第九章 发育毒性与致畸作用
第九章 发育毒性与致畸作用
发 育 毒 性 及 其 评 定
致畸作用机理
Wilsom(1977)提出了畸形发生的9种机制， Wilsom(1977)提出了畸形发生的9种机制， 提出了畸形发生的 包括突变 染色体断裂、有丝分裂改变、 突变、 包括突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改 变核酸完整性或功能、减少前体或底物的补 变核酸完整性或功能、 减少能源支持、改变膜特性、 给、减少能源支持、改变膜特性、渗透压不 平衡和酶抑制作用。 平衡和酶抑制作用。近年来在分子水平的研 究有很大的进展， 究有很大的进展，虽然胚胎有代偿机制弥补 外源性化学物的影响，但是， 外源性化学物的影响，但是，是否产生畸形 依赖于在致病过程中的每个步骤在损伤和修 复之间的平衡。 复之间的平衡。
畸形检查只限活产胎仔。 畸形检查只限活产胎仔。
发 育 毒 性 及 其 评 定
外源化学物发育毒性的评价
结果评定
活产幼仔平均畸形出现数:即根据出现的畸形总数， 活产幼仔平均畸形出现数:即根据出现的畸形总数， 计算每个活产幼仔出现的畸形平均数。 计算每个活产幼仔出现的畸形平均数。
畸形出现率: 畸形出现率:即作为畸胎的幼仔在活产幼仔总数中所 占的百分率。 占的百分率。
致畸作用的毒理学特点
器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感 剂量与效应关系较为复杂 剂量效应关系复杂的表现及原因 致畸作用的剂量反应曲线较为陡峭 致畸作用最大无作用剂量问题尚有不同意见
发 育 毒 性 及 其 评 定
致畸作用的毒理学特点
物种差异以及个体差异在致畸作用中较为明显 在不同动物并不一定都具有致畸作用，引起畸 形的类型也不一致。 种间差异即同一物种中不同品系之间存在的差 异，在致畸作用中也极明显。
发 育 毒 性 及 其 评 定
发育毒性和致畸作用
鸡蛋
畸形小鸡： 神经管缺陷、无脑畸形、脊柱裂、独眼畸形、心脏缺陷等
物理化学因素 作用时间在决定畸形类型方面比损伤性质更重要。
致畸作用因素
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化学物和药物
吸烟酗酒
电离辐射
病毒细菌感染
母体代谢失调
四环素牙
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先天性水俣病患者
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水俣病是指人或其他动物食用了含有机水银污染的鱼贝类，使有机水银侵入脑神经细胞而引起的一种综合性疾病，是世界上最典型的公害病之一。“水俣病”于1953年首先在日本九州熊本县水俣镇发生，当时由于病因不明，故称之为水俣病。
相邻原基粘连 如马蹄肾，或原基分裂如分裂输尿管。 生长过度（overgrowth） 如多指、巨指或先天性角化过度等。 错位（misplacement） 如内脏错位等。 错误迁移（incorrect migration） 如卵巢迁移到外生殖器，并耳等。 不典型分化(atypical differentiation） 包括先天性肿瘤的形成、异位和分化。 返祖（atavism） 常见的有多毛、复乳等。
母体因素对发育毒性的影响：
三、母体毒性与发育毒性
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母体毒性：化学毒物对受孕母体产生的损伤作用。
表现为增重减慢、功能异常、临床症状、甚至死亡。
母体因素对发育毒性的影响
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遗传学：母体的遗传结构是胚胎发育的一个决定因素。如唇腭裂的发病率白种人明显高于黑种人，主要原因在于母体，而非胚胎本身的基因结构。
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第九章 发育毒性与致畸作用
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第一节 概 述
畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（十九世纪） 发育毒理学（二十世纪）
第9章 发育毒性和致畸作用 (4
✓ 胎体毒性或胎儿毒性 (fetoxicity) : 对孕体器官形成期结束后 的有害影响。 表现: 胎儿死亡、体重降低、骨化迟缓、功能 缺陷以及结构异常，甚至肿瘤。
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三、发育毒理学
出生缺陷原因尚未明了，估计15-25%为遗传因素，4%归因 于母体状况，3%为母体感染，1-2%由于脐带阻断等功能机 械因素；与化学物或其他因素有明确关系的不到1%。其他 不明出生缺陷可能与环境因子暴露有关。
发育毒理学(developmental toxicology): 是研究出生前暴露于 环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发 病原理、影响因素和毒代动力学等。包括受精卵、妊娠期、 出生后、直到性成熟的发育过程。
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三、发育毒理学
