新型金属蛋白酶ADAMTS家族研究进展
ADAMTS家族在肿瘤中的研究进展
ADAMTS家族在肿瘤中的研究进展郭丽丽(综述);郭胜利;郭炜(审校)【摘要】In recent years, the relationship between A disintegrin and metalloproteinase with throm-bospondin( ADAMTS) gene abnormal expression and the tumor angiogenesis, occurrence, development, lymph node metastasis became a research hotspot for many scholars.Many research results pointed out the direction for finding new tumor markers,and also provided theoretical basis for molecular targeting therapy for cancer.Here is to make a review of the structure and function of the ADAMTS family and its research pro-gress in tumor.%近年来，含凝血酶敏感素基序的去整合素金属蛋白酶（ ADAMTS）基因的异常表达与肿瘤的血管新生、发生发展以及淋巴结转移之间的关系成为很多学者的研究热点。
诸多研究结果为寻找新型肿瘤标志物指明了方向，也为肿瘤分子靶向治疗提供了理论依据。
该文就 ADAMTS 家族的结构、功能及其在肿瘤中的研究进展进行综述。
【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2015(000)011【总页数】5页(P1975-1979)【关键词】去整合素金属蛋白酶;肿瘤;血管新生【作者】郭丽丽(综述);郭胜利;郭炜(审校)【作者单位】邯郸市中心医院检验科，河北邯郸 056001;河北省邯郸钢铁集团有限责任公司职工医院检验科，河北邯郸 056001;河北医科大学第四医院河北省肿瘤研究所病理研究室，石家庄 050011【正文语种】中文【中图分类】R73去整合素金属蛋白酶(a disintegrin and metalloproteinase,ADAM) 家族也称金属蛋白酶解聚素，是一类Zn2+依赖型金属蛋白酶超家族的去黏附因子，其氨基酸序列与蛇毒金属蛋白酶和去整合素具有高度同源性而得名。
ADAMTSs 家族与心血管疾病关系的研究进展
ADAMTSs 家族与心血管疾病关系的研究进展刘瑜婷;高艳香(综述);郑金刚(审校)【摘要】含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶ADAMTSs（ a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin-like motifs）是一类依赖Zn 2＋的分泌型多结构域蛋白水解酶，在组织形态形成、病理性重塑、炎症反应和血管病生理等方面起着重要作用。
人类的ADAMTSs家族包含19个成员，其中蛋白聚糖酶ADAMTS-1、4、5、7、8、9、13、15与心血管系统疾病的发生发展关系密切。
现综述近几年ADAMTSs家族与心血管疾病关系的研究进展。
