基质金属蛋白酶及其抑制物在慢性阻塞性肺疾病中的相关研究
内科学：慢性阻塞性肺疾病
用力呼气容量－时间曲线
影像学检查
早期：胸片可无变化。 后期：两肺纹理增粗、紊乱。可出现肺气肿表现。
影像学检查
血气分析
FEVl＜40％预计值应做血气分析 轻、中度低氧血症 低氧血症加重 高碳
酸血症
呼吸衰竭的标准：
静息状态 伴或不伴
海平面 吸空气 PaCO2＞50 mm
临床表现
早期：无异常
后期：视诊：桶状胸 触诊：触觉语颤减 弱
叩诊：过清音，心浊音界 缩小，肺下界和肝浊音界 下移 听诊：呼吸音普遍减弱， 呼气延长，部分闻及 干湿啰音
慢性阻塞性肺疾病
概述 病因 病理和病理生理 临床表现 诊断及鉴别诊断 治疗 临床病例
气流受限 ≠ COPD 单纯慢性支气管炎与肺气肿 ≠ COPD
COPD的定义
持续气流受限为特征的肺部疾病 气流受限不完全可逆 进行性发展 可以预防和治疗 肺外各器官的损害
流行病学
慢性疾病，反复发作，逐渐加重 (呼吸 功能↓ 80％～90%发展为肺心病)
患病率4％～6%，老年人，吸烟者重 世界死亡原因的第四位→沉默的杀手 中国农村死亡首位因素
COPD内涵示意图
慢性阻塞性肺疾病
概述 病因 病理和病理生理 临床表现 诊断及鉴别诊断 治疗 临床病例
临床表现
1、慢性咳嗽， 晨起明显， 夜间阵咳或排痰 2、 一般为白粘液或浆液泡沫痰，偶带血丝，
晨多，急性期痰量增多，可有脓痰 3、气短或呼吸困难 , 标志性症状 4、 喘息和胸闷 5、其他 （肺心病、呼衰等症状及体征）
阻塞性细支气管炎 1 气道粘膜纤毛功能障碍 2 气道炎症 3 气道重塑 4 气道阻塞
Chronic Bronchitis
慢阻肺病理生理机制
慢性阻塞性肺疾病的病理生理机制概述慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的肺部疾病，主要表现为气流受限、气体交换障碍和慢性呼吸系统炎症。
COPD的发病机制尚未完全阐明，但目前认为与以下几个方面有关：一、吸入有害物质导致的氧化应激和氧化/抗氧化失衡吸入有害物质，如香烟、空气污染物、职业粉尘等，是COPD的主要危险因素。
这些物质可以刺激肺部产生大量的活性氧和自由基，造成氧化应激。
氧化应激可以直接损伤肺组织，也可以通过激活炎症反应和基因表达，间接影响肺功能。
正常情况下，机体有一套抗氧化系统，包括酶类、脂溶性和水溶性抗氧化物等，可以清除过量的活性氧和自由基，维持氧化/抗氧化平衡。
但在COPD患者中，抗氧化系统受到损害或不足，导致氧化/抗氧化失衡，进一步加重肺部损伤。
二、蛋白酶和抗蛋白酶失衡导致的肺实质降解蛋白酶是一类能够水解蛋白质的酶，参与了许多生理和病理过程。
在COPD中，主要涉及的蛋白酶有中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）、组织蛋白酶、基质金属蛋白酶（MMPs）等。
这些蛋白酶主要由中性粒细胞、巨噬细胞、上皮细胞等产生，并在炎症反应中释放到肺部。
这些蛋白酶可以降解肺实质的细胞外基质（ECM），包括弹性蛋白、胶原蛋白、蛋白多糖等，导致肺泡壁的破坏和肺弹性的丧失，形成肺气肿。
同时，这些蛋白酶也可以损伤支气管上皮细胞，减少纤毛摆动，刺激黏液分泌，造成黏液潴留和气道阻塞。
正常情况下，机体有一套抗蛋白酶系统，包括α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）、分泌型白细胞蛋白酶抑制剂（SLPI）、基质金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）等，可以中和或抑制过量的蛋白酶，维持蛋白酶和抗蛋白酶的平衡。
但在COPD患者中，抗蛋白酶系统受到损害或不足，导致蛋白酶和抗蛋白酶失衡，进一步加重肺部损伤。
三、感染导致的炎症反应和免疫失调感染是COPD的一个重要因素，可以诱发或加重COPD的症状和发作。
