雷诺嗪的合成工艺改进
美沙拉嗪的合成与工艺改进
美沙拉嗪的合成与工艺改进一、合成路线：（一）水杨酸硝化——5-硝基水杨酸步骤：将水杨酸（13.8g）,30ml水加入250ml三口瓶中（三口瓶装有冷凝器，温度计和滴液漏斗），升温至70摄氏度；缓缓滴加混酸（20ml浓硫酸：14.5ml浓硝酸），保持温度在70-80℃，滴毕，保持反应一到两个小时；倒入盛有冰块的大烧杯中，冰水约为150ml，静置一个小时。
溶液析出大量晶体，抽滤，洗涤，得粗品。
再将粗品加热溶解至沸腾，热抽滤，将滤液用冰水冷却后重结晶。
得淡黄色结晶。
装置图：1、 2、搅拌器、三口烧瓶、温度计、球形冷凝管抽滤装置（布氏漏斗）（二）5-硝基水杨酸的还原步骤：在三口烧瓶中加入60ml水，升温60摄氏度以上，加浓盐酸4.2ml，4g活化铁粉，100o C左右加热回流后，交替加入6g铁粉和10g 5-硝基水杨酸，保持该温度搅拌一小时。
反应后，用40%氢氧化钠调至碱性，过滤，洗涤。
向滤液和洗液的混合液中加入约1.3克保险粉，搅拌，过滤，用40%硫酸调PH2-3，析出，过滤，干燥，得粗品。
粗品加入烧杯中用100ml水、活性炭和4.5ml浓硫酸，加热回流，趁热过滤，冷却，用15%氨水调PH2-3，析出固体，过滤，水洗，干燥，得淡白晶体。
装置图：试剂:水杨酸、混酸(含硫酸和浓硝酸)、浓盐酸、硫酸、铁粉、烧碱溶液、保险粉（连二亚硫酸钠）、氨水、活性炭等。
仪器：搅拌器、250ml 三口烧瓶、冷凝管、烧杯、布氏漏斗、量筒、滤瓶、电热套、玻璃棒、PH 试纸、熔点仪、温度计。
二、实验因素分析与分配正交方案试验表实验号 水平组合n （水杨酸）：n （浓硝酸）反应温度（℃） 反应时间（h ） 产率（%）1 A1B1C1 1:1 60 1.02 A1B2C2 1:1 65 2.03 A1B3C3 1:1 70 3.04 A2B1C2 1:2 60 2.0 5A2B2C31:2653.0因素 n水杨酸：n浓硝酸温度/O C反应时间/h1 1:1 60 1.0h2 1:2 65 2.0h 31:3703．0h6 A2B3C1 1:2 170 1.07 A3B1C3 1:3 60 3.08 A3B2C1 1:3 65 1.09 A3B3C2 1:3 70 2.0三、产物定性定量分析1、紫外吸收光谱(UV)取本品适量，溶于O．01mol／L氢氧化钠溶液中，在紫外分光光度计上扫描(扫描范围200。
盐酸雷洛昔芬的合成改进
盐酸雷洛昔芬的合成改进
宋艳玲;赵燕芳;孟艳秋;宫平
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】2005(14)7
【摘要】目的:优化盐酸雷洛昔芬的合成路线.方法:以3-甲氧基苯硫酚和4-甲氧基-α-溴代苯乙酮为起始原料,经取代反应,环合反应得到6-甲氧基-2-(4-乙酰氧基苯基)苯并[b]噻吩,再与4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰氯盐酸盐发生Friedel-Crafts反应,然后发生脱甲基反应,最后经成盐反应,共5步主要反应制得目标产物.结果:目标化合物结构经红外光谱、核磁共振氢谱及质谱确证.结论:本方法反应条件温和,操作简便,并且提高了产率.
