碳青霉烯类抗生素的研究进展_谢奇恩

·综述·碳青霉烯类抗生素的研究进展谢奇恩林福林庞素秋（解放军第１８０医院药学科泉州３６２０００）摘要：目的：促进临床对碳青霉烯类抗生素的合理应用。

方法:参考国内外文献，对7种碳青霉烯类抗生素的构效特点、药理特点、临床应用等进行阐述，分析比较7个品种之间的不同特点。

结果:本类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强和对β-内酰胺酶高度稳定的特点，经临床验证其疗效确切。

结论:碳青霉烯类抗生素是临床治疗严重的混合性感染和对付耐药菌株的有力武器。

关键词：碳青霉烯类抗生素药理作用临床应用中图分类号：Ｒ９６２文献标识码：Ｂ文章编号：１６７２－８３５１（２０１１）０２－００５１－０４Pharmacology and Clinical Application of CarbopenemsXie Qi-en Lin Fu-lin Pang Sy-qiu（Dept.of Pharmacy，180th Hospital of PLA，Quanzhou362000，China）Abstract：Objective：To promote clinical rational use of carbopenems.Methods:With the pertinent literature both home and abroad as reference，the differences among7agents of carbopenems were discussed regarding formulation and efficacy，pharmacology，and clinical application.Results:Carbopenems antibiotics were characterized by broad antibacterial spectrum，strong antimicrobial activ－ity and strong stability toβ-lactamase，and which showed good efficacy in the clinic.Conclusions:Carbopenems are powerful weapons in the management of mixed infection drug resistant strains.Key words：Carbopenems Pharmacology Clinical application碳青霉烯类抗生素（Carbopenems）是一类抗菌谱最广、抗菌活性最强的非典型β-内酰胺类抗生素，因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。

其次，碳青霉烯类抗生素对细菌的靶体蛋白、青霉素结合蛋白有良好的选择性。

而且和其他β-内酰胺类抗生素之间几乎无交叉耐药性。

为此，碳青霉烯类抗生素已首选于治疗多重耐药菌所致院内感染，构筑了抗β-内酰胺酶的最后一道屏障[1]。

亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、多尼培南、法罗培南均为碳青霉烯类抗生素。

亚胺培南、帕尼培南是第1代产品，美罗培南、比阿培南是第2代产品，厄他培南、多尼培南、法罗培南是新型的碳青霉烯类抗生素。

当今这类药物已成为医药研究的热门且临床应用越来越广泛，本文就这7种碳青霉烯类抗生素的化学构效、药理特点、临床应用等做一综述。

1品种与构效特点碳青霉烯类抗生素是由青霉素结构改造而成的一类新型β-内酰胺类抗生素，第1个碳青霉烯类抗生素是美国Merck 公司的科学家从链霉菌发酵液中分离出的硫霉素，但硫霉素的化学稳定性差，对其结构进行修饰后，使亚胺甲基化而得到稳定的衍生物———亚胺培南。

1.1亚胺培南（Imipenem）本品是美国Merck公司研制成功的第1个碳青霉烯类抗生素，1979年研制开发，1985年首次在德国上市。

亚胺培南单独应用在体内易受肾脱氢肽酶-1（DHP-1）的降解，降解后可产生肾毒性，故临床上使用的是其与DHP-1抑制剂———西司他丁（1∶1）的复合制剂，商品名：泰能（Tienam）。

国内从1992年开始进口至今，亚胺培南几乎能耐受所有主要类型的β-内酰胺酶，对细菌细胞壁外膜有较好的穿透性，且在体内分布广，通过阻碍细胞壁的合成而起杀菌作用。

西司他丁为DHP-1抑制剂，可抑制该酶的活性，使亚胺培南免遭降解，减少亚胺培南的肾毒性[2]。

1.2帕尼培南（Panipenem）1983年由日本三共制药公司研究开发，1993年首先在日本上市的一种碳青霉烯类抗生素。

帕尼培南与亚胺培南区别在，帕尼培南的C2位有（乙酰亚胺吡咯-3-基）硫健取代，增加了对肾脱氢肽酶的稳定性[3]。

但由于其单独使用时会在肾皮质蓄积，并导致肾小管坏死，而倍他米隆作为有机离子运送抑制剂，可竞争性抑制帕尼培南在肾皮质中的蓄积，以降低其肾毒性，故临床上使用的是其与倍他米隆配制成1∶1的复合制剂使用，商品名∶克倍宁（Carbenin）[2]。

1.3美罗培南（Meropenem）日本住友制药株式会社研制开发的新型碳青霉烯类抗生素，1994年首先在意大利上市。

美罗培南与亚胺培南区别在于美罗培南的C1位有1个甲基，这样就增加了对肾脱氢肽酶的稳定性，使其成为第1个不需配用酶抑制剂，在临床上可单独使用的碳青霉烯类抗生素[4]。

其C2位上的二甲基-氨甲酰基吡咯烷硫键则增强了抗G-菌的活性[3]。

1.4厄他培南（Ertapenem）由美国Merck公司研制开发上市的一种具独特药动学特性，广谱长效，对肾脱氢肽酶-1稳定的碳青霉烯类抗生素，1998年首次在美国上市。