%A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin-like motifs(ADAMTSs),a novel family of metalloproteinases that includes 19 members in humans ,evolved as a non-integral membrane proteins and multi-domain proteins with common structural motifs that include a special catalytic domain with Zn binding site .ADAMTSs is associated witha variety of physiological and pathological processes , which play a very important role in tissue morphogenesis and patho-physiological remodeling ,in inflammation and in vascular biology .This re-view provides a perspective on the relevance of ADAMTSs family to the cardiovascular disease .【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2016(037)006【总页数】4页(P611-614)【关键词】ADAMTSs;心血管疾病;金属蛋白酶;细胞外基质【作者】刘瑜婷;高艳香(综述);郑金刚(审校)【作者单位】北京大学中日友好临床医学院，北京100029;中日友好医院心内科，北京100029;北京大学中日友好临床医学院，北京100029; 中日友好医院心内科，北京100029【正文语种】中文【中图分类】R54ADAMTSs(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin-like motifs)即含Ⅰ型血小板结合蛋白基序(thrombospondin，TSP)的解聚蛋白样金属蛋白酶，是继基质金属蛋白酶(MMP)后新发现的一类依赖Zn2+的分泌型金属蛋白酶。
ADAMTS家族对肿瘤作用的研究进展
ADAMTS家族对肿瘤作用的研究进展王乐【期刊名称】《实用癌症杂志》【年(卷),期】2013(028)002【总页数】4页(P209-211,214)【关键词】ADAMTS;肿瘤【作者】王乐【作者单位】050017,河北医科大学第四医院【正文语种】中文【中图分类】R730.2细胞外基质不仅具有连接细胞及维持细胞间相对位置的作用，而且还参与许多的生理过程，如：细胞的分化、增殖等，近年来研究表明细胞外基质还参与了炎症及肿瘤的侵袭、转移过程[1]。
细胞外基质的溶解能在一定程度上促进肿瘤的生长及转移。
含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶(a disintegrin and metallo-proteinase with thrombospondin motifs，ADAMTS)家族具有金属蛋白酶的特性，能溶解细胞外基质，但是ADAMTSs家族中的一些成员在一些肿瘤中表现出肿瘤抑制因子的作用，发挥肿瘤抑制作用的主要机制是一些成员的抗血管生成作用[2]。
1 ADAMTS家族ADAMTS是一类分泌蛋白，广泛存在于哺乳动物中，并且有复杂的作用，与ADAM有类似的结构，是一类新的Zn2+依赖的金属蛋白酶家族。
它有2个区域，在N-端有催化域，在C-端有辅助区域。
C-端的辅助区域与它能催化的特异性反应有关，并且通过辅助区域的1型血小板重复序列( thrombospondin type 1 sequence repeat，TSR)，与ADAM区分[3]。
自从1997年发现第1个ADAMTSs成员以来，已经有19个成员被发现，在人体的许多正常及病理的生理活动中起着重要的作用。
近年来研究发现一些ADAMTS家族的成员表现出抑癌基因的特性[2]，在一些组织中有些家族成员表现为表达沉默，并且表达沉默与启动子区域的甲基化有关联。
金属蛋白酶具有降解细胞外基质的作用，而基质的合成和降解参与了一系列生理和病理生理过程，包括血管生成、细胞凋亡、肿瘤转移、炎症发生等。
ADAMTS―1在各疾病中的表达-5页文档资料