【总页数】3页(P882-884)
【作者】宋艳玲;赵燕芳;孟艳秋;宫平
【作者单位】沈阳化工学院制药工程教研室,沈阳,110142;沈阳药科大学制药工程学院,沈阳,110016;沈阳化工学院制药工程教研室,沈阳,110142;沈阳药科大学制药工程学院,沈阳,110016
【正文语种】中文
【中图分类】R914.5;R971.1
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镇痛药喷他佐辛的合成工艺改进
收稿日期 ２０１８￣０７￣０２ ∗ 通信作者 Ｔｅｌ:１３７０５５１３７８６ Ｅ￣ｍａｉｌ:３３０４７８００５０＠ ｑｑ������ ｃｏｍ 基金项目 高校优秀青年人才支持计划资助项目( Ｎｏ������ ｇｘｙｑＺＤ２０１６４９９)
第 ４９ 卷第 ５ 期
刘 丽ꎬ等:镇痛药喷他佐辛的合成工艺改进
ｄｏｉ:１０. １１６６５ / ｊ. ｉｓｓｎ. １０００ － ５０４８. ２０１８０５０８
引用本文 刘丽ꎬ王陈ꎬ柳立新ꎬ等 ������ 镇痛药喷他佐辛的合成工艺改进[ Ｊ] . 中国药科大学学报ꎬ２０１８ꎬ４９(５) :５６８ － ５７１������ Ｃｉｔｅ ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ａｓ: ＬＩＵ ＬｉꎬＷＡＮＧ ＣｈｅｎꎬＬＩＵ Ｌｉｘｉｎꎬｅｔ ａｌ������ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａｎａｌｇｅｓｉｃ ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ[ Ｊ] . Ｊ Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍ Ｕｎｉｖꎬ２０１８ꎬ４９(５) :５６８ － ５７１������
Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａｎａｌｇｅｓｉｃ ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ
ＬＩＵ Ｌｉ１ ＷＡＮＧ Ｃｈｅｎ２∗ ＬＩＵ Ｌｉｘｉｎ１ ＪＩ Ｔｉｎｇｔｉｎｇ１
１ Ａｎｈｕｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｈｅｆｅｉ ２３０６０１ ２ Ｆｕｙａｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｆｕｙａｎｇ ２３６０３１ Ｃｈｉｎａ
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ａ ｎｅｗ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ. Ｓｔａｒｔｉｎｇ ｆｒｏｍ ３ ４￣ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ ａｎｄ ｂｅｎｚｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｖｉａ ｑｕａｔｅｒｎａｒｉｚａｔｉｏｎ Ｇｒｉｇｎａｒｄ ｒｅａｃｔｉｏｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ / ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ / ｓａｌｔ ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ａｌｋｙｌａ￣ ｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ ｗｅｒｅ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｉｎ ａ ｔｏｔａｌ ｙｉｅｌｄ ｏｆ ８������ ４％ ｗｉｔｈ ａ ｍｏｌａｒ ｍａｓｓ ｏｆ ３ ４￣ｄｉｍｅｔｈ￣ ｙｌｐｙｒｉｄｉｎ ｗｉｔｈ ｐｕｒｉｔｙ ｇｒｅａｔｅｒ ｔｈａｎ ９９������ ９７％ ������ Ｔｈｅ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ ｉｓ ｓｕｉｔａｂｌｅ ｆｏｒ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ������ Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｎｅ￣ｐｏｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
