免疫学前沿进展第十章T淋巴细胞概要
合集下载
10第十章 T淋巴细胞
辅助性T细胞（Th）
初始CD4+T细胞：Th1（参与细胞免疫） Th2（参与体液免疫） Th17（参与固有免疫和某些炎症） Th3、Tr1
细胞毒性T细胞（CTL细胞/Tc细胞）
TCRαβ CD8+T细胞：Tc1、Tc2
调节性T细胞（Treg）
CD4+T细胞 自然调节性T细胞（nTreg）：抑制自身反应性 T细胞应答、参与肿瘤的发生和诱导移植耐受 适应性调节性T细胞（iTreg）：Tr1抑制炎症 性自身免疫反应、淋巴细胞增殖和移植排斥反应 Th3在口服耐受和黏膜免疫中发挥作用 其他调节性T细胞：
刀豆蛋白A（ConA）受体 美洲商陆（PWM）受体
淋巴细胞增殖试验
病毒受体（CD4）
HIV
gp120
CD4 （HIV受体）
T cell
CD4和CD8（协同受体）
CD4/8
CD4：
与MHCⅡ分子结合；协 助T细胞识别抗原,参与T细 胞信号转导 HIV的受体：与gp120结合
CD8：
外周血中占 5%~15% 皮肤表皮和黏膜上皮 HSP、脂类、多糖
识别抗原 提呈抗原 MHC限制 辅助细胞 杀伤细胞
8~17个氨基酸组成的肽
MHC-Ⅰ分子、MHCⅡ分子 MHC-Ⅰ类样分子 有 Th细胞 CTL细胞 无 无 γδT杀伤活性
三、根据表达CD4分子和CD8分子分： CD4+T细胞 CD8+T细胞 四、根据功能分： 辅助性T细胞（Th细胞） 细胞毒性T细胞（CTL细胞/Tc细胞） 调节性T细胞（Treg）
第四节 T淋巴细胞的功能
根据功能分为三类： 一、 CD4+辅助性T细胞（CD4+Th细胞）
Th1细胞：分泌IFN-γ、TNF、IL-2；增强吞噬细胞介 导的抗感染免疫，特别是抗胞内病原体的感染；也是迟 发型超敏反应中的效应T细胞，称迟发型超敏反应性T细 胞（TDTH细胞） Th2 细胞：分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13；诱导和 促进B细胞介导的体液免疫应答；在变态反应和抗寄生 虫感染中发挥重要作用
第十章适应性免疫应答细胞：T淋巴细胞
第十章 适应性免疫应答细胞：T淋巴细胞T淋巴细胞（T lymphocyte）简称T细胞，来源于骨髓中的淋巴样前祖细胞，在胸腺中发育成熟。
T细胞具有高度的异质性，根据其表面标志和功能特征，T 细胞可分为若干个亚群，各亚群之间相互调节，共同发挥其免疫学功能。
T细胞可介导适应性细胞免疫应答，在TD-Ag诱导的体液免疫应答中亦发挥重要的辅助作用。
第一节T淋巴细胞的表面分子及其作用T细胞表面具有许多重要的膜分子，它们参与T细胞识别抗原，T细胞的活化、增殖、分化及效应功能的发挥。
其中，有些膜分子还是区分T细胞及T细胞亚群的重要标志。
一、TCR-CD3复合物1、TCR的结构和功能T细胞抗原受体（T cell antigen receptor, TCR）为所有T细胞表面的特征性标志，以非共价键与CD3分子结合，形成TCR-CD3复合物（图9-1）。
TCR的作用是识别抗原。
与B细胞抗原受体不同，TCR不能直接识别蛋白质抗原表面的表位，只能特异性识别抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原肽-MHC分子复合物。
而且，TCR识别抗原肽-MHC分子复合物时，具有双重特异性，即识别抗原肽的表位，也识别自身MHC分子的多态性部位。
TCR识别自身MHC分子的多态性部位也是T细胞识别抗原具有自身MHC限制性的原因。