COPD患者常常存在慢性或反复的呼吸道感染，主要涉及的病原体有细菌、病毒、真菌和衣原体等。
慢性阻塞性肺疾病中的炎症细胞及其作用
慢性阻塞性肺疾病(COPD)由于其越来越高的患病率和发病率成为了全球主要的健康问题。
目前，COPD是第四大死亡原因，但据世界卫生组织预测，到2030年将成为第三大死因。
[1]COPD是一种可以预防和可以治疗的常见疾病，其特征是持续存在的气流受限。
气流受限常呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加。
急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度。
最新的GOLD指南提出COPD是以炎症为核心，多基因遗传因素和环境因素相互作用构成的疾病。
吸烟、职业性粉尘和化学物、室内外空气污染、感染、社会经济状态是主要危险因素，其中吸烟被公认为重要发病因素，吸烟数量、时间与疾病严重程度呈正相关。
[2]至今的研究结果表明，慢性阻塞性肺疾病的定义结构异常，与气道、肺泡和肺血管的炎症反应有关。
近年来通过COPD患者痰液、支气管肺泡灌洗液（BALF）和支气管黏膜组织活检等检查方法，对其气道炎症的细胞学改变进行研究，发现COPD气道中细胞学改变以中性粒细胞、淋巴细胞和肺泡巨噬细胞为主，[3]同时嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突状细胞等也参与其中。
1中性粒细胞中性粒细胞是免疫系统的防御细胞，也是反应性氧代谢物、炎性细胞因子、脂质介质、抗菌肽以及组织损伤酶的来源之一[4]，它参与了慢性支气管炎的黏膜化生和肺气肿时肺组织的破坏。
中性粒细胞可吞噬和降解细菌，构成炎症反应的主要防御环节，但中性粒细胞相对过多时，可释放毒性氧自由基，如超氧离子（O2-），过氧化氢（H202）以及羟自由基（OH-），加重局部组织损伤，并延长炎症过程。
中性粒细胞可分泌丝氨酸蛋白激酶，包括中性粒细胞弹性蛋白酶，组织蛋白酶G和蛋白激酶3，以及可导致肺泡破坏的基质金属蛋白酶8（MMP-8）和MMP-9。
这些丝氨酸蛋白激酶还可刺激黏膜下腺体和上皮杯状细胞分泌的黏液增加。
支气管腺体中的中性粒细胞增多，也可导致黏液高分泌。
中性粒细胞的趋化和活化是COPD气道炎症发生的中心环节。
慢阻肺PPT课件
构成比
21.46 20 18.57 11.77 10.78 4.20
中国COPD总患病率
prevalence of COPD(%)
Urban Rural Total
14
12.1 12.7 12.4
12
10
8
6
4
2
0
4.9 5.4 5.1
7.8 8.8 8.2 #
Male
Female *
Total
* Male VS Female: P<0.01;
喘息和胸闷
晚期常有体重下降、食欲减退、精神抑郁和/或焦虑
随病情进展可出现： 视：胸廓前后径增大 触：触觉语颤减弱 叩：肺部叩诊呈过清音，肺下界下移，心浊
慢性阻塞性肺疾病
•
慢性支气管炎并发肺气肿时，视其严 重程度可引起一系列病理生理改变。早期 病变局限于细小气道，仅闭合容积增大， 反映肺组织弹性阻力及小气道阻力的动态 肺顺应性降低。病变累及大气道时，肺通 气功能障碍，最大通气量降低。
•
随着病情的发展，肺组织弹性日益减退， 肺泡持续扩大，回缩障碍，则残气量及残气量 占肺总量的百分比增加。
（七）炎症机制
•
气道、肺实质及肺血管的慢性炎症是 COPD的特征性改变，中性粒细胞、巨噬细 胞、T淋巴细胞等炎症细胞均参与了COPD发 病过程。中性粒细胞的活化和聚集是COPD 炎症过程的一个重要环节，通过释放中性 粒细胞弹性蛋白酶、中性粒细胞组织蛋白 酶G、中性粒细胞蛋白酶3和基质金属蛋白 酶引起慢性黏液高分泌状态并破坏肺实质。
（六）氧化应激