盐酸氟桂利嗪的合成工艺改进
ｓ ｔ ａ ｒ ｔ ｉ ｎ ｇ ｍａ ｔ ｅ ｒ ｉ ａ ｌ ； ｂ ｉ ｓ （ ４ 一 ｉ ｆ ｕ ｏ ｒ ｏ ｐ ｈ ｅ ｎ ｙ １ ） ｍｅ ｔ ｈ ａ ｎ ｅ ｂ ｒ ｏ ｍｉ ｄ ｅ ｗａ ｓ ｆ ｏ ｒ ｍｅ ｄ ｔ ｈ ｒ ｏ ｕ ｇ ｈ Ｆ ｒ ｉ ｅ ｄ ｅ ｌ － Ｃ ｒ ａ ｆ ｔ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ，
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农药草克星中间体吡唑磺酰胺合成工艺改进分析
农药草克星中间体吡唑磺酰胺合成工艺改进分析摘要：吡唑磺酰胺是生产农药草克星的重要中间体，合成工艺关系到最终产品的质量。
本文针对以往吡唑磺酰胺合成工艺的局限性，进行了改进实验，实验效果表明，本文提出的改进方案效果良好，收率大幅提升，且工艺流程更加简便。
关键词：草克星；吡唑磺酰胺；合成工艺改进；实验在生产农药草克星的过程中，吡唑磺酰胺是中腰的中间体，吡唑磺酰胺的收率、纯度是影响草克星成本、纯度及使用效果的重要因素。
毗唑磺酰胺是生产稻田除草剂草克星（ND311，吡嘧磺隆）的重要中间体，它的收率、纯度的高低直接影响产品的成本和纯度，甚至影响产品的药效。
本文在做重氮化时用硫酸代替的吸收剂；氨化时，改滴加氨水为通入氨气等部分盐酸；磺化时用冰乙酸作SO2对原工艺做了改进，收到了较为满意的效果。
本文进行了吡唑磺酰胺合成工艺的改进实验，在重氮化的过程中用硫酸来代替部分盐酸，在磺化的过程中用冰乙酸来作为二氧化硫的吸收剂，在氨化的过程中用通入氨气取代氨水滴加，以此来实现对吡唑磺酰胺合成工艺的改进，改进效果优良。
1吡唑磺酰胺合成工艺改进实验1.1实验原料实验原料主要包括：自制92％浓度的吡唑胺；98％的亚硝酸钠；35％的盐酸；98％的冰乙酸；46％的尿素；96％的氯化亚铜；氨气；二氧化硫。
以上实验原料均为工业品。
1.2实验步骤1.2.1制备重氮盐（B）精确称量19.9g（0.1mol）的吡唑胺，将其置于容量为250ml的四口烧瓶中，将一定浓度的比乙酸、硫酸及验算加入到四口烧瓶中，对温度进行控制（<10℃），进行搅拌，搅拌时间为15min，充分溶解，冷却到2℃。
将事先配置完成的35％亚硝酸钠水溶液（0.12m01）滴加至四口烧瓶中，滴加时间控制在30min左右，整个过程中温度控制在5℃以下，滴加完成后保温20min，之后将1.2g尿素加入，完成重氮盐溶液（B）的制备。
1.2.2制备二氧化硫醋酸溶液称量0.29CuCl，量取52ml冰乙酸，将二者加入到反应瓶中进行搅拌，并通入二氧化硫气体，持续20～30min之后将温度冷却到5℃以下，采用增重法对通入的二氧化硫进行测量，测量值达到40-45g时即可完成二氧化硫醋酸溶液的制备。
新高考化学高三大题训练9有机物合成路线的设计学生版
例1：聚合物F 的合成路线图如图：已知：HCHO+RCH 2CHO→2-H O−−−−−→(1)A 中官能团名称是_______，B+D→E 的反应类型是_______。
(2)如何检验C 中的官能团_______。
(3)写出任一种符合下列条件的A 的同分异构体的结构简式：_______。
①不能发生银镜反应；①苯环上有三个取代基 (4)分别写出下列化学方程式： ①A→B_________________________。
①C→D_______________________。
(5)已知-CHO 比苯环更易与氢气反应。
以为原料制备，写出合成路线，无机试剂任选_______。