图9-1 TCR-CD3复合物结构模式图（原图9-2）TCR是由两条不同肽链构成的异二聚体，构成TCR的肽链有α、β、γ、δ四种类型。
根据所含肽链的不同， TCR分为TCRαβ和TCRγδ两种类型。
体内大多数T细胞表达TCRαβ，仅少数T细胞表达TCRγδ。
构成TCR的两条肽链均是跨膜蛋白，由二硫键相连。
每条肽链的胞外区各含一个可变（V）区和一个恒定（C）区。
二条肽链的V区是TCR识别抗原肽-MHC复合物的功能区。
在C区与跨膜区之间为铰链区，但较短。
二条肽链的跨膜区具有带正电荷的氨基酸残基（赖氨酸和精氨酸），通过盐桥与CD3分子的跨膜区连接，形成TCR/CD3复合体。
第10章 T淋巴细胞
*调节性TL （regulatory T cell， Treg） CD4+CD25+
Treg活化后持续表达CTLA-4 抑制初始TL和Tm的增殖反应 免疫应答负调节 自身耐受
Cytokine profile of helper T lymphocyte subsets
Th0
IL-12 IFN-g
IL-4
T 淋巴细胞
一 T淋巴细胞的表面分子及其作用
1. TCR-CD3复合体
(1) TCR(T cell receptor)的结构和功能 : 中文名：T细胞(抗原)受体（T细胞特征性标志） 结构：两条多肽链构成的异二聚体，αβγδ，属Ig超家族。 胞外区：可变区(V区)+恒定区(C区)。
跨膜区：带正电荷，与CD3分子相连。
CD2分子 ： 绵羊RBC受体，可形成E花环。
LFA-1和ICAM-1
LFA-1：T细胞表面淋巴细胞功能相关抗原-1 ICAM-1：细胞间黏附分子-1 TL表面LFA-1与APC细胞表面的ICAM-1结合， 介导TL与APC的黏附。
4. 丝裂原结合分子及其他表面分子 PHA Con A TL活化后还表达许多与效应功能有关的分子 IL-1R，IL-2R，IL-4R等
3.
协同刺激分子 CD28 ： 同源二聚体，表达于 90%CD4 和 50% 的 CD8 上。 相应配体B7分子。 与配体B7结合后产生协同刺激信号，与TL 活化有关，（表达ＩＬ－２）。 CTLA-4：细胞毒性TL（相关）抗原4 （CD152） 表达于活化的CD4和CD8上，配体为B7 胞浆区含免疫受体酪氨酸抑制基序（ ITIM ） 与配体B7结合后产生抑制信号。 CD40L： CD40配体 表达于活化的CD4上，相应配基CD40 与APC上的CD40结合后产生活化信号。
第十章 T淋巴细胞
DP阶段：细胞停止增殖，链基因重排， 表达功能性TCR。
pT：
TCR
2、T细胞发育过程中的阳性选择
(positive selection)
部位：胸腺皮质。 过程： DP细胞
(TCR、CD4+CD8+)
胸腺上皮细胞
(抗原肽-自身MHC分子复合物)
适当亲和力发生结合 SP细胞 不能发生有效结合 或结合亲和力过高 凋亡
•
无
三、CD4+T细胞和CD8+T细胞
• CD4+T细胞：CD3+CD4+CD8-，识别外源性抗 原，受自身MHCⅡ类分子限制，活化后分化的 效应细胞主要为Th细胞。 • CD8+T细胞：CD3+CD4-CD8+，识别内源性抗 原，受自身MHCⅠ类分子限制，活化后分化的 效应细胞为细胞毒性T细胞（CTL或Tc）。
第十章
T淋巴细胞
第一节 T淋巴细胞的分化发育
•T细胞在胸腺中的发育 •T细胞在外周淋巴器官中的分化发育
一、T细胞在胸腺中的发育
T细胞在胸腺发育过程中获得功能性TCR的 表达、自身MHC限制以及自身免疫耐受。
依据CD3以及辅助受体CD4和CD8的表达
