氧化应激与自噬在心脏疾病中的相互作用与分子机制
氧化应激与心肌
氧化应激与心肌1957年美国克里夫兰临床中心，第一将大隐静脉搭桥术应用于冠心病病人，尔后冠状动脉粥样硬化性心脏病血运重建医治快速进展。
冠状动脉溶栓术、经皮冠状动脉成形术、冠状动脉支架植入术、冠状动脉旁路手术已成为拯救缺血心肌的重要医治方式。
但血流恢复本身也会引发显著的损伤，部份患者在血供恢复后，出现细胞超微结构转变、细胞代谢障碍、细胞内外环境改变，致使缺血再灌注损伤（ischemia/reperfusion-associated tissue injury，IRI），临床表现为心律失常、心力衰竭等。
IRI也出此刻心脏手术、心脏移植、心肺苏醒等临床情形后。
目前研究表明细胞IRI的机制主要包括：氧自由基含量增多、细胞内钙超载、线粒体膜去极化等。
氧化还原失衡是IRI发生的重要起始因素，但其机制和细胞中存在的保护机制尚不完全明确，本文重点对氧化应激与心肌IRI的研究进展做一综述。
1.氧化应激和ROS氧化应激（oxidative stress，OS）主如果由于内源性和(或)外源性刺激引发机体代谢异样而骤然产生大量活性氧簇（ROS）。
ROS是指在外层电子轨道含有一个或多个不配对电子的原子、原子团或分子，包括超氧阴离子（O2- ·）、过氧化氢（H2O2）、过氧亚硝酸盐（ONOO-）和羟基自由基（·OH）。
ROS作为第二信使介导了许多生理性与病理性细胞事件，包括细胞分化、过度生长、增殖及凋亡。
超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶作为体内清除自由基的重要物质，在维持体内氧化还原平衡方面发挥重要的作用。
但在IRI进程中，参与合成ROS的酶体系增多，且活性更强，如NADPH氧化酶、线粒体黄素酶、黄嘌呤氧化酶、未偶联的一氧化氮合酶、细胞色素P450、脂氧合酶、环氧合酶和过氧化物酶体，ROS的生成量明显高于细胞内的清除能力，致使氧化还原失衡。
ROS虽然半衰期很短，但具有极强的氧化活性，与细胞内脂质、蛋白质、核酸等生物大分子发生过氧化反映，造成细胞结构损伤和代谢障碍。
细胞自噬机制与疾病
细胞自噬机制与疾病细胞是生命的基本单位，其正常的生命周期由多个因素共同调控。
其中细胞自噬机制是一个重要的调控机制。
细胞自噬机制是指细胞体内自我消化的一种重要生理现象，通过这种方式可以清除细胞内不需要的蛋白质、膜脂、细胞器等物质，保持细胞内环境的稳定性。
然而，当自噬机制出现故障时，会导致多种与细胞自噬相关的疾病。
一、细胞自噬机制的基本流程细胞自噬机制的基本流程可以分为三个阶段。
首先是自噬囊泡的形成。
在细胞膜上形成一个囊泡，囊泡内部减少pH值，使得其中的物质逐渐降解。
当囊泡成熟后，细胞膜与其内部成分均被破坏，成为自噬小体。
最后是自噬小体与溶酶体的融合。
在融合后，自噬小体内的分子被酶水解降解。
二、细胞自噬机制与疾病过度或太少的自噬都会导致细胞发生病理现象。
由于缺乏氧气、营养不足或氧化应激等原因，自噬机制在某些情况下变得尤为重要。
在一些情况下，细胞可以通过自噬来解决疾病问题。
例如，自噬机制能够降低阿尔茨海默病发生率和糖尿病等疾病的发生率。
在细胞自噬机制失调时，同样会造成重要的疾病。
1.癌症细胞自噬与癌症有着密不可分的关系。
自噬有利于肿瘤细胞的存活，研究人员认为，肿瘤细胞的环境更加适宜自噬发生，并且自噬能帮助癌细胞逃过成熟的免疫细胞的攻击。
此外，在癌症治疗中，抑制自噬机制能够增加一些抗肿瘤药物的疗效，因为这些药物只有在存在高量自噬时才有明显效果。
