酰丙酮酸乙酯为原料的合成路线乙酰丙酮酸乙酯（α,β-二酮酸酯类）与羟胺环合，先形成5-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯，经功能基转变，将酯基氨解成酰胺基，再经Hoffman降解，得3-氨基-5-甲基异噁唑。

乙酰丙酮酸乙酯(7-13)可从丙酮与草酸二乙酯经Claisen 缩合制得。

这条合成路线仍然是目前生产中采用的工艺路线。

3. 以苯为原料合成ASC [CH3CONH2(C6H4)SO2Cl] ①苯经混酸硝化、还原、乙酰化反应制的乙酰苯胺CH 3CONH-H 2SO 4++HNO 3NO 2-NH 2-Fe/HClNH 2-CH 3COOHCH 3COCl②乙酰苯胺（退热冰）和氯磺酸在室温下反应，主要生成对乙酰氨基苯磺酸，同时形成少量对乙酰氨基苯磺酰氯（简称ASC ）。

ClSO 2HOSO 2Cl-SO 3H -SO 3Cl H 2O+++CH 3CONH-CH 3CONH-3CONH-3CONH-+③反应中生成的对乙酰氨基苯磺酸在过量的氯磺酸作用下，进一步转变成ASC 。

++CH 3CONH-3H ClSO 2OH 3CONH--SO 3Cl H 2SO 4ASC4. 以硝基苯甲酸为原料合成普鲁卡因 [NH2(C6H4)COOCH2CH2N(C2H5)2]请完成经乙酰丙酮酸甲酯生产3-氨基-5-甲基异噁唑的合成路线设计（以丙酮为原料）。

1）乙酰丙酮酸甲酯的制备：丙酮在醇钠及金属钠的影响下，先形成碳阴离子，该碳阴离子对草酸二乙酯进行亲核加成然后脱一分子醇形成乙酰丙酮酸乙酯的钠盐（Claisen 缩合）。

CH 3COCH 3 + CH 3ONa [CH 3COCH 2-]Na + + CH 3OH[CH 3COCH 2-]Na ++COOC 2H 5 [ ]Na + C=CHCOCH 3+C 2H 5OHO -CH 2COCH 3OC 2H 5OC 2H 5OC 2H 5C C OONaOC 2H 5若以甲醇为溶剂、甲醇钠为缩合剂，在进行缩合反应时乙基会与甲醇进行酯交换反应，反应后用酸中和至酸性，便可得乙酰丙酮酸甲酯C=CHCOCH 3OC 2H 5ONa OC OCH 3CH 3ONa,CH 3OHH +CH 3COCH 2COCOOCH 3C OONaC=CHCOCH 3 2）乙酰丙酮酸甲酯与盐酸羟胺于酸性低温条件下环合生成5-甲基异噁唑-3-甲酸酯CH 3-C-CH 2-C-COOCH 3CH3-C-CH 2-C-COOCH3OO O CH 3ON 325NO NH COOHHOCH CH N(C H )HCl.酯化COOCH CH N(C H )NH 还原Fe , HCl酯化途径22222225COOCH CH N(C H )2222522223）5-甲基异噁唑-3-甲酸酯与氨经亲核加成和脱醇反应，生成5-甲基异噁唑-3-甲酰胺COOCH 3H 3CNO H 3CNOC-OCH 3NH 2O2CH 3OH+34）5-甲基异噁唑-3-甲酰胺与次氯酸钠在过量的氢氧化钠溶液中反应，而后升温以消除该酰胺中的羧基（即霍夫曼Hoffman 降解反应），转化成3-氨基-5-甲基异噁唑CONH 2O NH 3CH 3CNO H 3CNO COC Na Cl NH 2[中间体NaOH NaOHH 2O 5-甲基异噁唑-3-氯代酰胺钠盐简述3-氯-5-甲基异噁唑(8—3)的制备。

(8—3)的制备过程如下所示：（1）丙酮与多聚甲醛在HCl 存在下经羟甲基化与置换羟基反应可制得氯代丁酮CH 3COCH 3 + (HCHO)nCH 3COCH 2CH 2ClHCl羟甲基化，置换羟基（2）氯代丁酮与硝酸钠在DMF 溶剂中经硝基置换反应可制得硝基丁酮CH 3COCH 2CH 2ClCH 3COCH 2CH 2N O 2N aN O 2D M F（3）硝基丁酮在酸性条件下进行闭环可制得3-氯-5-甲基异噁唑CH 3C OC H 2CH 2N O 2H ClClNOC H 3在上述合成路线中，中间体硝基丁酮-3（8—7）的性质极不稳定，蒸馏时极易分解，爆炸；（7—3）的3位上的氯原子的化学活性也很低，与碱性的(7－2)缩合时，异噁唑环又容易开环破坏，致使环合反应收率不高。