双阴性阶段：TN细胞（triple negative cell， CD3-CD4-CD8-） DN细胞（double negative cell，
• • • •
促进细胞免疫
Th2细胞功能
• 分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等细胞因 子促进B细胞的增殖、分化和抗体的生成， 诱导和促进B细胞介导的体液免疫应答； • 分泌IL-4、IL-5诱导IgE的生成和嗜酸性 粒细胞的活化，在变态反应和抗寄生虫感染 中发挥重要作用。
10 T淋巴细胞
第十章T淋巴细胞阳性选择Positive selection 指在胸腺皮质中，未成熟DP细胞表达的随机多样特异性的TCR与胸腺上皮细胞表面的自身抗原肽-MHCⅠ类分子复合物或者自身抗原肽-MHCⅡ类分子复合物相互作用。
能以适当亲和力结合的DP细胞成活并获得MHC限制性，不能结合或者亲和力过高的凋亡（95%）。
在此过程中，DP细胞分化为SP细胞，与Ⅰ类分子结合的DP细胞CD8表达水平升高，CD4表达下降直至丢失；与Ⅱ类分子结合的则反之。
阳性选择的意义：①获得MHC限制性；②DP细胞分化为SP细胞阴性选择Negative selection 经过阳性选择的SP细胞在皮髓质交界处及髓质区，与胸腺DC、MФ等表面的自身抗原肽-MHCⅠ类分子复合物或者自身抗原肽-MHCⅡ类分子复合物相互作用。
高亲和力结合的SP细胞（即自身反应性T细胞）发生凋亡，少部分分化为调节性T细胞；而不能结合的存活成为T细胞并进入外周免疫器官。
意义：清除自身反应性T细胞，维持中枢免疫耐受。
TCR-CD3复合物TCR-CD3complex是由TCR与CD3分子以非共价键结合，形成TCR-CD3复合物，表达于T细胞表面。
TCR的作用是特异性识别APC或者靶细胞表面的MHC-抗原肽复合物，CD3分子的作用是传导TCR识别抗原所产生的信号。
免疫受体酪氨酸激活模体Immunoreceptortyrosine-basedactivation motif,ITAM由18个氨基酸残基组成，其中含有两个YxxL/V （即酪氨酸-2个任意氨基酸-亮氨酸或缬氨酸）保守序列。
该保守序列的酪氨酸残基（Y）被细胞内的酪氨酸蛋白磷酸化后，可募集其它含有SH2结构域的酪氨酸蛋白激酶（例如ZAP70），通过一系列信号转导过程激活T细胞。
分布于CD3的胞质区。
共刺激分子共刺激信号Co-stimulatorymolecule--signal为T（或B）细胞完全活化提供共刺激信号的细胞表面分子及其配体。
第十章 T淋巴细胞
CTL杀伤靶细胞全过程
调节性T细胞（Treg）
• 自然调节性T细胞（nTreg）
• 适应性调节性T细胞（iTreg） • 其他调节性T细胞（CD8 Treg）
自然调节性T细胞
• 来源于胸腺
• 外周血CD4+细胞的5%~10% • 抑制自身反应性T细胞应答
适应性调节性T细胞
• 在外周由抗原及其他因素诱导产生
• Tr1和Th3 • 抑制免疫
本章重点
• 掌握T细胞的重要表面分子及其作用
• 掌握T细胞亚群的分类方法及各亚群的特性 • 掌握T细胞的功能
• Th2：促进B细胞介导的体液免疫，介导变 态反应及抗寄生虫感染。
• Th3：分泌TGF-β，抑制免疫
• Th17：分泌IL-17参与固有免疫和炎症反应
CTL
• 细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell, CTL或Tc）
• 特异性杀伤靶细胞
CD8+杀伤性T细胞的功能