厄他培南C4位上引入甲基，-SH侧链的2-[（3羧基-苯基）氨基]-碳基-吡咯烷，使该化合物有较高的蛋白结合率，半衰期延长[5]。

1.5比阿培南（Biapenem）比阿培南（Biapenem）是由日本Lederle公司和美国氰氨公司于1989年开发的注射用碳青霉烯类抗生素。

该品是继美罗培南之后研制开发的又一个新的碳青霉烯类抗生素，其特点与美罗培南相仿，对DHP-1稳定，可单独使用，无需DHP-1抑制剂。

几乎能耐所有主要类型的β-内酰胺酶，抗菌谱广。

本品最显著的特点是在2位S上具有双环三唑的1β-甲基碳青霉烯，对DHP-1稳定、半衰期延长。

与其他已上市的碳青霉烯类抗生素相比，其肾毒性几乎为零，且无中枢神经系统毒性，是更安全、有效的碳青霉烯类抗生素[6]。

1.6多尼培南（doripenem）多尼培南是一种新的碳青酶烯类广谱抗生素，具有抗菌谱广，对ESBLs和DHP-1稳定的特点[7]。

增强了抗非发酵型革兰阴性杆菌的活性；具有抗绝大多数病原体的活性；具有抗铜绿假单胞菌的活性；具有抗青霉素链球菌的强大活性；低剂量使用也有效。

1.7法罗培南（Faropenem）是碳青霉烯类中惟一既可口服又可注射的抗生素，其抗菌谱广，尤其对厌氧菌特别有效，胜过碳青霉烯类抗生素。

该品能抑制葡萄球菌、链球菌以及很多革兰氏阴性菌，包括流感杆菌、淋球菌、兰卡他布汉氏菌等，有很强的生物活性[8]。

2药理特点2.1碳青霉烯类抗生素的特点碳青霉烯类抗生素是由青霉素结构改造而成的一类新型β-内酰胺类抗生素，问世于20世纪80年代。

其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键;另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。

研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对β-内酰胺酶高度的稳定性。

对头孢菌素耐药菌仍可发挥优良抗菌作用。

细菌对该类药物不存在交叉耐药性，因而对革兰阳性菌、阴性菌及厌氧菌都有强大的抗菌活性。

2.2碳青霉烯类抗生素的作用机制碳青霉烯类抗生素作用方式都是抑制胞壁黏肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁黏肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。

哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。

近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是此药的作用靶位，尤其是PBP2的亲和力很强，阻碍细胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀、溶解，而且其作用很少受接种菌量（pH5.5～8.5）的影响。

3临床应用碳青霉烯类抗生素主要被使用于以下3类患者:①重症感染，包括院内获得性肺炎、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热患者，在病原体明确前，为了尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确后可继续使用，也可“降阶梯治疗”。

②多重耐药菌感染的治疗，如产ESBLs菌株、产AmpC酶菌株或同时产ESBLs及AmpC酶菌株的感染。

③第3、4代头孢菌素及复方制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等。

国内已经上市的碳青霉烯类抗生素品种有亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、比阿培南、厄他培南、法罗培南。

其中法罗培南口服常释剂型、注射用比阿培南，被《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2009年版）》新增列入乙类目录，限其他抗生素治疗无效的重度感染。

3.1亚胺培南/西司他丁亚胺培南最早用于临床，对重危细菌感染、难治性感染显示出良好的疗效，临床已积累了相当丰富的用药经验。

亚胺培南/西司他丁对敏感菌引起的败血症、尿路感染和妇科感染疗效>95%，对软组织、骨关节和腹腔内感染的疗效>90%，下呼吸道感染的疗效为85%，细菌清除率76～92%。

亚胺培南/西司他丁用于血液系统恶性肿瘤并发感染，总有效率和细菌学清除率均较好[9]。

3.2帕尼培南/倍他米隆帕尼培南/倍他米隆属于广谱抗生素组方，对青霉素结合蛋白（PBP）显示高亲和性，通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用。

对革兰阳性菌和阴性菌、需氧菌和厌氧菌都有强抗菌作用，对金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金葡菌（MRSA）的MIC80为1.56与25.00μg/mL，比亚胺培南活性强。

帕尼培南对β-内酰胺酶的稳定性及诱导作用与美罗培南相似，其中枢毒性低。

制剂中所含的倍他米隆（betamip ron）通过减少帕尼培南在肾脏中的积聚，以减低其肾毒性。

适用于敏感菌引起的败血症、骨髓炎、肺部感染、脓胸、胆道感染、腹腔感染、脑膜炎等。

临床有效率和细菌学效果均>80%。

将帕尼培南/倍他米隆与亚胺培南/西司他丁对照，对治疗重症下呼吸道、尿路和腹腔细菌性感染共246例的疗效和安全性进行随机对照观察。

从有效率、细菌清除率、不良反应发生率结果表明，两组间均无显著性差异。

本品对青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类抗生素治疗无效者的有效率也>80%。

帕尼培南/倍他米隆给药剂量0.5g （按帕尼培南计），bid，每日最高剂量2g，静脉滴注，儿童10～20mg/kg，每天2～4次静脉滴注。