(合成路线常用的表示方法为：A 反应试剂反应条件−−−−−−→B……反应试剂反应条件−−−−−−→目标产物) 【答案】（1）碳碳双键、醛基 酯化反应(取代反应)优选例题有机物合成路线的设计大题优练9（2）取适量待测液于试管中，加入氢氧化钠溶液，然后在酒精灯上加热一段时间，静置冷却后加入足量稀硝酸酸化，再加入适量硝酸银溶液，若产生淡黄色沉淀，则证明C 中含有溴原子，反之则没有（3）(三个取代基可以位置异构)（4）+2Cu(OH)2+NaOH ――→△+Cu 2O↓+3H 2O ，+H +→+2NaOH ――→水△+2NaBr（5）―————―→H 2/催化剂△−−−→溴水―————―→NaOH△【解析】与甲醛发生羟醛缩合反应生成A ： ，然后被新制氢氧化铜溶液氧化成，酸化后生成；由F 可以得出E 为：，根据B 和D 发生酯化反应生成E 可得出D 为：则C 为：，反推可以得出C 3H 6为丙烯。
(1)由分析可知A 为，官能团名称是碳碳双键、醛基，B+D→E 为酯化反应或者是取代反应。
(2)C 为：，检验其中的溴原子的方法为：取适量待测液于试管中，加入氢氧化钠溶液，然后在酒精灯上加热一段时间让卤素原子水解，静置冷却后加入足量稀硝酸酸化除去多余的氢氧化钠，再加入适量硝酸银溶液，若产生淡黄色沉淀，则证明C 中含有溴原子，反之则没有。
司美替尼的合成工艺改进
司美替尼的合成工艺改进
简介
司美替尼（Simeprevir）是一种口服的抗病毒药物，用于治疗C型肝炎。
它属于直接作用的抗病毒药物，能够抑制病毒蛋白质的合成，以达到杀死病毒的效果。
司美替尼已经被证明可以与其他药物联合使用来治疗C型肝炎type 1，因为它在预防原发性耐药性中有很好的表现。
本文将介绍司美替尼的合成工艺，以及如何对其进行改进。
司美替尼的合成工艺
传统的合成工艺
在传统的合成工艺中，司美替尼的合成需要使用苯并噻吩，经过7个步骤，最后通过某些不含溶剂的步骤生成最终的产品。
在这个过程中，中间的产物需要经过一系列的加工和提取，这个过程中耗时、耗费资源、产出率低等问题不可避免。
改进后的合成工艺
改进后的工艺中，我们保留原有的处理方式，但是将其部分替换为更加高效的方法：
•在合成中使用新型溶剂（如氢氧化钾），改善反应过程中产生的废弃物问题；
•增加催化剂、加速剂等辅助剂，使反应快速达到收率的要求；
•在反应过程的后半部分，通过操作变更达到更优的结果。
经过这些改进，合成过程变得更加简单，产出率大大提高。
改进的效果
经过改进后，司美替尼的产出率比原来提高了数倍，而且不再需要使用那些不环保的有机溶剂。
改进后的合成过程也大幅提升了生产效率，得到了更快的反应速度和更高的收率。
由于改进，我们的合成工艺变得更加环保、高效，从而为疾病治疗领域带来了更多的机会。
结论
针对传统的司美替尼合成工艺中存在的一些问题，我们进行了改进。
改进后，不仅可以提高产出率、降低成本，也可以在更环保的情况下进行生产。
我们的工艺改进为治疗C型肝炎等疾病提供了更好的药物治疗选择。
盐酸西替利嗪的合成工艺改进
201310020752 盐酸西替利嗪的合成工艺改进丁峰1,2，王风云1＊，雷武1，夏明珠1，朱其军2（1.南京理工大学工业化学研究所，江苏南京210094；2.盐城格瑞茵化工有限公司，江苏盐城224400）摘要：该文旨在优化盐酸西替利嗪的原有合成工艺，优化后的工艺以氯苯和苯甲酰氯为起始原料，经傅克酰基化反应、羰基还原反应、羟基氯代反应得到4-氯二苯氯甲烷、再与N-羟乙基哌嗪及氯乙酸钠的亲核加成反应和酸化成盐5步反应制得目标产物盐酸西替利嗪。
与原有合成路线相比，优化后的合成路线减少了一步反应，降低了原料成本，盐酸西替利嗪的总收率从原来的20.9%提高到24.9%，产物纯度在99%以上。
产物结构经红外光谱、核磁共振波谱及质谱进行了表征。
关键词：盐酸西替利嗪；N-羟乙基哌嗪；抗组胺药物Improved synthesis of Cetirizine HydrochlorideDING feng1,2 , Wang Feng-yun1* , Lei Wu1 , XIA Ming-zhu1 , Zhu Qi-jun2 (1School of Chemistry & Engineering, Nanjing University of Science & Technology, Nanjing210094, Jiangsu, China; 2Green Chem (YanCheng) CO. , Ltd. ,Yancheng224400, Jiangsu, China)Abstract: This novel is aimed at optimizing and improving the synthesis route of CetirizineHydrochloride. The new synthesis