• 特异性直接杀伤靶细胞
第十章 T淋巴细胞
T淋巴细胞
• 在胸腺中分化成熟 • 胸腺依赖性淋巴细胞（thymus dependent lymphocytes），简称T细胞。
第一节 T细胞表面分子及其作用
TCR
• TCRαβ：外周血 • TCRγδ ：皮肤黏膜
CD3
• 五种肽链γδ ε ζ η
• γ ε 二聚体、δ ε 二聚体、ζ ζ 二聚体或 ζ η 二聚体
根据功能
• CD4+ Th细胞（Th1、Th2、Th3、Th17）
• CD8+ CTL细胞（Tc1、Tc2） • 调节性T细胞（CD4+CD25+Foxp3+， regulatory T cell, Treg）
第十章 T淋巴细胞
2.T细胞发育过程中的阳性选择作用
阳性选择：双阳性T细胞TCR与胸腺 皮质内上皮细胞表达的MHC分子有 效结合，导致该T细胞继续发育，否 则程序性死亡。
3.T细胞发育过程中的阴性选择作用
阴性选择：经历阳性选择的T细胞，其TCR可 与胸腺髓质间质细胞（DC和Mφ）表达的 MHC-自身抗原肽高亲和力结合，导致该T细胞 凋亡或无能。
精选课件
30
一、 CD4+ Th细胞的功能
（一）Th的亚群（根据CK产生种类和功能）
TH1细胞 主要分泌IL-2、IFN- γ 和TNF-β。 作用：参与细胞免疫。
TH2细胞 主要分泌IL-4、5、10和IL-13 。 作用：协助、促进B细胞分化、增殖，产生 抗体，参与体液免疫。
负责结合APC递呈的抗原肽。
(二) CD3的结构和功能： 由γ、ε、δ、 ζ、η组成，负责传递APC
递呈的抗原肽信号
TCR- CD3 complex
TCR-ab
Va Vb
糖 基
Ca Cb
-S-S-
membrane
CD3
g
e
d
e z z zh
-S-S-
-S-S-
cytoplasma
ITAM
二. CD4和CD8分子
第十章 T淋巴细胞
(T Lymphocyte)
教学要求
掌握:1. T细胞的分化发育 2. T淋巴细胞的重要表面分子 3. T淋巴细胞的功能亚群及其功能 4. Th亚群
熟悉：CTL、 Tr的功能 了解：其他表面分子
第一节 T 淋巴细胞的 分化发育
一、T细胞在胸腺中的发育
1.T细胞受体（TCR）的发育
› 效应T细胞（effective T cells）： 抗原刺激活化后增殖分化成效应T细胞,表达 CD45RO;
医学免疫学PPT10. T淋巴细胞课件
CTLA-4 is expressed on activated T cells
★2 、CD40L: 即：CD154，其配体为CD40。 1)结构：属于TNF成员，为II型膜蛋白。 2)分布：主要存在于活化的CD4+T细胞； 3)功能：以三聚体形式与三聚体的CD40结合， 促进APC的功能；
传递B细胞活化的第二信号
CD3与TCR组成TCR-CD3 复合体。
CD3 complex of TCR TCR-CD3 复 合 分 子
TCR-
V V
糖
基 C C
胞膜
-S-S-
CD3 复合体
h
-S-S-
-S-S-
胞浆
ITAM
★ TCR-CD3复合体共同完成识别抗原的信号转导
★二、CD4和CD8分子
Important molecules in T cell recognition, adhesion and activation
★第三节 T淋巴细胞亚群
一、初始、效应和记忆T细胞
1、初始T细胞： CD45RA 和 L-选择素（CD62Lhigh） 2、效应T细胞： IL-2R，CD45RO 3、记忆T细胞：CD45RO，
胸腺选择