因此这一合成路线的应用受到限制；但由于它的原料来源方便，反应步骤比较少，故仍为一条值得探索的合成路线。

7. 简述以丁烯腈为原料当用羟氨的酰基衍生物代替羟胺制备3-甲基-5-氨基异噁唑时为何收率高的原因，并简单评价合成路线。

以丁烯腈为原料当用羟氨的酰基衍生物代替羟胺制备3-甲基-5-氨基异噁唑时为何收率高的原因如下：①由于羟胺分子中氨基上的氢原子和羟基上的氢原子均可和氰基进行亲核加成,也均可和溴原子进行缩合反应,因而得到的是3-氨基-5-甲基异噁唑(8—8)和3-甲基-5-氨基异噁唑(8—15)。

②,由于酰基吸电子基的影响,增加了氮原子上氢原子的化学活性因此反应时主要是氮原子上氢原子对氰基进行亲核加成.例如, 羟基脲(8－16)与α,β-二溴丁腈(8－9)在碱性水溶液中进行环合时, 3-氨基-5-甲基异噁唑(8—8)收率为75%(以丁烯腈计).反应历程如下:HH 3Br Br CH C N HN O H C NH OH C C C H C OC NH(8 8)(8 16)(8 9)OH C C N HC C NH -2HBrH O N HBr CH C N 332H 3-氨基-5甲基异噁唑在碱性条件下缩合、加成这条合成路线优缺点为: a)反应步骤少; b)收率高;c)原料之一丁烯腈可用石油裂解气中分离得到的丁烯-2经催化氨氧化制取不难实现工业化,成本低.d)缺点为, 羟基脲(8－16)如按一般方法,即从氨基甲酸酯与羟胺(8－14)进行缩合反应制取,则成本高,会影响这一路线的运用.5OOHHH N C NHOH N OH H N C OC H +222氨基甲酸酯 羟胺 羟基脲3332H C CH CH CH H C CH CH C N NH ,O 38. 请简述改良的Raschig氧化法——二磺酸铵盐水解法制备羟胺合成路线，并对该合成路线进行简要评价。

①制法：a)氨和二氧化碳被水吸收生成等分子的碳酸铵和碳酸氢铵；NH3 + CO2 + H2O (NH4)3CO3 + NH4HCO3b)氨被氧化成三氧化二氮；NH3 + O2N2O3 + H2Oc)三氧化二氮被碳酸铵和碳酸氢铵吸收生成亚硝酸铵；(NH4)3CO3 + NH4HCO3 + N2O3NH4NO2 + CO2 + H2Od)亚硝酸铵水溶液再吸收氨和二氧化硫，生成羟胺N，N-二磺酸铵；NH4NO2 + NH3 + SO2 + H2O HON(SO3NH4)2e)羟胺N，N-二磺酸铵水解得硫酸羟胺；HON(SO3NH4)2 + H2O (NH2OH)HSO4 + (NH4)2SO4f)用氯化钡分解硫酸羟胺，滤去硫酸钡沉淀，可得盐酸羟胺。

(NH2OH)HSO4 + BaCl2NH2OH·HCl + BaSO4②合成路线评价:a)生产工艺成熟,适合大型工厂大规模生产;b)若缩小规模,生产上难以控制,成本也不合算.9.简述一氧化氮还原法制备羟胺合成路线，并对该合成路线进行简要评价。

①制法：a)先将氨气、水蒸汽、和氧以1.0:1.2:1.26的体积混合，并将此混合气体预热至160℃通入反应器内，于900℃在铂-铑催化剂上进行氧化反应。

经处理后，可得含量为96.4%,收率为85.2%的一氧化氮；4NH3 + 5O24NO + 6H2Ob)将此一氧化氮和氢气的混合气体（NO:H2=1.2:1.7分子比）通入含有铂催化剂的3mol/L盐酸中，于40～60℃反应，即可得盐酸羟胺，收率为83%。

2NO + 3H2 + 2HCl 2NH2OH·HCl②合成路线评价:a)生产过程简捷、原料品种少、液氨便宜易得、反应收率高，羟胺易于分离精制，是一种很有发展前景的新方法。

b)铂为贵金属，须回收使用，经济上才能合理。

10.简述硝基烷烃水解法（硝基甲烷水解法）——天然气（甲烷）路线制备羟胺合成路线，并对该合成路线进行简要评价。

①制法：a)将天然气、水蒸汽分别预热至430℃和530℃。

混合后通入硝酸气化器中，于450℃和7.84×105Pa压力下进行硝化反应。

所得的反应液经冷却、水吸收、分馏、碱洗、精馏，得硝基甲烷。