route use chlorobenzene and benzoyl chloride as startingmaterials, through Friedel-crafts reaction, carbonyl reductive reaction, chlorination,nucleophilic substitution, obtained the product. Compared with the original synthesis route, thissynthesis route shortened one reaction step, reduced the cost of raw materials, The total yield ofCetirizine Hydrochloride was increased from 20.9% to 24.87%. The structure of product wascharacterized by IR, 1H NMR and MS.Key Words: Cetirizine Hydrochloride; N-(2-Hydroxyethyl) piperazine; anti-histamine medicine盐酸西替利嗪是第二代无镇定作用的抗组胺药物，为长效的具选择性的口服强效抗变态反应药，具有较强的生物活性[1,2]。
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雷诺嗪的合成工艺改进 摘 要 目的:对抗心绞痛药雷诺嗪现有合成工艺进行改进。方法:以2, 6-二甲基苯胺为起始原料,经过酰化、缩合、环加成、成盐等4步反应合成产品雷诺嗪。结果:产品总收率为51.9%,其化学结构经1H NMR、MS、IR确证,HPLC法检测纯度达到99.2%。结论:该工艺反应条件温和,收率较高,操作简便,易于工业化生产。 关键词 雷诺嗪;合成;工艺改进
雷诺嗪(Ranolazine),化学名为(±)-1-[3-(2-甲氧苯氧基)-2-羟丙基]-4-[N-(2, 6-二甲苯基)氨甲酰甲基]哌嗪,由美国Syntex公司研制的脂肪酸氧化酶抑制剂类抗心绞痛药[1],雷诺嗪药理作用是通过抑制脂肪酸的氧化来提高葡萄糖的氧化率,从而优化心肌能量代谢作用降低心脏能耗,临床应用主要有抗心绞痛、抗心力衰竭、抗心律失常和心肌保护。 1 合成路线设计 雷诺嗪的合成主要有两条路线[2, 3]。路线1(见图1):以2,6-二甲基苯胺与氧乙酰氧发生酰化反应,得2-氯-N-(2, 6-二甲苯基)乙酰胺(1);以愈创木酚与环氧氯丙烷缩合反应得1-(2-甲氧基苯氧基)-2, 3-环氧丙烷(3),再经哌嗪取代,环氧基开环,产物(5)与(1)缩合、成盐,得雷诺嗪。路线2(见图2):将化合物(1)与哌嗪进行缩合,缩合产物[(2, 6-二甲苯基)氨甲酰基甲基]哌嗪(2)再与1-(2-甲氧基苯氧基)-2, 3-环氧丙烷(3)进行环加成反应,成盐,得产品雷诺嗪。通过实验比较发现,制备终产品雷诺嗪最终的两个中间体(路线1中(1)和(5),路线2的中(2)和(3))的纯度对其的质量有较大影响,如果上述中间体的纯度不佳将影响雷诺嗪的纯度,产品需经柱层析或重结晶等手段进一步纯化,给制备带来不便。路线2中间体(2)、(3)可以分别使用重结晶和蒸馏的手段对杂质进行很好的控制,合成雷诺嗪不需要进一步纯化就可以使纯度达到99%以上,反应操作简便。而路线1所需中间体(1)和(5)的纯化比较困难,得到的产品纯度只有98%,需要再纯化,操作较繁。因此选择路线2作为合成路线,并对其关键步骤进行工艺改进,改进后反应条件温和,总收率较高。 2 实验仪器 WC-1型显微熔点仪,温度未经校正; NicoletImpact410型红外光谱仪(溴化钾压片); BrukerDMX-500型核磁共振仪(TMS为内标); ShimadzuGC-MS/QP5050A仪。 3 实验方法 3·1 N-(2, 6-二甲基苯基)氯乙酰胺(1)的制备 在100mL三颈瓶中,加入2, 6-二甲基苯胺6·1 g(0·05mol),乙酸乙酯10mL, 1·0mol·L-1碳酸氢钠50mL,室温搅拌,滴加2-氯乙酰氯7·3 g(0·065mol),滴毕反应1·5 h,有白色固体析出,过滤,真空干燥,得白色固体N-(2, 6-二甲基苯基)氯乙酰胺(1) 9·2 g,收率93·2%,mp 145~147·5℃。 