ADAMTS―1在各疾病中的表达ADAMTS-1（a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type 1motif）是指含I型血小板结合蛋白基序（TSP）的解聚蛋白样金属蛋白酶，是新发现的一类Zn2+依赖的分泌型金属蛋白酶。
该金属蛋白酶是ADAMTS金属蛋白酶家族重要的第一个成员，和该蛋白家族中其它蛋白一样具有血小板反应素基序。
ADAMTS-1是一?N分泌型蛋白，无活性的ADAMTS-l前体在分泌过程中可以经过两个连续的步骤剪切为65kD和87kD两种活性形式。
分泌后的ADAMTS-1大多通过间隔区和C 末端3个TSP重复序列锚定在细胞外基质中。
ADAMTS-1在许多组织高表达，如肝脏、骨骼肌、心脏、肺和肾脏中。
多种因素可影响ADAMTS-1的表达，致炎细胞因子IL-1-B、TNF-d以及内毒素均可诱导其表达；转化生长因子TGF-β则可下调其表达水平。
激素类如雌激素、雄激素、孕酮、甲状旁腺激素、绒毛膜促性腺激素等均可调节其表达情况。
有研究表明血管内皮生长因子（VEGF）可刺激诱导ADAMTS-1的表达，进而对血管生长起到负反馈调节[1]。
ADAMTS-1能够很好的结合到细胞外基质，可以分泌到细胞外基质（extrace l luarm at rix，ECM），并与其发生作用，参与调节ECM 蛋白[2]。
ADAMTS-1 C末端的金属蛋白酶亚结构可与 ECM 结合，降解其聚集蛋白聚糖（aggrecan），蛋白多糖（proteog l ycan）和多能聚糖（versican）。
ADAMTS-1含量在不同疾病中有明显的改变，这可能为开发针对ADAMTS-1的靶向治疗提供新的思路。
1 ADAMTS-1 在病毒性心肌炎及心脏动脉粥样硬化的变化病毒性心肌炎（VMC）是由病毒感染引起的心肌局造性活弥漫性炎症病变。
目前已经发现可诱发VMC的病毒有20余种，其中柯萨奇病毒为其最常见的诱发病毒之一。
ADAMTS-13的功能调节及其与心血管疾病的研究进展
ADAMTS-13的功能调节及其与心血管疾病的研究进展王玲玲(综述);罗伶俐(审校)【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2015(000)004【摘要】Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶（ADAMTS）13于2001年首次发现并克隆，属于含Ⅰ型血小板反应蛋白的解聚素和金属蛋白酶家族成员，为人血管性血友病因子裂解蛋白酶。
ADAMTS－13主要由血管内皮细胞、肝星状细胞及骨骼肌细胞等细胞合成和分泌，其水平异常是多种疾病的风险因素，如血栓性血小板减少性紫癜、先兆子痫及恶性疟疾。
近年来发现，ADAMTS－13功能异常与心血管疾病的发生、发展密切相关，该文就 ADAMTS－13与心血管疾病的研究进展予以综述。
%ADAMTS13 ( a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif, member 13),firstly identified and cloned in 2001,is a member of the ADAMTS family.It also acts as a plasma reprol-ysin-like metalloprotease,which cleaves von Willebrandfactor.ADAMTS-13 is mainly synthesized and secre-ted by endothelial cells,hepatic stellate cells and skeletal muscle cells.Abnormal level of ADAMTS-13 is a risk factor for a variety of diseases,such as thrombotic thrombocytopenic purpura,preeclampsia and malignant malaria.In recent years,it′s found that ADAMTS-13 dysfunction is closely related to the development of car-diovascular disease,therefore here makes a review of the progress of ADAMTS13 in cardiovascular disease.