有许多研究表明COPD患者的氧化应激增加。 氧化物主要有超氧阴离子（O2-）、羟根(OH）、 次氯酸（HClO）、H2O2和一氧化氮（NO）等。 氧化物可直接作用并破坏许多生化大分子如蛋 白质、脂质和核酸等，导致细胞功能障碍或细 胞死亡，还可以破坏细胞外基质；引起蛋白酶抗蛋白酶失衡；促进炎症反应，如激活转录因 子NF-κB，参与多种炎症因子的转录，如IL-8、 TNF-а、NO诱导合成酶和环氧化物诱导酶等。
慢性阻塞性肺疾病
chronic obstructive pulmonary disease, COPD
前
•
言
慢性阻塞性肺疾病（COPD）由于其患病人数 多，死亡率高，社会经济负担重，已成为一个重 要的公共卫生问题。 • 据世界卫生组织估计，目前慢阻肺为世界第 四大致死原因，次于心脏病、脑血管病和急性肺 部感染，与艾滋病一起并列第4位，但至2020年 可能上升为世界第三大致死原因。
2021版：慢性阻塞性肺疾病诊治指南修订版(最全版)
2021版：慢性阻塞性肺疾病诊治指南修订版（最全版）慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是最常见的慢性气道疾病。
我国慢阻肺领域的专家们通过检索和整合近年来慢阻肺领域的研究进展，对“慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）”进行了重新修订。
本次修订提出了将危险因素、筛查问卷和普及肺功能应用相结合的策略，期望提高慢阻肺的早期诊断率，减少漏诊；对疾病综合评估、稳定期药物治疗、急性加重的评估、规范化治疗、后续访视和预防未来的急性加重等方面根据最新的研究证据做出了相应的调整，并对慢阻肺诊疗及临床研究方向提出了新的思考和展望。
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是最常见的慢性气道疾病，也是健康中国2030行动计划中重点防治的疾病。
慢阻肺诊治指南是临床防治诊治的重要指引，对规范诊治行为，保证医疗质量，提高临床工作水平，从而更有效地减轻患者的病痛，提高生命质量，降低病死率，减轻疾病负担，具有重要的意义。
基于我国实际情况并结合国内外慢阻肺研究进展，尤其是慢阻肺全球倡议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）颁布的“慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略”，中华医学会呼吸病学分会组织专家先后编写制定了“慢性阻塞性肺疾病诊治规范（草案）（1997年）”“慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2001年）”“慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2007年修订版）”“慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）”等，上述文件在临床工作和科学研究中均起到了重要的指导作用。
2013年以来，我国与慢阻肺有关的临床科研工作获得了重大进展，同时国际学术界对慢阻肺的认识也发生了深刻变化。
GOLD学术委员会对GOLD 2017进行了全面的修订，包括定义、发病机制、综合评估、个体化治疗、急性加重和合并症等，GOLD 2018、2019、2020和2021分别在GOLD 2017版本的基础上进行了每年的修订，其中不乏中国研究团队的贡献。
慢性阻塞性肺疾病的诊治研究进展
·287·患有慢性阻塞性肺疾病的患者，具备明显的气流受限、肺部炎症特点，包括慢性支气管炎以及肺气肿症状等情况，在不能及时的采取针对性治疗模式情况下，就会加快疾病进展，产生呼吸衰竭、肺心病等，危及患者生命安全[1-2]。
在世界范围内，慢性阻塞性肺疾病都属于一种公共健康问题，具有较高的致残率、死亡率。