第二节 T淋巴细胞的膜表面分子 及其作用
T T
★一、TCR（T cell antigen receptor） 及TCR-CD3复合体
1．TCR的结构及其功能 、链组成TCR. 链和链组成了 TCR. 功能：识别T细胞抗原表位
2．CD3分子： 由、和 六条肽链组成。 胞内段含免疫受体酪氨酸活化 基序（ITAM）。
1.1 Th1：产生IL-2、IFN-γ、 TNF-β、TNF- α 参与细胞免疫和迟发型超敏反应，
★2 、CD40L: 即：CD154，其配体为CD40。 1)结构：属于TNF成员，为II型膜蛋白。 2)分布：主要存在于活化的CD4+T细胞； 3)功能：以三聚体形式与三聚体的CD40结合， 促进APC的功能；
传递B细胞活化的第二信号
CD3与TCR组成TCR-CD3 复合体。
CD3 complex of TCR TCR-CD3 复 合 分 子
TCR-
V V
糖
基 C C
胞膜
-S-S-
CD3 复合体
h
-S-S-
-S-S-
胞浆
ITAM
★ TCR-CD3复合体共同完成识别抗原的信号转导
★二、CD4和CD8分子
Important molecules in T cell recognition, adhesion and activation
★第三节 T淋巴细胞亚群
一、初始、效应和记忆T细胞
1、初始T细胞： CD45RA 和 L-选择素（CD62Lhigh） 2、效应T细胞： IL-2R，CD45RO 3、记忆T细胞：CD45RO，
胸腺选择
第二节 T淋巴细胞的膜表面分子 及其作用
T T
★一、TCR（T cell antigen receptor） 及TCR-CD3复合体
1．TCR的结构及其功能 、链组成TCR. 链和链组成了 TCR. 功能：识别T细胞抗原表位
2．CD3分子： 由、和 六条肽链组成。 胞内段含免疫受体酪氨酸活化 基序（ITAM）。
1.1 Th1：产生IL-2、IFN-γ、 TNF-β、TNF- α 参与细胞免疫和迟发型超敏反应，
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
胸腺造血微环境促进胸腺细胞存活和分化的机制：分泌细胞 因子或其他介质，是胸腺中T细胞成熟的重要条件；表达的粘 附分子通过与相应配体结合，促进胸腺细胞的分化。
胸腺中的T细胞按CD3及辅助受体CD4/CD8的表达分为三个阶段： 双阴性阶段、双阳性阶段和单阳性阶段。
T细胞在胸腺发育过程中最核心的事件是获得功能性TCR的表 达、自身MHC限制以及自身免疫耐受。
1.1 胸腺T细胞发育的基本过程及主要事件
骨髓
造血祖细胞
定植于胸腺的T细 胞前体本身已不再是 有自我更新能力，因 此有赖于骨髓的不断
补充。
胸腺
多 阶 段 复 杂
T细胞产生的过程
T淋巴细胞
胸腺T细胞发育的基本过程及主要事件
胸腺微环境的组成：胸腺基质细胞、细胞外基质和细胞因子。 胸腺微环境是T细胞发育分化的必要条件。
现有亲和力假说和差异信号假说解释此种现象。
假说机 假说名称 理
亲和力假说
亲和力高低
TCR表达水平、抗原浓度 相关
差异信号假 说
PS和NS的信 号存在本质 区别
抗原肽-MHC复合物产生 弱活化信号（PS）、强活 化信号（NS）
1.6 CD4与CD8T细胞的趋异分化
CD4+T细胞 Th细胞 (辅助性T细胞) TDTH细胞 (delayed-type hypersensitivity迟发性超敏反应性T细胞) 抑制性T细胞 (调节性T细胞，Treg、Tr1、Th3)
1.5 阳性选择与阴性选择