2.神经疾病许多神经疾病，如阿尔茨海默病和帕金森氏病，都与细胞自噬机制密切相关。
阿尔茨海默病的形成与β-淀粉样蛋白的关联非常紧密，而β-淀粉样蛋白的清除就与自噬机制息息相关。
同样，帕金森氏病的核心问题是神经元的退化，自噬机制可以清除细胞中老化、有损的和心理问题性质的蛋白质，因此可以对其有所帮助。
3.心血管疾病近年来的研究表明，心血管疾病与自噬机制的异常有很大关系。
研究人员发现，自噬机制能够增加血管壁细胞内血小板的释放，从而导致快速血小板凝聚，进而出现心脏病。
三、结语细胞自噬机制对于人体内细胞内的稳定性与健康具有重要的影响。
线粒体自噬与调控
▪ 线粒体自噬与心血管疾病
1.线粒体自噬在心血管系统中发挥重要作用，其功能异常可能 导致心血管疾病的发生。 2.通过调节线粒体自噬，可以清除心肌细胞中的损伤线粒体， 减轻心肌缺血再灌注损伤，保护心脏功能。 3.针对线粒体自噬的调控机制，探索新的治疗靶点，可能为心 血管疾病的治疗提供新的思路。
线粒体自噬与疾病关系
线粒体自噬调控因子
▪ 线粒体自噬调控因子的研究进展
1.近年来，随着研究的深入，发现了越来越多的线粒体自噬调 控因子，对其作用机制的理解也越来越清晰。 2.研究发现，一些原本被认为是线粒体自噬抑制因子的蛋白， 在某些情况下也可以作为促进因子发挥作用，这体现了线粒体 自噬调控的复杂性和多样性。 线粒体自噬调控因子的研究进展不断为我们揭示线粒体自噬过 程的奥秘。随着越来越多的调控因子被发现和研究，我们对线 粒体自噬调控机制的理解也越来越深入。这些研究进展为探索 线粒体相关疾病的治疗方法和手段提供了重要的理论支持和实 践指导。
▪ 线粒体自噬与氧化应激
1.线粒体自噬可以清除过氧化损伤的线粒体，减少氧化应激对 细胞的损伤。 2.氧化应激与多种疾病的发生和发展密切相关，调控线粒体自 噬有望成为治疗这些疾病的新策略。 3.通过增强线粒体自噬，可以提高细胞的抗氧化能力，保护细 胞免受氧化应激的损伤。
线粒体自噬的生理意义
▪ 线粒体自噬与神经退行性疾病
线粒体自噬与调控
Index
总结与展望
总结与展望
▪ 线粒体自噬的生理功能和病理作用
1.线粒体自噬在细胞代谢、能量平衡和应激反应中的核心作用 。 2.病理状态下，线粒体自噬的异常调控与多种疾病的发生发展 相关。 3.深入了解线粒体自噬的生理功能和病理作用，为疾病防治提 供新思路。
线粒体自噬过程
自噬途径的调节及其在疾病中的应用
自噬途径的调节及其在疾病中的应用进入21世纪，生物医学领域探索的重点转向了细胞内分子调节过程。
细胞内的自噬途径被证明对于维持正常生理状态至关重要。
自噬是细胞通过分解内在或外来的蛋白质，维持基本代谢及细胞各种机能的一种过程。
近些年来，不仅在一些常见疾病的病理生理机制中，如癌症、神经系统疾病、心血管疾病、肝病等发现了基于自噬途径质控失调的分子级改变，而且还试图通过针对自噬途径相关分子的干预开发相应的治疗手段。
本文旨在从细胞自噬途径的调节方面，探讨其在疾病中的应用。
1. 自噬途径的分子机制自噬途径是一个细胞内的协同作用，这一长串复杂过程是由一系列分子、蛋白质、质粒、以及酶组成的生物学过程。
自噬途径可分为宏自噬、微自噬、以及体内自噬等方式。
宏自噬的基本过程包括膜前期、囊泡形成、以及囊泡降解等步骤。
起始于这一过程的先前期包括了mTOR、AMPK之间途径的调节、以及Atg蛋白团的聚合等一系列信号通路。
由此靠近膜链上的Atg蛋白，包括Atg5、Atg12、以及Atg16组装成了一个酶家族，同时nonspecific lipid transfer protein（NSLP1）也被捆绑到该家族中。
该家族充当了直接卷曲、形成了高度曲折的细胞膜的备用质量的功能。
而CNIs、以及Atg29、Atg39则表现出将要伸出到囊泡内的直径，这一动作将触发Vps34/Beclin-1启示剂的招募，也将自噬体的形成带向下一步。
2. 自噬途径在疾病中的作用自噬与肿瘤的关系一直是科学家们关注的焦点。
一些抑癌基因、促癌基因的诱导或失调与自噬的增强或抑制密切相关。
事实上，自噬通过维持蛋白质质量和代谢，促进了细胞存活和生存。
然而，它对于特定的肿瘤形态发展的作用并不是一个统一的答案。
一些组织中的肿瘤细胞利用进入自噬途径来对ATP、氨基酸、以及其他建筑块进行操作，同样也会促进肿瘤的发展。
例如在巨噬细胞、胶质母细胞，以及其他免疫系统相关的细胞组织里都观察到自噬的加强。
内质网应激—自噬对脑缺血再灌注能量代谢障碍与氧化应激的影响
内质网应激—自噬对脑缺血再灌注能量代谢障碍与氧化应激的影响一、本文概述脑缺血再灌注损伤是一种复杂的病理过程，涉及多种细胞机制的交互作用。
其中，内质网应激与自噬在这一过程中扮演着至关重要的角色。
本文旨在探讨内质网应激与自噬对脑缺血再灌注引起的能量代谢障碍和氧化应激的影响，以期为防治脑缺血再灌注损伤提供新的理论依据和治疗策略。
我们将首先概述内质网应激和自噬的基本概念及其在细胞生物学中的功能。
接着，我们将重点分析脑缺血再灌注过程中内质网应激与自噬的激活机制，以及它们如何影响能量代谢和氧化应激。
在此基础上，我们将探讨如何通过调控内质网应激和自噬来减轻脑缺血再灌注损伤，促进神经元的存活和功能恢复。
通过本文的论述，我们期望能够增进对脑缺血再灌注损伤机制的理解，为开发有效的治疗策略提供新的思路和方法。
二、内质网应激与自噬的基础知识内质网（Endoplasmic Reticulum，ER）是真核细胞内重要的细胞器，负责蛋白质的合成、折叠、修饰以及钙离子的储存等功能。
当内质网面临如缺氧、氧化应激、营养物质缺乏等内外压力时，会发生内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress，ERS）。
ERS是一种细胞内的保护机制，旨在恢复内质网的稳态，然而，如果应激过强或持续时间过长，可能导致细胞凋亡或坏死。
ERS的感应主要通过内质网跨膜蛋白PERK、ATF6和IRE1进行。
在ERS条件下，这些蛋白被激活，进而触发下游的信号通路，如JNK、p38MAPK和CHOP等，这些通路最终影响细胞的存活、凋亡和自噬等过程。
自噬（Autophagy）是一种细胞内的自我消化过程，通过形成自噬体（Autophagosome）包裹并降解细胞内受损、变性的蛋白质或衰老的细胞器，从而实现细胞内部物质的循环利用。
自噬在维持细胞稳态、促进细胞存活和适应环境变化等方面具有重要作用。
ERS与自噬之间存在密切的交互关系。
一方面，ERS可以诱导自噬的发生，以清除内质网中积累的未折叠或错误折叠的蛋白质，从而缓解ERS；另一方面，自噬也可以影响ERS的程度和持续时间，通过清除受损的内质网或调节内质网相关蛋白的表达，对ERS进行负反馈调节。
ROS介导的氧化应激与自噬