这种疾病在我国的发病率逐渐提升，是我国排名第三的疾病负担和死因。
随着危害性程度不断增加，临床研究慢性阻塞性肺疾病的力度在不断加大，提供给临床实践治疗和诊治工作有价值的指导[3-4]。
1慢性阻塞性肺疾病的发病危险因素和发病机制1.1…多元化的发病危险因素很多因素都可以导致慢性阻塞性肺疾病，比较关键的就是环境因素、基因的易感性之间产生的互相的作用。
有研究显示，关于呼出气一氧化氮在慢性阻塞性肺疾病管理中的研究，结果显示导致慢性阻塞性肺疾病的关键性原因就是环境因素，其中涉及到了空气污染、吸烟、生物燃料污染等[5-6]。
其中的生物燃料污染会主要影响到农村地区人群，特别是对于长期的在厨房里面接触厨房油烟，使得吸收空气中的一氧化碳和二氧化氮、小颗粒物等污染物等，随之提升此疾病的发病率。
而且接触到理化刺激因子、粉尘，同样也为危险因素，从事采石工作、铸造工作或者长时间的接触谷尘等人员，比较容易由此因素导致慢性阻塞性肺疾病。
另外，导致慢性阻塞性肺疾病危险因素中，也涉及到了雾霾等空气因素、汽车尾气、工厂排放物等等。
1.2…发病机制关于慢性阻塞性肺疾病的研究，明确其发病机制尤为关键。
慢性阻塞性肺疾病具有多样化的发病机制，属于众多因素合成的复杂过程，其中就包括了结合机体的损害与修复过程、环境因素以及变态反应等等相互作用而成。
我国研究慢性阻塞性肺疾病发病机制期间，通常是着手于基因的层面，对于此病跟α1-抗胰蛋白酶之间存在的因果关系进行分析。
在研究慢性阻塞性肺疾病的血清标志物方面显示，因吸烟引发的肺气肿易感基因，属于CHRNA3/CHRNA5/ IREB2…家族基因、Hedgehog…交联蛋白[7-8]。
慢性阻塞性肺疾病患者血清白介素 －8 的测定及其意义
慢性阻塞性肺疾病患者血清白介素－8 的测定及其意义佚名【期刊名称】《天津医科大学学报》【年(卷),期】2000(006)003【摘要】目的：测定慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 患者血清 IL－8 水平，探讨 IL－8 及其他细胞因子在 COPD 发病中的意义。
方法：应用酶联免疫吸附试验(EUSA)方法测定 COPD 急性期和缓解期以及正常人血清 IL－8 的水平，并对结果进行统计分析。
结果：COPD 急性期患者 IL－8 水平与缓解期患者比较无显著性差异；COPD 急性期和缓解期患者 IL－8 水平均明显高于正常人。
结论：IL－8 贯穿于COPD 发病过程的始终。
%Objective: To detect the probable role IL - 8 and some other cytokines in development of chronic obstructive pulmonary disease, and then to pursue a new way to treat it. We measure IL - 8 in serum of chronic obstructive pulmonary disease. Methods: IL - 8 in serum of three groups including acute phase, paracme and normal samples were measured by ELISA and analyzed the result by statistical soft ware. Results: IL - 8 in acute phase patients showed no difference compared with subsiding .IL - 8 in acute phase and subsidence patients is remarkababtiy higher than normal subject. Conclusion:IL - 8 plays some role in the whole process of chroniof obstructive pulmonary disease.