3·2 [(2, 6-二甲基苯基)氨甲酰基甲基]哌嗪(2)的制备 在100 mL三颈瓶中,加入无水哌嗪10·3 g(0·06 mol)和乙腈30 mL,搅拌,加热至60℃,滴加N-(2, 6-二甲基)苯基氯乙酰胺( 1 ) 7·90 g(0·02 mol)与30 mL乙腈配成的溶液,滴加完毕后, 60℃搅拌反应3 h。减压浓缩,得淡黄色油状物,加入二氯甲烷和水,分液,水层用二氯甲烷提取,合并有机层,水洗,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,乙醚重结晶,得白色晶体[(2, 6-二甲基苯基)氨甲酰基甲基]哌嗪(2)7·40 g,收率74·8%,mp110~111·5℃。 3·3 1-(2-甲氧基苯氧基)-2, 3-环氧丙烷(3)的制备 在250 mL三颈瓶中,搅拌加入47·1 g(0·38 mol)愈创木酚, 4·0 mol·L-1氢氧化钠100 mL(0·36 mol),二氧六环90 mL,冷至室温后加入四正丁基溴化铵1·0 g,滴加环氧氯丙烷52·8 g(0·57 mol),滴完后,加热至50℃反应2 h。分出有机层,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,得浅黄色液体,减压蒸馏,收集92~96℃/6 mmHg的馏分,得无色透明液体1-(2-甲氧基苯氧基)-2, 3-环氧丙烷(3)60·0 g,收率87·6%。 3·4 雷诺嗪(4)的制备 在150 mL茄形瓶中,加入[ (2, 6-二甲基苯基)氨甲酰基甲基]哌嗪(2)2·47 g(0·01 mol),异丙醇20 mL,甲苯40 mL,室温搅拌,固体溶解后加入1-(2-甲氧基苯氧基)-2, 3-环氧丙烷(3)2·16 g(0·012 mol),加热回流反应2 h。减压浓缩,残余物加入丙酮溶解,冰浴冷却,滴加饱和的盐酸甲醇溶液2·5 mL,析出白色固体,抽滤、干燥,得白色固体雷诺嗪盐酸盐(4) 3·63 g,收率85·0%, mp223·5~225℃,纯度99·2% (HPLC法)。 4 波谱鉴定 IR(KBr, cm-1): 3390(O-H), 3174(N-H), 2625-2252(N+-H), 1693 (C=O), 1593, 1507 (Ar);1HNMR(DMSO,δ): 2·10(s, 6H), 3·31(s, 4H), 3·44(d, 2H), 3·61(s, 4H), 3·80(s, 3H,OCH3), 3·82(s, 2H, COCH2), 4·04(m, 2H), 4·45(m, 1H),6·94-7·16(m, 7H,Ar-H);MS(m/e): 427。 5 结果与讨论 5.1在愈创木酚与环氧氯丙烷合成1-(2-甲氧基苯氧基)-2, 3-环氧丙烷(3)的反应中,选择二氧六环为溶剂,克服了文献中以二噁唑和水作溶剂溶解性差、难处理的缺点,并采用正交试验法考察了不同相转移催化剂,如:四正丁基溴化铵、PEG-400、苄基三乙基氯化铵、四丁基碘化铵、四甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、18-冠醚-6等在此反应中的作用,最后选择价格低廉且效果较好的四正丁基溴化铵为催化剂,温度50℃,反应时间2 h为最佳反应条件,收率达到87·6%,比文献[2]提高20%;在无水哌嗪与N-(2, 6-二甲基)苯基氯乙酰胺(1)缩合反应中,选择乙腈为溶剂克服了文献中以乙醇为溶剂溶解性不好的缺点,收率74·8% (文献[2]为35% )。 5.2相转移催化反应在制备1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷(3)反应中,加入相转移催化剂三甲基十六烷基溴化铵其收率(70.2%)远远高出不加入催化剂时的收率(40%).该步反应文献[3]中没有收率报道. 5.3以邻甲氧基苯酚为原料,合成1-(2-甲氧基苯氧基)-2, 3-环氧丙烷(3)的反应中,选择二氧六环为溶剂,克服了文献中以二嗯唑作溶剂溶解性差、难处理的缺点。通过使用过量的环氧氯丙烷,并加入相转移催化剂TBAB,使反应时间由文献的5 h缩短为2 h,并使收率由文献[4]的25%提高到63%,同时回收的环氧氯丙烷还可以再次利用,大大降低了合成成本。在第二步1-〔2, 6-二甲苯基〕胺基羰基甲基哌嗪(2)的合成反应中,选用乙腈作为溶剂,加入过量的无水哌嗪,抑制了主要