由于TCR重排的随机性，新产生的TCR与自身MHC分子并 无天然亲和力，而TCR对抗原的识别有具有MHC限制性， 即只能识别由自身MHC提呈的抗原肽。因此，发育中的胸 腺细胞需要经历阳性选择。
阳性选择后新生的单阳性T细胞在迁出胸腺前经历阴性选 择，如果其表达的TCR与基质细胞提呈的自身抗原高亲和 性结合，将会发生细胞凋亡，从而使自身反应性细胞清除。
现有随机模型、指导模型和共受体模型解释此过程：
随机模型 指导模型 共受体模型
细胞随机下调CD4或CD8表达
TCR以及CD8或CD4共受体与MHCI或II类的多重相互作 用知道发育成CD4或CD8细胞
阳性选择中细胞自动终止CD8表达，上调IL-7受体
Hale Waihona Puke 1.7 自然调节性T细胞发育
1985年，Sakaguchi及其同事发现：删除CD4+CD25+T细 胞会导致多器官的自身免疫损害，为了区别此前仅为功能 定义的抑制性T细胞，这类细胞定义为调节性T细胞（Treg） 静息状态下，Treg细胞占外周T细胞总数的5-10%，绝大 多数来源于胸腺，被称为自然调节性T细胞（nTreg）
以上研究也表明，Notch信号不仅诱导了T系定向分化，而且 抑制了B系分化。
1.4 γδ和αβT细胞的定向分化
从遗传学角度，T细胞本质上为两类：γδ和αβT细胞；两 者分别表达γδTCR和αβTCR。（DN2--DN3）
和β选择类似，γδT细胞经历γδ选择，导致显著的细胞增 殖。
现有证据支持TCR信号在此过程中发挥了关键作用。主要 有两种可能机制：一种是指令性作用，另一种是强化已发 生的定向分化。
第十章
T淋巴细胞发育和胸腺器官发生
汇报
目录
第一节 T淋巴细胞发育
1.1 胸腺T细胞发育的基本过程及主要事件 1.2 发育中T细胞的迁徙 1.3 Notch 信号和T系定向分化 1.4 γδ和αβT细胞的定向分化 1.5 阳性选择和阴性选择 1.6 CD4和CD8T细胞的趋异分化 1.7 自然调节性T细胞发育
2.1 胸腺的分类
第二节 胸腺器官形成 2.2 胸腺上皮细胞的起源、发育
第一节 T淋巴细胞发育
T淋巴细胞的概述
☆ T淋巴细胞（T lymphocyte）简称T细胞，来 源于骨髓中的淋巴样干细胞，在胸腺中发育成熟。 ☆ T细胞具有高度的异质性，根据其表面标志和 功能特性可分为若干个亚群。各亚群间相互调节， 发挥免疫功能。 ☆ T细胞可介导适应性细胞免疫应答，在TD-Ag 诱导的体液免疫应答中也发挥重要辅助作用。
Notch+配体
胞外区水解、产物 成为γ分泌酶底物
切割
释放出胞内 区（Notch-IC）
Notch-IC入核 CSL分子
招募共激活分子MamL 发挥转录调控作用
配体内化的作用解释：
1.促进循环利用，而且内化后发生的一些翻 译后修饰能增强配体活性；
2.配体内化产生的拉力诱导了Notch构象改 变，从而启动Notch胞外区的蛋白酶解步骤。
CD8+T细胞 TC细胞/CTL （细胞毒性T细胞） TS细胞（抑制性T细胞）
T细胞
TCR不同
γδT细胞
αβT细胞
CD4/CD8不同
CD4+T细胞功能不同 CD8+ T细胞
Th Treg TDTH
Ts
Tc
阳性选择后，DP细胞分别发育成：MHCII类分子限制 性CD4+辅助T细胞和MHCI类分子限制性CD8+杀伤T 细胞。
1.3 Notch信号和T系定向分化
（1）Notch机制概述： 哺乳动物中存在4中Notch受体，对应配体有5种：Deltalike（Dll）1、Dll3、Dll4、Jagged1和Jagged2。 Notch信号转导机制不涉及第二信使、信号放大步骤。