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三、发育毒理学
1950年, 日本, 先天性水俣病患者。 手足协调失常, 甚至步行困难、运动障碍、弱智、听
力及言语障碍、肢端麻木、感觉障碍、视野缩小；重 者例如神经错乱、思觉失调、痉挛, 最后死亡。
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三、发育毒理学
20世纪70年代, Jones描述了酒精综合征（FAS）, 包括面 部畸形、宫内和产后生长迟缓 、精神运动和智力发育 障碍等。
着床: 胚泡埋入子宫内膜 的过程；开始于受精后第 5~6天，完成于第11~12天
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三、植入
着床: 胚泡埋入子宫内膜的过程；开始于受精后 第5~6天，完成于第11~12天
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四、胚层形成和分化
（一）二胚层胚盘及相关结构的形成 1. 下胚层: 面向胚泡腔内细胞群细胞形成的单层细胞。 2. 上胚层: 其余内细胞群细胞排列规则形成的细胞层。 3. 二胚层胚盘: 上下胚层紧密相贴, 形成椭圆形盘状结构。 形成的时间 第2周
第九章 发育毒性与致畸作用
100
同 窝 胎 仔 反 应 率 ％
0
生长迟缓 结构畸形 胚胎死 亡
特点：在远低于胚胎致死 剂量下即可出现致畸，甚 至全窝致畸，及生长迟缓，
当剂量增加到远超过全窝
胚胎毒性剂量→→
畸形时才出现胚胎死亡， 此剂量下常伴有明显的母 体毒性。
3．具有胚胎毒性，但没有致畸性模式。
常见氯霉素，甲砜霉素。
特点：生长迟缓首
1．常见模式：细胞毒性致畸物，包括烷化剂、抗癌药、 致突变物。 特点：低剂量时，正 常胎、生长迟缓和结 构畸形同时存在；当 剂量增加时，胚胎死 亡占优势，可能出现 全窝胚胎死亡。
100
同 窝 胎 仔 反 应 率 ％
0
胚胎死亡
生长迟缓 结构畸形
胚胎毒性剂量→→
2．受试物有高度的致畸作用模式，较少见。 常见反应停、天然和合成的糖皮质激素及除草剂。
6.不良妊娠结局 （adverse pregnancy outcomes）
妊娠后不能产生外观和功能正常的子代。 包括所有的不良结果，如流产、死胎、死产、宫
内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴幼儿期死亡等。
案例分析讨论
橙剂成分：有机氯杀虫剂2,4-D和2,4,5-T混合物，另外还 含有四氯二苯二噁英 （TCDD）。 TCDD是一种高残留、高生物浓缩和高生物毒性的物质。 研究表明，在橙剂喷洒地区越南百姓的血液中， TCDD 的含量比没有受到橙剂污染地区高出135倍，个别地区甚至 超出200倍。 动物实验和流行病学研究已证实， TCDD可导致胎体畸 形、发育迟缓、死亡率增高、功能缺陷，并能引起孕妇胎盘 重量减轻。 因此，橙剂导致了越南人畸胎率、流产率等发育毒性表 现增加。
（target indows）
（2）敏感期交叉重叠。 同一天染毒引起多个
第九章 发育毒性与致畸作用
围生期和出生后的发育期
一些功能方面的缺陷出生时不易发现，需要出 生后继续观察，研究较多的是
发育免疫毒性 神经行为发育异常 儿童期肿瘤
胎龄满28周至 出生后7天。是 生命周期中最 为脆弱的时期
有研究表明，围生期是一生中对致癌物 最敏感的时期：细胞增殖快、药物代谢 酶发育不全、免疫监视能力低…
畸形与变异
在胚胎或胎儿出现器官形态结构异常称为畸形。
机体的形态结构或生理功能，在同一物种的子代与亲代 之间或子代的个体之间，有时出现不完全相同的现象，
即为变异。
◆变异是小的或次要的结构改变
内脏易位
肋骨数目多于或少于正常
◆一般认为变异不影响正常生理功能， 更不危及生命
◆但在动物致畸试验中，如果某种变异 出现较多，并呈现一定剂量-效关系，应 引起注意
大鼠胚胎各器官的特殊敏感期
胎儿发育过程中对发育缺陷的敏感期
同一剂量的一种致畸物在敏感期中与胚胎接 触，可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同 的畸形 如将大量维生素A在受精后第8天给予大鼠， 主要出现骨骼畸形；如在第12天给予，则诱 发腭裂
不同器官致畸高峰时间不同，在器 官形成期中不同时间给予致畸物会 诱发不同器官畸形。
受精
─────→ 胚胎学
胎儿成熟娩出
出生后继续发育
人体发生学
只有不到半数的受孕能生产完全正常的健康 婴儿 着床前丢失 着床后流产或死胎（31%） 出生缺陷（2-7%）
人胚发育的三个阶段:
பைடு நூலகம்
胚前期: 受精 →第2周末
受精卵形成到二胚层 胚盘出现。 细胞迅速增殖分化， 形成各种器官、系统 原基，演变为雏形胎 儿。 器官、系统发育增殖， 出现功能活动。胎儿 逐渐长大至成熟娩出。
发育毒性与致畸作用
2.基因突变与染色体畸变
3.损伤细胞和分子水平的翻译-干扰核酸 功能和有丝分裂 4.细胞凋亡
5.干扰细胞-细胞交互作用
6.通过胎盘毒性引起发育毒性 7.干扰母体稳态：缺氧或营养缺乏
8.内分泌干扰作用
9.干扰酶的活性
第四节 发育毒性和致畸作用试验与 评价
①环境流行病学资料； ②控制下的临床研究； ③动物毒性试验； ④体外试验。
发育毒性四大类表现中死亡、畸形、生 长迟缓易判断，功能不全研究相对较少， 因为往往出现较迟，较难检查出，常被 忽视。
