补骨脂抗肿瘤作用的研究现状

补骨脂抗肿瘤作用的研究现状作者：张郴张小东赵佳来源：《中外医疗》2017年第07期DOI：10.16662/ki.1674-0742.2017.07.193[摘要] 补骨脂为豆科补骨脂属植物，具有多种药理活性，其在抗肿瘤作用方面逐渐被人们关注。

该文从细胞增殖、细胞周期、细胞凋亡、细胞迁移和侵袭、逆转肿瘤耐药性等方面揭示补骨脂的抗肿瘤作用，为进一步开发补骨脂作为抗肿瘤药物提供依据。

[关键词] 补骨脂；肿瘤；天然植物[中图分类号] R282 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2017）03（a）-0193-03Research Status of Semen Psoraleae Anti-tumor EffectZHANG Chen， ZHANG Xiao-dong， ZHAO JiaHonghe Health Vocational College， Mengzi， Yunnan Province， 661100 China[Abstract] Semen psoraleae， as the plant in the leguminosae， has many pharmacological activities， gradually concerned by people， and the paper reveals the anti-tumor effect of semen psoraleae from the aspects of cell proliferation， cell cycle， apoptosis， cell migration and invasion and tolerance of reversed tumors thus providing basis for the further development of semen psoraleae as the anti-tumor drugs.[Key words] Semen psoraleae； Tumor； Natural plant现代医学将肿瘤分为良性和恶性肿瘤，恶性肿瘤常称为癌症，是严重威胁人类健康的常见多发慢性病。

目前对于恶性肿瘤的三大主要治疗方法分别是药物治疗、放射治疗和外科手术治疗[1]，虽然抗肿瘤药或抗癌药在肿瘤的综合治疗中占有非常重要的地位，但存在两大主要障碍：毒性反应和产生耐药性[2-3]。

其中毒性反应是由于抗肿瘤药对肿瘤细胞缺乏足够的选择性，在杀灭肿瘤细胞的同时，对正常组织的细胞也产生不同程度的损伤，因此毒性反应成为化疗药物用量受限的主要因素[4-5]；此外，化学治疗过程当中肿瘤细胞对药物产生了耐药性是化疗失败的重要原因，因此是目前临床上肿瘤化疗急需解决的难题[6-8]。

近些年来天然药用植物以其毒性低、安全范围广、资源丰富等优点越来越受到人们的关注[9-10]，从天然药用植物中寻找高效低毒的活性成分已成为抗肿瘤药物研发的热点之一[11-12]。

其中补骨脂在抗肿瘤方面因其潜在的抗肿瘤活性而被进一步研究，该文着重介绍补骨脂在肿瘤治疗方面的研究进展及其可能的机制，为其进一步的研究提供线索和科学依据。

1 抑制肿瘤细胞的增殖肿瘤作为机体细胞异常增殖而形成的新生物，最常见的表现是机体局部的异常肿块；而细胞的异常增殖是肿瘤的重要特征之一，从而导致机体的不协调，损害机体的各大系统。

郭江宁等[13]对补骨脂通过前期处理并用不同比例石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱后，分离得到补骨脂素和异补骨脂素，然后通過MTT法测定它们对人胃癌细胞BGG-823的毒性作用，发现补骨脂素和异补骨脂素可抑制BGG-823的增殖，且抑制作用和药物浓度呈正相关。

补骨脂酚（bakuchiol）作为补骨脂的单萜类成分，近年来在抗肿瘤作用方面备受关注，周昆等[14]将不同浓度的补骨脂酚作用于肝癌细胞HepG2，实验结果表明，当药物的作用时间为2 h时，对细胞增殖的影响并不显著；但随着作用时间的延长，补骨脂酚呈现明显的增殖抑制作用，且在62.5-187.5 μmol/L的药物浓度范围内呈一定的量效关系。

同样是从补骨脂中分离的化合物补骨脂乙素（isobavachalcone， IBC）也具有较好的抗肿瘤活性，有研究报道，随着IBC浓度的递增和给药时间的延长，其对舌鳞状细胞癌Tca8113细胞的增殖抑制作用逐渐加强，增殖抑制率逐渐增加，呈时间-浓度依赖性[15]。

2 干扰肿瘤细胞的周期肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的过程称为细胞周期，此间经历G1期（DNA 合成前期）、S期（DNA合成期）、G2期（DNA合成后期）和M期（有丝分裂期）4个时相，抗肿瘤药物通过影响或调控细胞周期而使肿瘤细胞产生细胞毒作用从而延缓细胞周期的时相过渡。