（2）Notch信号转导过程：
配体内化
ADAM
（3）关于Notch信号转导机制作用的相关研究：
a. 造血祖细胞中特异性删除Notch或RBPJ导致T细胞发育 完全阻断，并引起胸腺中B细胞异位发育；
b. 在造血祖细胞中强制表达Notch-IC，使其不能向B细 胞发育，并导致胸腺外DP细胞发育；
c. 将造血祖细胞与过表达DII1或者DII4的骨髓基质细胞共 培养，体系中出现大量T细胞前体，B细胞发育受到抑制。
1.2 发育中T细胞的迁徙
发育中T细胞迁徙的基本路线：
CMJ
造血祖细胞
胸腺
内/外皮质区
迁徙过程中，细胞大量增殖，并逐渐向T系定向分化。 DN3细胞定居于被膜下区域，在此完成选择和增殖分化。 DP细胞转而向内迁移，在皮质区完成阳性选择和CD4/8细胞 的趋异分化。
新产生的SP细胞迁入髓质区，完成阴性选择和功能成熟，最 终从CMJ迁出到外周。 成熟SP迁出胸腺。（CD69、S1P1）
标志：CD4+CD25+foxp3+ 功能：主要抑制CD4+和CD8+T细胞的活化与增殖 分泌TGF-β、IL-10、IL-35等
胸腺中的T细胞按CD3及辅助受体CD4/CD8的表达分为三个阶段： 双阴性阶段、双阳性阶段和单阳性阶段。
T细胞在胸腺发育过程中最核心的事件是获得功能性TCR的表 达、自身MHC限制以及自身免疫耐受。
1.1 胸腺T细胞发育的基本过程及主要事件
骨髓
造血祖细胞
定植于胸腺的T细 胞前体本身已不再是 有自我更新能力，因 此有赖于骨髓的不断
补充。
胸腺
多 阶 段 复 杂
T细胞产生的过程
T淋巴细胞
胸腺T细胞发育的基本过程及主要事件
胸腺微环境的组成：胸腺基质细胞、细胞外基质和细胞因子。 胸腺微环境是T细胞发育分化的必要条件。
现有亲和力假说和差异信号假说解释此种现象。
假说机 假说名称 理
亲和力假说
亲和力高低
TCR表达水平、抗原浓度 相关
差异信号假 说
PS和NS的信 号存在本质 区别
抗原肽-MHC复合物产生 弱活化信号（PS）、强活 化信号（NS）
1.6 CD4与CD8T细胞的趋异分化
CD4+T细胞 Th细胞 (辅助性T细胞) TDTH细胞 (delayed-type hypersensitivity迟发性超敏反应性T细胞) 抑制性T细胞 (调节性T细胞，Treg、Tr1、Th3)
1.5 阳性选择与阴性选择
由于TCR重排的随机性，新产生的TCR与自身MHC分子并 无天然亲和力，而TCR对抗原的识别有具有MHC限制性， 即只能识别由自身MHC提呈的抗原肽。因此，发育中的胸 腺细胞需要经历阳性选择。
阳性选择后新生的单阳性T细胞在迁出胸腺前经历阴性选 择，如果其表达的TCR与基质细胞提呈的自身抗原高亲和 性结合，将会发生细胞凋亡，从而使自身反应性细胞清除。
现有随机模型、指导模型和共受体模型解释此过程：
随机模型 指导模型 共受体模型
细胞随机下调CD4或CD8表达
TCR以及CD8或CD4共受体与MHCI或II类的多重相互作 用知道发育成CD4或CD8细胞
阳性选择中细胞自动终止CD8表达，上调IL-7受体
Hale Waihona Puke 1.7 自然调节性T细胞发育
1985年，Sakaguchi及其同事发现：删除CD4+CD25+T细 胞会导致多器官的自身免疫损害，为了区别此前仅为功能 定义的抑制性T细胞，这类细胞定义为调节性T细胞（Treg） 静息状态下，Treg细胞占外周T细胞总数的5-10%，绝大 多数来源于胸腺，被称为自然调节性T细胞（nTreg）