发育阶段 着床前期 胚胎期
毒性作用重要表现 胚胎死亡 畸形、胚胎死亡
胎儿期
生长迟缓、功能不全、胎儿 死亡，经胎盘致癌
生长迟缓，神经系统、免疫 系统、内分泌系统功能不 全，儿童期肿瘤
疱疹病毒I和II 高热 风湿病和先天性心脏 传导阻滞 委内瑞拉马脑炎病毒 Virilizing肿瘤
苯丙酮尿症和Sjogren`s综合征 香豆素（抗凝剂）
3,5,5-三甲基-2,4-
可能的人类致畸物
酰胺咪嗪 香烟 秋水仙素 双疏仑（戒酒疏） 维生素A（大剂量）
铅
普萘米东
新生儿期
三、母体毒性与发育毒性
（一）母体因素对发育毒性的影响
母体毒性（maternal toxicity）是 指化学毒物对孕母产生的损伤作 用．表现为增重减慢、功能异常、临 床症状，甚至死亡。
1.遗传学：孕母的遗传结构已知是孕 体发育结果的一个决定因素。
2.疾病
3.营养：营养缺乏对妊娠有不利的影响。
第9章 发育毒性与致畸作用 (王庆)
反应停 thalidomide
从畸胎学到发育毒理学
畸胎学（古代）
现代实验畸胎学（19世纪）
发育毒理学
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• 古埃及、古巴比伦、中国、古印度 – 6500 B.C. 记载畸胎； – 1651年，William Harvey提出发育受阻学说 • 现代实验畸胎学始于19世纪 – 作用时间决定畸形类型比损伤性质更关键 • 1966年美国FDA提出三段生殖毒性试验指南 • 1986年美国EPA第一次明确了要对化学物进行发 育毒性评价。
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2.器官形成期
• 孕体着床后直到硬腭闭合的一段时间
• 致畸敏感期或致畸作用危险期
• 此阶段受损后果：
– 器官结构畸形（最突出） – 胚胎死亡和生长迟缓 • 吸收胎（resorption） • 流产（abortion）
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• 各个器官发育最旺盛时感受性最强，大多数器官
对致畸作用的特殊敏感期，即时间“靶窗”
器官形成
后
胎体毒性
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• 发育毒性（Developmental toxicity）：出生前 后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱 发的任何有害影响
– 发育生物体死亡（Death of the Developing Organism） – 生长改变（Altered Growth— Growth Retardation) 受精卵未发育即死亡
第九章 发育毒性与致畸作用
公共卫生学院 王 庆
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本章内容
• 概述
• 发育毒性与致畸性 • 致畸（发育毒性）作用机制 • 发育毒性和致畸作用试验与评价
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第一节 概述
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发育毒理学
• Developmental Toxicology：研究出生前暴露 环境有害因素导致的异常发育结局及有关的作 用机制、影响因素和毒物动力学。 • 即研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出生后、 直到性成熟的发育过程中，由于出生前接触导 致异常发育的环境有害因子后的发病机制和后 果。 • 是毒理学的重要分支学科。
毒理学自学材料之第九章-致畸
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第一节 第二节 第三节 第四节
概述 发育毒性与致畸性 致畸（发育毒性）作用机制 发育毒性和致畸作用试验与评价
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第一节 概
述
一、发育毒理学（deve1opmenta1 toxico1ogy）
研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发 育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因 素和毒物动力学等。
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孕期吸烟可能引起不良妊娠结 局，多指（趾）、并指（趾）和无指 （趾）是最普遍的畸形。 吸烟越多，发生畸形的危险越高。 每天吸10支，婴儿带有手指或脚 趾畸形的危险增加29％。 每天吸11-20支，婴儿畸形的危险 增加38％。 每天吸21支以上，婴儿畸形的危 险增加78％。
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孕妇体内缺乏叶酸， 导致神经管畸形 神经管就是胎儿的中枢神 经系统。 神经管畸形指主要包括无 脑畸形和脊柱裂在内的中 枢神经系统发育畸形。 根据国家卫生部推荐的小剂 量叶酸（每片含叶酸0.4毫 克）预防神经管畸形的要 求，具体应用的方法是：孕 前3个月服0 .4毫克/日，孕 后头3个月服0.8毫克/日。