补骨脂可作用于肿瘤的细胞周期从而抑制或延缓肿瘤细胞的增殖。

谭敏等[16-17]运用流式细胞术检测补骨脂素对乳腺癌MCF-7细胞的周期变化，实验结果显示，与对照组相比，不同浓度的补骨脂素作用24 h后，S期细胞的比例均减少，G1期和G2期细胞的比例增加。

同样是补骨脂素作用于乳腺癌MCF-7细胞，沈丽霞等[18]的实验结果显示，10 μmol/L和30μmol/L的补骨脂素可显著增加S期细胞的比例（P3 诱导肿瘤细胞的凋亡实体肿瘤的细胞主要有坏死和凋亡两种死亡形式，从细胞生物学的角度讲，药物诱导肿瘤细胞的凋亡可发挥抗肿瘤作用。

目前认为，抑制细胞凋亡比抑制细胞过度增殖在恶性肿瘤发生和发展中的作用更为重要。

闫伟伟等[20]用不同浓度（50、30、25、20 μg/mL）的补骨脂素作用于人胃癌BGC-803细胞48 h后，通过流式细胞术测定细胞凋亡的情况，随着药物浓度的增加，细胞早期凋亡率分别是8.34%、9.47%、28.13%、60.16%，且与空白对照组的3.11%相比差异有统计学意义（P4 抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭侵袭与转移是肿瘤最致命的特征，占到了肿瘤相关死亡率的90 %以上，而迁移又是肿瘤细胞转移过程中的重要一环[24]。

据报道，胞质蛋白（如MMP-2、MMP-9）可被异常活化的Akt信号通路激活，从而促进肿瘤细胞的迁移和侵袭[25]。

史毅等[26]研究发现，补骨脂乙素能以浓度相关性下调MMP-2、MMP-9蛋白及其上游磷酸化Akt的蛋白表达从而抑制了舌癌细胞Tca8113的迁移和侵袭能力，为进一步的药物研发和临床应用提供了理论基础。

此外，高、中、低剂量（0.75、0.5、0.25 mg/mL）的补骨脂和蔻仁组成的复方作用于胃癌SGC7901细胞24 h后，其侵袭抑制率分别为60.79%、38.81%、8.7%；其中高、中浓度的侵袭细胞数都低于对照组（P5 降低肿瘤细胞的粘附能力肿瘤细胞的粘附特性在维持细胞的外形、调节细胞的分裂等功能中起着非常重要的作用，而粘附又是肿瘤细胞侵袭的开始步骤[28]。

吴坚等[29]将补骨脂复方设成高（0.75 mg/mL）、中（0.5 mg/mL）、低（0.25 mg/mL）三个剂量组，作用于胃癌SGC7901细胞30、60、90、120 min后，用MTT法检测其对肿瘤细胞的粘附能力的影响，实验结果显示，高浓度的补骨脂复方在每个时段均有明显的肿瘤粘附抑制作用（P目前一系列的研究结果证实，补骨脂在抗肿瘤方面具有良好的功效。

其抗肿瘤的作用广泛且具有多靶点的特点，涉及到肿瘤生长繁殖的多个过程，无论是单独使用还是联合用药，都表现出很好的抗肿瘤活性。

但是，其明确的作用机制和作用靶点仍未完全阐明，目前的研究报道多局限于体外的肿瘤细胞，缺乏大量的临床实际研究。

因此，有必要对其确切的作用机制、作用靶点及临床应用做进一步研究。

此外，除了补骨脂最常见的抗肿瘤活性成分补骨脂素、补骨脂乙素、异补骨脂素外，其他化学成分的抗肿瘤作用的研究甚少，研究者可以对补骨脂素、补骨脂乙素、异补骨脂素进行衍生物的合成和抗肿瘤活性的研究，以期发现活性更好、专一性更强、毒副作用和耐药性更小的化合物，为补骨脂在抗肿瘤作用方面提供更多更有说服力的研究。