杂质双取代副产物的生成,为得到纯度较好的成品提供保障。由化合物(2)和(3)缩合制备雷诺嗪游离碱后,未经分离直接“一勺烩”成盐,得到目标物雷诺嗉盐酸盐,简化了操作,经HPLC测定含量达98. 5%,经重结晶后的成品纯度可达到99%以上。此工艺操作简单,反应条件温和,适合于工业化生产。 5.4在制备1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷（3）时,我们分别尝试了两种相转移催化剂:PEG-400和TAB,比较后发现加入TAB后的收率比加入PEG-400后的收率高20%。在制备2-氯-N-（2，6-二甲苯基）乙酰胺（1）时，文献[3]中用三乙胺做碱催化剂，容易使产物的颜色变深，并伴有黑色碳化产物。用无水碳酸钠则无这种现象并可以达到较好的催化效果。 5.5以邻甲氧基苯酚为原料，通过使用过量3～4倍的环氧氯丙烷，使反应时间由文献的3h缩短为1h；通过控制环氧氯丙烷加料是时反应液的温度等操作，将3-（2-甲氧基苯氧基）-1，2-环氧丙烷[3]的收率由文献[4]的25%提高到67%,同时回收的环氧氯丙烷还可以再次使用,大大降低了合成成本。在合成N-(2,6-甲氧基苯基)哌嗪乙酰胺(2)和雷诺嗪二盐酸盐（4）的过程中,采用毒性较小、廉价的乙醇代替极性较大的甲醇和价格较高的DMF。在由化合物(3)和(2)缩合制备雷诺嗪游离碱后未经分离直接成盐，得到目标物雷诺嗪盐酸盐，简化了后处理，更适合于工业化生产。
参考文献 [1] 陈明宝·新型调节心肌代谢药物雷诺嗪的研究进展[J]·贵州医药,2006,30(1), 89-90· [2] Kluge AF, Clark RD·Cardioselective aryloxy-and arylthio-hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calciumentry: US,4567264[P]·1986-01-28· [3] Kluge,Arthur Frederick;Clark,Robin Douglas;Strosberg,Arthur Martin;Pascal,Jean Claude;Whiting,Roger Lewis.Cardioselective aryloxy and arylthiohydroxy propylpiperzinyl acetanilides which affect calcium entry [P].EuropeanPatent:126449,1984. [4] Mcaroon J,Clark R D,KlugeA F., et a1. Synthesis andan-tihypertensive activity of a series of 8-substituted 1. Oxa-3, 8 -diazaspiro[4. 5] decan-2 -ones [ J]. J MedChem, 1981, 24(11): 1320~1328. [5] AllelyM C, Alps B J. The efects ofthe novel antianginalcormpound RS 43285 on myocardial conduction in theanesthetizeddog[J]. Br J Pharmaco,l 1988, 93(2): 375~382. [6] 苗佩宏,徐江平.新型抗心绞痛药雷诺嗪的研究进展[J].国外医学药学分册,2003,30(4):197 [7] Chandler MP,Sztanley WC,Morita H,et al.Short-term treatment withranolazine improves mechanical efficiency in dogswith chronic heart fail-ure[J].Cric Res,2002,91(4):278 [8] Zacharowski K,Blackburn B,Thienmermann C.Ranolazine,a partial fattyacid oxidation inhibitor,reduce myocardialinfarct size and cardic troponin Trelease in the rat[J].Eur J Pharmacol,2001,418(1-2):105