【总页数】4页(P600-603)【作者】王玲玲(综述);罗伶俐(审校)【作者单位】桂林市妇女儿童医院心血管内科，广西桂林 541001;肇庆市第一人民医院心内科，广东肇庆 526000【正文语种】中文【中图分类】R54【相关文献】1.miRNA-145对血管平滑肌细胞功能调节与心血管疾病研究进展 [J], 沈凤;陶晓静;欧和生2.血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS-13)研究进展 [J], 赵星;陈化3.乌头属药物对机体免疫功能调节作用的研究进展 [J], 王欢; 王丽娜; 顾伟4.中医药治疗慢性萎缩性胃炎中对血清胃功能调节的研究进展 [J], 王志强;王东梅;周盛楠;高星亮;赵晨;丁金月5.TRPV1在周围神经系统及器官功能调节中的研究进展 [J], 储小飞;薛宸;郭政因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
新型金属蛋白酶ADAMTS家族研究进展
新型金属蛋白酶ADAMTS家族研究进展摘要含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶ADAMTSs ( a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs)是一类新的Zn2+依赖的金属蛋白酶家族, 广泛存在于哺乳动物和无脊椎动物体内。
从1997年发现第一个ADAMTSs家族成员以来, 迄今共有19个成员被发现,在保持凝血系统的稳态、器官生成、炎症、生育等方面有重要作用。
尽管其中大部分酶的功能尚不清楚, 但已有研究显示该家族成员与多种疾病密切相关。
ADAMTSs与基质金属蛋白酶MMPs、解聚蛋白样金属蛋白酶ADAM s同属金属蛋白酶家族, 但在结构组成、组织细胞分布、底物作用的特异性、酶活性的调节等方面有明显差别。
本文综述了其在结构功能及与疾病关系的研究进展。
关键词细胞外基质；金属蛋白酶; ADAM TS 。
基质的合成和降解参与了一系列生理和病理生理过程,包括血管生成、细胞凋亡、肿瘤转移、炎症发生等,而降解基质的蛋白酶在其中起着关键性的作用。
目前已知的参与基质重构的蛋白水解酶包括丝氨酸蛋白酶﹑酪氨酸蛋白酶﹑半胱氨酸蛋白酶﹑金属蛋白酶等。
ADAMTS ( a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs,ADAMTS) 意为含Ⅰ 型血小板结合蛋白基序( TSP )的解聚蛋白样金属蛋白酶,是继基质金属蛋白酶MMPs后新发现的一类Zn2+依赖的分泌型金属蛋白酶。
ADAMTSs家族与解聚蛋白样金属蛋白酶ADAMs 及基质金属蛋白酶MM Ps同属于金属蛋白酶家族, 但对它的了解远不如后两者清晰。
ADAMTSs区别于MMPs和其他金属蛋白酶的主要结构特点是羧基端含有至少一个TSP基序。
与MM Ps相比, ADAMTSs 底物谱相对狭窄; 与锚定在细胞膜上的ADAMs 相比, ADAMTSs 属于分泌型蛋白酶, 可由巨噬细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等多种细胞合成和分泌，通常结合于基质上。
去整合素金属蛋白酶10(ADAM10)在喉癌组织中的表达和临床意义