【总页数】3页(P301-303)【正文语种】中文【中图分类】R562+Q813【相关文献】1.丹参酮ⅡA对慢性阻塞性肺疾病患者血清白介素-1β和白介素-1受体拮抗剂的影响 [J], 刘霞;田景伦;何书经;康定理;郑权;漆自立2.慢性阻塞性肺疾病急性发作期痰及血清白介素-8的测定及意义 [J], 钟小宁;柳广南;陆光润;邓静敏;李超乾3.慢性阻塞性肺疾病患者血清白介素-17、基质金属蛋白酶-9水平测定及其意义[J], 王春兰;刘晓民;李丽娜4.慢性阻塞性肺疾病患者血清白介素8的临床意义 [J], 刘代顺;夏澜;陈亚娟5.慢性阻塞性肺疾病患者血清脑钠肽测定及其临床意义 [J], 吴文因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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基质金属蛋白酶及其抑制物在慢性阻塞性肺疾病中的相关研究目前大多数学者认为蛋白酶与抗蛋白酶之间的不平衡是慢性阻塞性肺疾病（COPD）形成中的一个重要环节。
由于基质金属蛋白酶（MMP）具有降解细胞外基质（ECM）的功能，MMP增多将导致蛋白酶过度水解，细胞外基质形成肺泡腔的扩大，使肺组织失去弹力。
同时气道的慢性炎症导致大量黏液分泌，纤维素的渗出，引起气道狭窄。
金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）具有抑制MMP活性的功能。
MMP的增多及MMP与TIMP之间的不平衡促进了炎症应答对肺组织的损伤，进一步导致COPD的形成。
1 MMP及MMP家族MMP也称为基质素，是锌、钙依赖的肽链内切酶。
他们区别于其他蛋白水解酶主要在于其活性依赖于金属离子和中性pH的环境。
大部分MMP以酶原的形式分泌。
MMP酶原(pro-MMP)通过许多细胞分泌到基质中，激活的pro-MMP 在局部微环境中可以造成组织结构分离改变。
MMP能降解所有ECM的蛋白成分，包括I型胶原和弹力蛋白。
同时具有修复ECM、促进细胞迁移、分解细胞因子和激活防御素的作用。
但是过量的MMP可能导致组织损伤。
例如：过量的MMP在COPD中可能造成基质的破坏，加重肺组织结构的改变。
但机体对他们的调节很严密。
首先，他们在机体中贮存很少，在分泌之前需要基因转录，除了中性粒细胞MMP-8和MMP-9。
其次，他们的分泌同酶原一样需要溶蛋白性裂解。
在细胞内的MT-MMP的激活需要前蛋白转化酶，例如：弗林蛋白酶(furin)。
再次，通过分泌MMP的特异性抑制剂－TIMP来抑制酶的活性。
因此，TIMP与MMP之间的平衡性决定了基质的循环。
MMP的过量或TIMP的不足可能导致ECM过度降解。
最后，MMP可以通过与细胞的密切接触被区分开来。
目前MMP家族成员已上升到26种[1]，他们具有共同的结构和功能单位，并且各家族成员cDNA序列具有同源性[2]。
通过一系列基质细胞和COPD发病机制中重要的两种炎症细胞－中性粒细胞和肺泡巨噬细胞所产生。
根据底物特异性，氨基酸相似性和序列元件的可识别性,MMP家族可以分为不同的亚组：胶原酶(MMP-1，-8，-13)，明胶酶(MMP-2,-9），间质溶解素(MMP-3，-10，-11)，膜型MMP(MMP-14～MMP-25)，基质溶解因子(MMP-7)和巨噬细胞金属蛋白酶(MMP-12)。
2 MMP与COPD的临床研究COPD是一种主要的并逐年增长的全球健康问题。
预计2020年将成为导致人类死亡的最常见疾病的第三位，致残的最常见疾病的第十五位。
因而目前对COPD的研究越来越多，包括临床、分子学以及基因多肽性等方面的研究。