以上研究也表明，Notch信号不仅诱导了T系定向分化，而且 抑制了B系分化。
1.4 γδ和αβT细胞的定向分化
从遗传学角度，T细胞本质上为两类：γδ和αβT细胞；两 者分别表达γδTCR和αβTCR。（DN2--DN3）
和β选择类似，γδT细胞经历γδ选择，导致显著的细胞增 殖。
现有证据支持TCR信号在此过程中发挥了关键作用。主要 有两种可能机制：一种是指令性作用，另一种是强化已发 生的定向分化。
第十章
T淋巴细胞发育和胸腺器官发生
汇报
目录
第一节 T淋巴细胞发育
1.1 胸腺T细胞发育的基本过程及主要事件 1.2 发育中T细胞的迁徙 1.3 Notch 信号和T系定向分化 1.4 γδ和αβT细胞的定向分化 1.5 阳性选择和阴性选择 1.6 CD4和CD8T细胞的趋异分化 1.7 自然调节性T细胞发育
2.1 胸腺的分类
第二节 胸腺器官形成 2.2 胸腺上皮细胞的起源、发育
第一节 T淋巴细胞发育
T淋巴细胞的概述
☆ T淋巴细胞（T lymphocyte）简称T细胞，来 源于骨髓中的淋巴样干细胞，在胸腺中发育成熟。 ☆ T细胞具有高度的异质性，根据其表面标志和 功能特性可分为若干个亚群。各亚群间相互调节， 发挥免疫功能。 ☆ T细胞可介导适应性细胞免疫应答，在TD-Ag 诱导的体液免疫应答中也发挥重要辅助作用。
Notch+配体
胞外区水解、产物 成为γ分泌酶底物
切割
释放出胞内 区（Notch-IC）
Notch-IC入核 CSL分子
招募共激活分子MamL 发挥转录调控作用
配体内化的作用解释：
1.促进循环利用，而且内化后发生的一些翻 译后修饰能增强配体活性；
2.配体内化产生的拉力诱导了Notch构象改 变，从而启动Notch胞外区的蛋白酶解步骤。
CD8+T细胞 TC细胞/CTL （细胞毒性T细胞） TS细胞（抑制性T细胞）
T细胞
TCR不同
γδT细胞
αβT细胞
CD4/CD8不同
CD4+T细胞功能不同 CD8+ T细胞
Th Treg TDTH
Ts
Tc
阳性选择后，DP细胞分别发育成：MHCII类分子限制 性CD4+辅助T细胞和MHCI类分子限制性CD8+杀伤T 细胞。
1.3 Notch信号和T系定向分化
（1）Notch机制概述： 哺乳动物中存在4中Notch受体，对应配体有5种：Deltalike（Dll）1、Dll3、Dll4、Jagged1和Jagged2。 Notch信号转导机制不涉及第二信使、信号放大步骤。
（2）Notch信号转导过程：
配体内化
ADAM
（3）关于Notch信号转导机制作用的相关研究：
a. 造血祖细胞中特异性删除Notch或RBPJ导致T细胞发育 完全阻断，并引起胸腺中B细胞异位发育；
b. 在造血祖细胞中强制表达Notch-IC，使其不能向B细 胞发育，并导致胸腺外DP细胞发育；
c. 将造血祖细胞与过表达DII1或者DII4的骨髓基质细胞共 培养，体系中出现大量T细胞前体，B细胞发育受到抑制。
1.2 发育中T细胞的迁徙
发育中T细胞迁徙的基本路线：
CMJ
造血祖细胞
胸腺
内/外皮质区
迁徙过程中，细胞大量增殖，并逐渐向T系定向分化。 DN3细胞定居于被膜下区域，在此完成选择和增殖分化。 DP细胞转而向内迁移，在皮质区完成阳性选择和CD4/8细胞 的趋异分化。
新产生的SP细胞迁入髓质区，完成阴性选择和功能成熟，最 终从CMJ迁出到外周。 成熟SP迁出胸腺。（CD69、S1P1）
标志：CD4+CD25+foxp3+ 功能：主要抑制CD4+和CD8+T细胞的活化与增殖 分泌TGF-β、IL-10、IL-35等