定位。（ ２ ） 用 阵列 仪 在 标 本 蜡 块 上 打 孔 ， 钻 取 标 本 组织柱 ， 每个组 织柱直径 １ ． ５ ｍｍ， 按 顺 序 移 到 受 体蜡块上 ， 精 确 排 成 微 孔 阵 列 。然 后 将 制 备 好 的 微 阵 列蜡 块 放 人 温 箱 ， 调 定 温箱 温度 ， 在 半 融 状 态 下 取 出 。 随 即 冷 却 并 放 入 ４℃ 冰 箱 中保 存 备 用 。
（ ３ ） 最 后 对 组 织 芯 片 蜡 块 连 续 切 片 。切 片 厚 本 共 ２ １例 。每 例 标 本 均 取 肿 瘤组 织及 肿 瘤周 围 ５ ｃ ｍ 以 上 的 喉 部 正 常 黏膜 组
织， 所有 标 本离 体后 均在 １ ０ ｍｉ ｎ内置于 液氮 内保存
庞宇峰 ， 等． 去整合素金属蛋 白酶 １ ０ （ ＡＤ ＡＭ １ ０ ） 在 喉 癌 组 织 中 的表 达 和 临 床 意义
４ ５
喉癌 是 常见 的 头 颈 部 恶性 肿 瘤 ， 随着 工 业 化 的 进程 与 环境 的污 染 ， 近４ Ｏ年来 喉癌 的发病 率有 逐渐 增多 的趋 势 ， 但其 病 因与 致 病 机 制仍 有 待 进 一 步 探 索， 深 入 研究 喉癌 的发 生 发 展 与 转移 等 机 制 对 患 者 的诊 断治 疗及 预后 有 着重要 意 义ｌ １ ］ 。去 整合 素金 属 蛋 白酶 家 族 （ ａ ｄ ｉ ｓ ｉ ｎ ｔ ｅ ｇ ｒ ｉ ｎ ａ ｎ ｄ ｍｅ ｔ ａ ｌ ｌ ｏ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ａ ｓ ｅ １ ０ ， Ａ ＤＡＭｓ ） 是一 种 近 年 来 新 发 现 的 Ｉ型 跨 膜 蛋 白家 族， 因其 包含 的两 个 主 要 结 构 基 质 金属 蛋 白酶 区域 与去 整合 素 区域 而 得 名 。对 ＡＤ ＡＭｓ的 逐 步 研 究 揭示 这些 分子 广泛 参 与 了人 体 中诸 如 细 胞 黏 附 、 融 合、 转移 ， 膜蛋 白脱 落 和蛋 白水解 等 生物 学事 件 。研 究 还 发现 ＡＤ ＡＭｓ 在许 多 恶 性 肿 瘤 中有所 表 达 ， 并 参 与 了 癌 症 发 生 发 展 与 转 移 的 病 理 过 程 ］ ， 其 中 Ａ ＤＡＭ１ ０被发 现 在 口腔鳞 癌等 肿瘤 中有 高表 达 ｌ ３ ］ ， 但 在 喉癌 中的表达 国内外 尚无 相关研 究 报道 。本 研 究 采 用实 时 荧 光 定 量 Ｒ Ｔ — Ｐ Ｃ Ｒ 与 组 织 芯 片 免 疫 组 化 的方法 ， 研 究 ＡＤ ＡＭ１ ０在 喉 癌 中 的 表 达 及 其 与 喉癌 发生 发展 的相 关性 。
ADAMTS
Ｒｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ Ｐｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｏ ｆ Ａ Ｄｉ ｓ ｉ ｎｔ ｅ ｇ ｒ ｉ ｎ ａ ｎ ｄ Ｍｅ ｔ ａ ｌ ｌ ｏ ｐｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｗｉ ｔ ｌ ｌ Ｔｈ ｒ ｏ ｍｂ ｏ ｓ ｐｏ ｎ ｄ ｉ ｎ Ｆａ ｍｉ ｌ ｙ ｉ ｎ Ｔｕ ｍｏ ｒ
ｌ ｙ ｍｐ ｈ ｎ ｏ ｄ ｅ ｍｅ ｔ ａ ｓ ｔ ａ ｓ ｉ ｓ ｂ ｅ ｃ ａ ｍｅ ａ ｒ ｅ ．ａ ｒ ｃ ｈ ｈ ｏ ｔ ｓ ｐ ｏ ｔ ｆ ｏ ｒ ｍａ ｎ ｙ ｓ ｃ ｈ ｏ ｌ ａ ｒ ｓ ． Ｍａ ｎ ｙ ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ｒ ｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｓ ｐ ｏ ｉ ｎ ｔ ｅ ｄ ｏ ｕ ｔ ｔ ｈ ｅ ｄ ｉ ｒ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｆ ｏ ｒ ｆ ｉ ｎ ｄ ｉ ｎ ｇ ｎ ｅ ｗ ｔ ｕｍｏ ｒ ｍａ ｌ ＇ ｋ ｅ ｒ ￥ ， ａ ｎ ｄ ｌｓ ａ ｏ ｐ ｒ ｏ ｖ ｉ ｄ ｅ ｄ ｔ ｈ ｅ ｏ ｒ ｅ ｉ ｔ ｃ ａ ｌ ｂ ａ ｓ ｉ ｓ ｆ ｏ ｒ ｍｏ ｌ ｅ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｉ ｎ ｇ ｈｅ ｔ ｒ ａ ｐ ｙ ｆ ｏ ｒ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ． Ｈｅ ｒ ｅ ｉ ｓ ｔ ｏ ｍａ ｋ ｅ ａ ｒ ｅ ｖ ｉ ｅ ｗ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｓ ｔ ｒ ｕ ｃ ｔ ｕ ｒ ｅ ａ ｎ ｄ ｆ ｕ ｎ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｈｅ ｔ ＡＤＡＭＴ Ｓ ｆ ａ ｍｉ ｌ ｙ ａ ｎｄ ｉ ｔ ｓ ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ｐ ｒ ｏ —
郭 丽丽 （ 综述） ， 郭胜利 ， 郭 炜。 （ 审校）
（ １ ． 邯郸市 中心 医院检验科 ， 河北 邯郸 ０ ５ ６ ０ ０ １ ； ２ ． 河北省邯郸钢铁集 团有 限责任公 司职工 医院检验科 ， 河北 邯 郸 ０ ５ ６ ０ ０ １
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新型金属蛋白酶ADAMTS家族研究进展摘要含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶ADAMTSs ( a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs)是一类新的Zn2+依赖的金属蛋白酶家族, 广泛存在于哺乳动物和无脊椎动物体内。
从1997年发现第一个ADAMTSs家族成员以来, 迄今共有19个成员被发现,在保持凝血系统的稳态、器官生成、炎症、生育等方面有重要作用。
尽管其中大部分酶的功能尚不清楚, 但已有研究显示该家族成员与多种疾病密切相关。
ADAMTSs与基质金属蛋白酶MMPs、解聚蛋白样金属蛋白酶ADAM s同属金属蛋白酶家族, 但在结构组成、组织细胞分布、底物作用的特异性、酶活性的调节等方面有明显差别。
本文综述了其在结构功能及与疾病关系的研究进展。
关键词细胞外基质；金属蛋白酶; ADAM TS 。
基质的合成和降解参与了一系列生理和病理生理过程,包括血管生成、细胞凋亡、肿瘤转移、炎症发生等,而降解基质的蛋白酶在其中起着关键性的作用。
目前已知的参与基质重构的蛋白水解酶包括丝氨酸蛋白酶﹑酪氨酸蛋白酶﹑半胱氨酸蛋白酶﹑金属蛋白酶等。
ADAMTS ( a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs,ADAMTS) 意为含Ⅰ 型血小板结合蛋白基序( TSP )的解聚蛋白样金属蛋白酶,是继基质金属蛋白酶MMPs后新发现的一类Zn2+依赖的分泌型金属蛋白酶。
ADAMTSs家族与解聚蛋白样金属蛋白酶ADAMs 及基质金属蛋白酶MM Ps同属于金属蛋白酶家族, 但对它的了解远不如后两者清晰。
ADAMTSs区别于MMPs和其他金属蛋白酶的主要结构特点是羧基端含有至少一个TSP基序。
与MM Ps相比, ADAMTSs 底物谱相对狭窄; 与锚定在细胞膜上的ADAMs 相比, ADAMTSs 属于分泌型蛋白酶, 可由巨噬细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等多种细胞合成和分泌，通常结合于基质上。
目前在人类已找到19个ADAMTSs成员,部分成员的特异性底物及重要功能正逐步被人们认识,但仍有一些新基因被陆续克隆并等待功能的揭晓。