由于COPD最主要的危险因素是吸烟，并且接近90%的COPD患者都是吸烟者，因此对吸烟这一因素的研究相对较多。
COPD包括慢性支气管炎，小气道疾病和肺气肿。
以进行性的气流阻塞和持续的炎症过程为特征。
COPD这种病理状态同样伴随着炎症细胞聚集的气道炎症性过程。
例如：巨噬细胞和中性粒细胞。
由巨噬细胞分泌的弹性蛋白酶包括MMP-2(明胶酶A或72-KD明胶酶)，MMP-7(基质溶解因子)，MMP-9(明胶酶B 或92-KD明胶酶)及MMP-12(巨噬细胞金属弹性蛋白酶)[3]。
并且MMP-2,MMP-9及MMP-12在MMP的弹性组织离解功能上占主要地位。
MMP-9同时也可以通过中性粒细胞表达，但MMP-8只由中性粒细胞表达[4]。
MMP在COPD发展中的作用的相关证据逐渐增加。
与吸烟因素的相关性也得到进一步证实。
Russell等[5]通过利用涂有弹力蛋白的培养板培养支气管肺泡灌洗液中的巨噬细胞表明，在COPD患者的BAL中巨噬细胞的促弹性组织离解活性明显增强。
同时COPD患者的MMP-9的活性及蛋白含量较正常人和健康吸烟者显著增高。
通过酶谱法检测，MMP-2和MMP-9的活性在健康吸烟者中较正常人增高。
Aviles等[6]对健康吸烟者的研究发现，其诱导痰液中MMP-9总浓度较健康非吸烟者高，该浓度与他们暴露于香烟的程度有一定的相关性。
表明吸烟有可能在支气管重塑的发病机制中作为一个直接刺激因素。
并且COPD患者痰液中含有更高浓度的MMP-9。
推测可以通过检测诱导痰中有活性MMP-9的浓度来评估气道重塑程度。
MMP-8和MMP-9总体及有活性的蛋白水平在COPD患者的诱导痰中较正常人也有显著增加[4]。
Imai等[7]发现在肺气肿患者的肺组织中MMP-1的表达增加，并且MMP-1表达的增加是由于患者的肺泡Ⅱ型细胞能分泌MMP-1。
不伴有肺气肿疾病的吸烟患者其肺泡细胞不表达MMP-1，进一步说明了MMP-1可能在人类肺气肿疾病中起到了重要作用。
MMP-12是54kDa的酶原，可以转化为45 kDa和22 kDa的激活型。
它主要通过巨噬细胞产生，与炎症性皮肤疾病、动脉粥样硬化、动脉瘤以及癌症等疾病相关。
MMP-12同样在急性和慢性肺部炎症性疾病中与气道重塑有关，例如COPD。
通过对敲掉MMP-12基因的小鼠的研究发现，该小鼠能够阻止吸烟诱导的肺气肿模型的形成和长期暴露于香烟中肺泡巨噬细胞的聚集。
表明在动物COPD发展中起到重要的作用。
但由于缺乏适当的诊断方法，几乎没有数据提供来说明MMP-12在人类肺部疾病中的作用。
Demedts等[8]的报道是第一篇在诱导痰中检测到MMP-12蛋白水平的文章。
通过对稳定期轻至中度COPD患者的诱导痰中MMP-12的研究，发现MMP-12的水平在COPD患者中较健康吸烟者，不吸烟者以及曾吸烟者有明显的升高。
MMP-12酶活性在COPD患者中也较健康吸烟者显著升高。
另外，MMP-12水平在COPD患者中明显增加，但在不伴有气道阻塞的吸烟者中却没有增加。
说明MMP-12并不在所有的吸烟者中都被诱导，而只是在COPD患者中被诱导分泌增加。
进而提示MMP-12在人类COPD发展中起到一定的作用。
3 MMP基因多态性与COPD大多数MMP具有相似的基因序列，推测MMP共同起源于一个可重复祖先基因。
一个是被称为前肽结构域，由80个氨基酸组成，包含了一个高度保守系列PRCXXPD。
另一个为保守领域具有催化活性。
但MMP可以通过特有的区域进行区分，这些区域对底物特异性以及MMP与其他分子的相互作用和识别起到重要的作用[9]。
目前已经有对MMP启动因子区域的一些多态性可能影响基因的表达进行了描述。
在MMP1基因中，－1607的位置上插入鸟嘌呤产生一个新的ETS－1转录因子的结合位点。
这个等位基因在肺功能快速减退的患者中较无肺功能减退者出现的更频繁。
MMP-12 的等位基因A (A82G多态性)对于转录因子活化剂蛋白－1(AP-1)有较高的亲和力。