[参考文献][1] 顾明，杨华，傅荣.影响抗肿瘤药物合理选用的因素[J].临床合理用药杂志，2015，8（10）：120-122.[2] 祝天慧，李裕鑫，游松.铂类抗肿瘤药物的研究进展[J].沈阳药科大学学报，2016，33（6）：512-518.[3] 孙阳，周钱梅，苏式兵.中药配伍对癌症治疗的研究进展[J].世界中西医结合杂志，2015，10（10）：1476-1480.[4] 狄文.化疗对年轻恶性肿瘤患者卵巢功能的影响[J].中国实用妇科与产科杂志，2016，32（9）：908-910.[5] 张华.我国研发出肿瘤可视化靶向治疗新技术[J].首都食品与医药，2016（9）：49.[6] 刘敏.顺铂联合电离辐射在肺癌细胞杀伤作用机制的研究[D].长春：吉林大学，2014.[7] 赵楠.鸦胆子油乳及其联合顺铂对卵巢癌SKOV3细胞体内外生长抑制作用的研究[D].哈尔滨：东北林业大学，2015.[8] 孔易，胡占锋，胡瑞云，等.多种耐药蛋白的表达与大肠癌多药耐药的相关性研究进展[J].承德医学院学报，2014，31（3）：243-245.[9] 吕梦.葛根素药理学活性及分离纯化的研究进展[J].广东化工，2016，43（12）：108-109.[10] 方春生，杨燕军.酸浆苦素B的体外抗肿瘤活性研究[J].广州中医药大学学报，2015，32（4）：652-655.[11] 张晶，李晓芳，刘昱，等.肿瘤流行病学现状及抗肿瘤中药的研究进展[J].山东化工，2015，44（12）：42-44.[12] 赵楠.鸦胆子油乳及其联合顺铂对卵巢癌SKOV3细胞体内外生长抑制作用的研究[D].哈尔滨：东北林业大学，2015.[13] 郭江宁，吴侯，翁新楚，等.补骨脂中活性成分的提取分离与抗癌实验研究[J].中药材，2003，26（3）：185-187.[14] 周昆，王安红，柴丽娟，等.补骨脂酚对HepG2的细胞毒性及BSEP、NTCP、FXR、CYP7A1的影响[J].毒理学杂志，2015， 29（3）：193-196.[15] 史毅，金晓红，吴伟忠，等.补骨脂乙素对舌鳞状细胞癌Tca8113细胞增殖的抑制作用和凋亡诱导作用及其机制[J].吉林大学学报，2016，（4）：725-730.[16] 譚敏，孙静，宾晓农，等.补骨脂素对乳腺癌MCF-7细胞的体外抗肿瘤作用[J].广东医学，2008，29（11）：1817-1819.[17] 谭敏，孙静，赵虹，等.补骨脂素对乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231细胞体外作用的比较研究[J].广州中医药大学学报，2009，26（4）：359-362，427.[18] 沈丽霞，赵丕文，牛建昭，等.补骨脂素对人类乳腺癌细胞增殖作用的影响[J].中国药理学通报，2007，23（11）：1448-1451.[19] 刘继新，高庆剑，陆铖，等.同分异构体补骨脂素和异补骨脂素对HepG2细胞及细胞色素P450酶的影响[J].中国临床药理学杂志，2014，30（5）：438-441.[20] 闫伟伟，章永红，刘军楼，等.补骨脂素对胃癌细胞株BGC-803增殖和凋亡的影响及其机制[J].吉林中医药，2015，35（10）：1064-1067.[21] 袁小芬，孙亚梅，张之勇，等.异补骨脂素对HL-60细胞增殖和凋亡影响及其机制探讨[J].中华肿瘤防治杂志，2015， 22（21）：1675-1679，1687.[22] 王安红，卢国彦，周昆，等.补骨脂乙素诱导HepG2细胞凋亡及对Bcl-2家族表达的影响[J]. 中药药理与临床，2012，28（5）：23-25.[23] 张羽，孟宪生.补骨脂药材的HPLC指纹图谱研究[J].中国卫生产业， 2011，8（2Z）：14.[24] Jin X， Zhu Z， Shi. Metastasis mechanism and gene/protein expression in gastric cancer with distant organs metastasis[J]. Bull Cancer， 2014， 101（1）： 1-12.[25] Cheng CY， Heieh HL， Hsiao LD， et al. PI3-K/Akt/JNK/NF-kappaB is essential for MMP-9 expression and outgrowth in human limbal epithelial cells on intact amniotic membrane[J]. Stem Cell Res， 2012， 9（1）： 9-23.[26] 史毅，吴伟忠，霍安，等.补骨脂乙素对Tca8113细胞迁移及侵袭的抑制作用及其机制[J].中国药理学通报，2015，31（12）：1741-1745.[27] 张冠军，王春宝，梁华，等.肾细胞癌NDRG-1和E-cadherin表达及其与临床病理因素、MVD及预后的关系[J].现代肿瘤医学，2011，19（9）：1697-1701.[28] 赵万忠，程凯，王晓红，等.补骨脂素逆转肿瘤细胞多药耐藥的进展[J]. 中华临床医师杂志，2016， 10（7）：1012-1015.[29] 吴坚，刘沈林，邹玺，等.补骨脂复方对胃癌细胞SGC7901生物行为学的影响[J].辽宁中医杂志，2012，39（4）： 609-612.（收稿日期：2016-12-09）。