ADAMTS家族与疾病有着密切的关系, 如ADAMTS-2 基因突变可以导致羊和牛的皮肤脆性综合征,而在人类则可以导致V IIc 型Ehlers-Danlos 综合征( EDS) ; ADAM TS-13 的功能缺失则导致血栓性血小板减少性紫癜( TTP ) ; 在关节炎病人的关节滑液中则可以发现ADAMTS-4和ADAM TS-5 的明显升高等等,这些证据表明ADAMTS家族可能在体内多种疾病中发挥着关键性作用, 也为疾病的诊断和治疗提供了新的靶点。
以下将对ADAMTSs 家族的主要成员就其结构、作用底物、生理功能及与疾病关系的研究进展作一综述。
一、ADAMTSs的结构ADAMTSs家族一共有19个成员, 大多以无活性的酶原形式存在。
ADAMTS的结构域依次为信号肽、前结构域、金属蛋白酶催化结构域、解素样结构域、半胱氨酸富集区域、间隔区域和TSP 重复序列。
ADAMTS家族成员根据其结构又可分为一些小的亚群, 如ADAMTS- 7 和ADAMTS- 12 在C 末端的TSP重复序列中都有一个粘蛋白结构域; 而ADAMTS -9 和ADAMTS -20 则包含GON结构域; ADAMTS- 13 包含两个CUB 结构域等。
结构的相似性决定了功能的重叠, 如ADAMTS -7 和ADAMTS -12 ( 均可切割软骨基质蛋白COMP cartilage oligomeric matrix protein ) 。
二、ADAMTS-1 ADAMTS- 1 是在对小鼠结肠腺癌基因差异显示的筛选中发现的。
ADAMTS -1 定位于人染色体21q21-22，编码含951 个氨基酸的蛋白质, 分子量约为100kD。
ADAMTS- 1 属于分泌型蛋白, 在分泌过程中, 无活性的ADAMTS- 1 前体可以经过两个连续的步骤剪切为87kD 和65kD 两种活性形式。
ADAMTS- 1 分泌后大多通过C-末端3个TSP 重复序列和间隔区锚定在细胞外基质中。
正常情况下, ADAMTS- 1 高表达在许多组织, 如心脏、肺、肝脏、骨骼肌和肾中。
ADAMTS- 1 可以通过降解细胞外基质蛋白, 如Versican、Brevican、Aggrecan, 参与多种生理和病理生理过程。
例如ADAMTS- 1 能够从多个位点切开血管基质蛋白Versican,从而促进平滑肌的增殖和移位; 免疫组化染色人的动脉粥样斑块发现ADAMTS -1 高表达; ApoE 敲除背景上的ADAMTS- 1转基因小鼠比单纯ApoE 敲除小鼠内膜明显增厚, 提示ADAMTS- 1 可促进动脉粥样硬化的发展; 此外, ADAMTS -1 可能也参与了胸主动脉血管瘤的形成。
Brevican 是主要表达在中枢系统中的基质蛋白,TNF- α刺激下脑星形胶质细胞ADAMTS -1 的表达增高,通过降解brevican 可能参与了神经元损伤。
最近, 经DIGE 蛋白质组学和酵母双杂交研究新发现了几种ADAMTS- 1 的可能底物, 包括基底膜蛋白质nidogen-1和-2, desmosomal protein desmocollin-3和细胞外基质糖蛋白dystroglycan 1, Mac-2 结合蛋白以及TFPI -2,有趣的是重组的ADAMTS -1 还可以降解I型胶原,发挥了类似MM Ps的作用。
ADAMTS-1 的另一重要功能是抑制血管新生。
ADAMTS-1 通过C -末端结合到血管内皮生长因子VEGF165 的肝素结合区, 从而阻断了VEGF受体VEGFR2 的磷酸化,进而抑制内皮增殖和血管生成。
最近的研究表明, ADAMTS-1 还可以通过活化有抗血管再生作用的基质糖蛋白Thrombospondin( TSP )TSP 1 和TSP 2,达到抗血管再生的作用。
血管新生在肿瘤转移中起着关键作用。
ADAMTS-1 通过抑制血管的生成,可能参与了抑制肿瘤的发生发展。
在非小细胞肺癌中, ADAMTS-1 无论在mRNA 水平还是蛋白水平,表达均显著下降,从而失去对血管生成的抑制作用, 推动肿瘤的发展; ADAMTS-1 的过表达可以明显抑制肿瘤的生长, 使肿瘤中心出现坏死区域, 提示ADAMTS-1 的抗肿瘤作用。