MMP-12的另外多态性Asn357Ser对蛋白功能的影响还在讨论中。
在最近的研究中MMP-1 G-1607G等位基因和MMP-12 Asn357Ser 多态性之间复杂的相互作用提示与肺功能减退的程度有关[9]。
COPD发病机制中吸烟是其最主要的危险因素，但只有10%~15%的吸烟者出现肺功能的损害，表明COPD的发生与一些易感基因有关。
最近Ito等[10]对日本84例COPD患者和85例健康吸烟者MMP-9(C-1562T)基因型研究，发现MMP-9 C-1562T多态性的T等位基因与以上肺野肺气肿为主的COPD患者有显著的相关性。
Abboud等[11]发现MMP-9 C-1562T多态性能显著影响肺泡巨噬细胞(AM)中MMP-9 mRNA的表达。
Saitoh等[12]对日本和埃及COPD患者研究，推测MMP14基因单倍型-165T, +221T, +6727C以及+7096C有可能与COPD发病机制有关。
4 MMP组织抑制物与COPD的关系在活体内MMP主要的生理抑制物是α-2巨球蛋白和特异性金属蛋白酶组织抑制物家族，后者是天然蛋白可以特异性抑制这些酶并通过多种细胞产生。
TIMP 家族目前包括四种结构相关的成员：TIMP-1,-2, -3以及最近才发现的TIMP-4，他们相对分子量在22～30 kDa之间,其40%～50％的序列同源,其中，TIMP-1和TIMP-2以可溶性的形式分泌，而TIMP-3伴随于ECM。
TIMP-2和TIMP-3均可作用于所有的MMPs，抑制酶的活性。
而TIMP-4只作用于MMP-1,2,3,7,9。
TIMP-1除了MMP-14和MMP-19外，可以与其他的MMPs结合。
TIMP与有活性MMP 的催化部位以1∶1摩尔比值高亲和力结合在一起，从而导致蛋白水解活性的丧失。
再者，TIMP-1和TIMP-2可以分别与MMP-9酶原和MMP-2酶原形成特殊复合物。
这种相互作用说明了机体可能通过限制MMP活化从另一水平来调节MMP。
然而，最近有研究显示TIMP-2与MT1-MMP和MMP-2形成了一个三分子复合物。
这种三元络合物在MMP-2酶原激活过程中起到关键作用[13]。
已有报道TIMP-4 mRNA在肺组织中无法检测[14]。
但发现TIMP-1和TIMP-2参与了肺部疾病过程，以改变肺泡结构或异常的重塑为特征。
另外，有研究提示MT1-MMP/MMP-2/TIMP-2在肺气肿形成过程中起到重要的作用[14]。
Pons等[15]检测COPD患者BAL中AM分泌的TIMP浓度，提示COPD患者的TIMP-1浓度较健康吸烟者和未吸烟者有显著的下降，TIMP-1可能参与了疾病的发病。
通过对缺乏α1抗胰蛋白酶吸烟的COPD患者的观察，最初提示了蛋白酶与抗蛋白酶之间的不平衡可以促进肺的病理学变化。
目前蛋白酶与抗蛋白酶之间的不平衡在COPD发展中所起的作用已被广泛认同。
已有研究表明稳定期患者的诱导痰中MMP-9和TIMP-1的水平较正常对照组均升高，并且与肺功能的下降有相关性。
但对MMP-9与TIMP-1的摩尔比值的分析发现，TIMP-1的水平超过了MMP-9[16]。
Higashimoto等[17]发现循环中TIMP-1 浓度在稳定期COPD患者中较正常者和哮喘者有显著的升高，并且该浓度与COPD患者的FEV1/FVC%有明显的相关性。
稳定期COPD患者血清中MMP-9/TIMP-1的摩尔比值较正常对照组有显著的降低。
Mercer等[16]对19例COPD患者诱导痰中MMP-9和TIMP-1的研究，发现在COPD急性加重期MMP-9的水平升高，而TIMP-1的水平却下降，MMP-9与TIMP-1的摩尔比值显著升高，并且MMP-9的水平在急性加重期与中性粒细胞和淋巴细胞计数有明显的相关性。
根据以上研究表明COPD稳定期TIMP-1水平相对于MMP-9过度的升高有可能与COPD患者的气道重塑和狭窄以及肺功能下降有关。