能引起畸形的环境因子
（3） 致畸作用
致畸物引起畸形的过程
致畸性
致畸物引起畸形的特性
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2．变异（variation）
同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之 间，有时出现不完全相同的现象，一般是小的或 次要的结构改变。 例如肋骨或椎骨数目多于或少于正常，某 些内脏易位也属于变异。一般认为变异不影 响正常生理功能，更不危及生命。
二、发育毒性作用的特点和影响因素
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影响因素
基因突变:小头畸形,肾上腺肥大、软骨 发育不全
遗传因素
染色体畸变:先天愚形,猫叫综合征
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第九章发育毒性与致畸作用
(答案仅供参考)
一、名词解释
1.发育毒理学：指研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关
的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。
2.致畸带：指从NOAEL到胚胎死亡剂量之间的剂量范围。
致畸带越宽的致畸
物，致畸危险性越大。
3.致畸物：是指能产生致畸作用的环境因素，可分为化学性、物理性（如放射
线）和生物性（如某些病毒）物质。
4.发育毒性：指出生前经父体和母体接触外源性理化因素,引起的在子代到达成
体之前内出现的有害作用，包括：结构畸形、生长迟缓、功能障碍及死亡。
二、选择题
1. 对于一些新产品或化学毒物，预测其发育毒性首先要靠C
A. 环境流行病学资料
B. 控制下的临床研究
C. 动物毒性试验
D. 人群试验
2. 致畸试验在C期处死动物，可准确观察受试物的致畸作用
A. 孕前期
B. 孕中期
C. 孕后期和产前
D. 产后
3. 一般，发育毒性试验最常用动物是 A
A. 大鼠
B. 小鼠
C. 家兔
D. 犬
4. 围产期毒性试验除B均为其应观察的指标。
A. 出生存活率
B. 死胎数
C. 出牙
D. 张耳
5. 发育毒性表现中D常被忽视？
A. 死亡
B. 畸形
C. 生长迟缓
D. 功能不全
6. 以下D不是体外试验
A. 大鼠胚胎培养
B. 胚胎细胞微团培养
C. 生精细胞与间质细胞共培养
D. 蓄积试验
8. 致畸作用的敏感期是B
A. 着床期
B. 器官形成期
C. 胎儿期
D. 胚泡形成期
9. 致畸作用的毒理学特点是 A
A. 有致畸敏感期，剂量-反应关系曲线陡峭，物种差异明显
B. 无致畸敏感期，剂量-反应关系曲线陡峭，物种差异明显
C. 有致畸敏感期，剂量-反应关系曲线平缓，物种差异明显
D. 无致畸敏感期，剂量-反应关系曲线平缓，物种差异明显
10. Teratogenesis may be caused by all the following mechanisms EXCEPT C
A. alterations in DNA caused by ionizing radiation.
B. chromosomal abnormalities caused by advancing maternal age.
C. alterations in RNA caused by ionizing radiation.
D. nutritional deficiencies.
11. All the following statements are correct EXCEPT C
A. Exposure to teratogens during the period from fertilization to implantation generally results in prenatal death.
B. Exposure to teratogens during the period of organogenesis typically results in major morphologic abnormalities.
C. Exposure to teratogens during the fetal period typically results in life-threatening morphologic abnormalities.
D. Exposure to teratogens during the fetal period typically results in physiologic defects.
三、简答题
1. 简述发育毒作用表现？
答案要点：发育生物体死亡、生长改变、结构异常和功能缺陷
2. 简述发育各阶段毒作用的特点。
答案要点：从着床前期、器官形成期、胎儿期、围生期和出生后的发育期来叙述。
3. 如何确定人类发育毒物？
答案要点：哺乳动物发育毒性试验、人群流行病学调查和发育毒性替代试验。
4. 常用的发育毒性替代试验有哪些？
答案要点：大鼠全胚胎培养、胚胎细胞微团培养、小鼠胚胎干细胞试验等。
四、论述题
试述毒物引起生殖与发育毒性的主要机制。
答案要点：从父体和母体、胎盘、胎儿等环节来叙述发育毒性的细胞机制和分子机制。