但在胰腺癌中, 虽然ADAM TS- 1 的表达比正常组织是下降的,然而在肿瘤组织中ADAMTS- 1 相对高表达，不仅不能抑制肿瘤生长, 反而与胰腺癌的腹膜后侵润和淋巴结转移相关, 提示ADAMTS- 1 作用的复杂性, 在不同来源的肿瘤发生中起到不同的作用。
ADAMTS- 1 的抑制血管生长的作用与它的金属蛋白酶活性区及剪切形式有关。
最近, 在皮肤损伤愈合的过程中, ADMATS- 1 被发现有双重功能,低水平时可以通过降解基质蛋白促进内皮和成纤维细胞的迁移,而高表达时则结合到成纤维细胞生长因子FGF - 2,抑制内皮细胞和成纤维细胞的迁移。
转基因动物的出现为确切认识ADAMTS- 1的生理与病理作用提供了强有力的工具。
ADAMTS-1 的基因敲除小鼠呈现出生长迟缓,脂肪形成异常,子宫卵巢发育异常及受精障碍, 泌尿生殖系统的发育异常,阻塞性肾病等, 说明ADAMTS-1 对生长、受精、维持泌尿生殖系统正常的器官形态和功能至关重要。
此外, ADAMTS-1 还参与了正常的卵泡发育和排卵过程、子宫的正常发育和大鼠的发情周期的调节等过程。
ADAMTS-1 的表达受到多种因素的影响。
致炎细胞因子TNF- α、I L-1-β和内毒素均可诱导其表达; 转化生长因子TGF- β则可下调其表达。
激素类如：甲状旁腺激素、绒毛膜促性腺激素、雌激素、雄激素、孕酮等均可调节其表达。
血管内皮生长因子VEGF 可刺激ADAMTS-1 的表达, 对血管生长起到负反馈调节的作用。
此外, 细胞外基质蛋白Fibulin, 尽管不是ADAMTS-1 的底物, 但通过与之结合, 可增强ADAM TS-1 对aggrencan 的切割能力。
目前尚未发现体内ADAM TS-1 天然的抑制剂,合成的ADAMTS-1 的抑制剂包括EDTA , 1, 10-phenanthroline , BB-94和MMP 抑制剂。
三ADAMTS-2 ADAMTS-2 是原胶原变为胶原过程中的剪切酶。
只有经过剪切(去掉氨基端的前体肽) 的胶原才能形成正常的单体并组装成长圆柱形胶原纤维。
ADAMTS-2 可以切割原胶原Ⅰ、Ⅱ 和Ⅲ。
ADAMTS-2基因突变可以导致羊和牛的皮肤脆性综合征, 而在人类则可以导致V IIc 型Ehlers- Danlos 综合征( EDS) 。
EDS是一种常染色体隐性遗传病, 典型症状是皮肤脆性增加, 关节松弛和特征性的面容。
ADAM TS-2 的激活涉及多种剪切过程, 包括前体蛋白转化酶( pro -protein convertases) 和C -末端剪切, 会产生7种不同的剪切产物,其中104kD氨基末端剪切产物活性最高。
ADAMTS-2除了对纤维原胶原Ⅰ~Ⅲ 型进行加工外,还可以对αⅤ 胶原的氨基末端进行加工,且剪切部位不同于以往的ADAMTS-2的剪切部位。
以往研究表明ADAMTS-2 对于原胶原N 端前导肽的切除是必须的, 而且不能被其它蛋白酶所替代,但最新研究发现在ADAMTS-2 突变的小鼠中,并非所有胶原富集的组织都会受到如此严重的影响,提示ADAMTS-2 的功能在某种程度上可以组织特异性的被其它同系蛋白酶所代偿。
事实上ADAM TS-3 和ADAMTS-14 后来也被证明能够分别剪切原胶原I和II, 从而发挥代偿作用。
ADAMTS-2广泛分布于多种细胞。
细胞因子TNF-α和生长因子TGF-β均可促进ADAMTS-2 的分泌。
金属蛋白酶组织抑制物TIMP-3, 能抑制ADAMTS-2 的活性, 而TIMP-1, 2, 4 则不能。
四、ADAMTS-4 和ADAMTS-5 ADAMTS-4 和ADAMTS-5 是软骨基质蛋白聚蛋白多糖aggrecan的降解酶。
关节软骨中含有大量的aggrecan,它对于关节的抗压力和张力等物理属性起着重要的作用。
骨关节炎和类风湿性关节炎患者中发现存在着aggrecan 的大量降解破坏。
在aggrecan 的结构域中有两个主要的切割位点, 其中一个是MM Ps切割位点, 位于Asn341 和Phe342; 而另一个则是聚蛋白多糖酶aggrecanase 切割位点, 位于Glu373 和Ala374。