ROS介导的氧化应激与自噬高婷;王子旭;陈祝茗;曹静;董玉兰;董彦君;陈耀星【摘要】自噬是真核细胞所特有的细胞内物质成分被溶酶体降解过程的统称.生命体借此清除细胞内的废物,重建结构从而维持蛋白质代谢平衡及细胞内环境稳定.氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡,倾向于氧化,导致中性粒细胞炎性浸润,蛋白酶分泌增加,产生大量活性氧中介物(ROS),而ROS直接参与细胞存活和死亡调节.大量研究表明,氧化应激中产生的ROS在多种条件下都是自噬的重要调节因子,它能诱导自噬发生,而自噬能通过不同的信号通路来缓解氧化应激造成的损伤,从而保护细胞存活.ROS在多种条件下都是自噬的重要调节因子.作者主要对自噬的形成过程、氧化应激诱导自噬产生机制(包括调控mTOR信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路机制)及自噬缓解氧化应激的途径(mTOR信号通路、PI3K介导的信号通路和调控p53等)进行综述,以期为畜牧生产中通过调控自噬缓解动物氧化应激的措施提供理论依据.【期刊名称】《中国畜牧兽医》【年(卷),期】2018(045)003【总页数】7页(P656-662)【关键词】氧化应激;自噬;ROS【作者】高婷;王子旭;陈祝茗;曹静;董玉兰;董彦君;陈耀星【作者单位】中国农业大学动物医学院,北京100193;中国农业大学动物医学院,北京100193;福建省漳州市动物疫病预防控制中心,福建363000;中国农业大学动物医学院,北京100193;中国农业大学动物医学院,北京100193;中国农业大学动物医学院,北京100193;中国农业大学动物医学院,北京100193【正文语种】中文【中图分类】Q2551990 年，Sohal等[1]首次提出氧化应激这一概念，即机体自由基生成增加或(和) 清除能力降低，引起机体氧化系统和抗氧化系统紊乱，导致自由基在体内积累而引起的氧化损伤过程。
研究表明，过量的活性氧中介物(ROS)是造成氧化应激的直接引物。
自噬的分子机制及其调控因素
Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ａ ｎ ｄＥ ｘ ｐ ｅ ｒ ｉ ｍ ｅ ｎ ｔ ａ ｌ Ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ Ｖ ｏ ｌ ． １ ４ ，Ｎ ｏ ． １ ７ Ｓ ｅ ｐ ． ２ ０ １ ５
Ｄ Ｏ Ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ １－ ４ ６ ９ ５ ． ２ ０ １ ５ ． ０ １ ７ ． ０ ３ ３ 文章编号： １ ６ ７ １－ ４ ６ ９ ５ （ ２ ０ １ ５ ） ０ １ ７－ １ ４ ８ ８－ ０ ２
体募集而来的 Ａ ｔ ｇ １ ２－ Ａ ｔ ｇ ５与 Ａ ｔ ｇ １ ６ Ｌ多聚体及 Ｌ Ｃ ３在 帮助吞噬泡的双层膜延展为环状结构的过程中发挥作 Ｃ ３可以一直存在于自噬体中， 作为自噬体形 用。其中 Ｌ ｅ ｃ ｌ ｉ ｎ １在自噬体的成熟过程中也扮演着重 成的标志。Ｂ 要角色。通过与 Ｕ Ｖ Ｒ Ａ Ｇ和 Ｒ ｕ ｂ ｉ ｃ ｏ ｎ相结合， 共同调节 自噬体的成熟。 ２ ． ２ Ｐ Ｉ ３ Ｋ／ Ａ Ｋ Ｔ ／ ｍ Ｔ Ｏ Ｒ通路 哺乳动物雷帕霉素靶蛋 ｍ ａ ｍ ｍ ａ ｌ ｉ ａ ｎｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｏ ｆ ｒ ａ ｐ ａ ｍ ｙ ｃ ｉ ｎ ， ｍ Ｔ Ｏ Ｒ ） 是一种蛋白激 白（ 酶， 是Ｐ Ｉ ３ Ｋ家族的成员， 在细胞自噬的发生过程中起着 Ｐ Ｉ ３ Ｋ活化， Ｐ Ｉ ３ Ｋ磷 “ 守门员” 的作用。在生理条件下， Ｋ Ｔ使其磷酸化， 抑制结节硬化复合物 （ ｔ ｕ 酸化激活 Ａ ｂ ｅ ｒ ｏ ｕ ｓ ｓ ｃ ｌ ｅ ｒ ｏ ｓ ｉ ｓ ｃ ｏ ｍ ｐ ｌ ｅ ｘ １ ／ ２ ， Ｔ Ｓ Ｃ １ ／ ２ ） 活化， Ｔ Ｓ Ｃ １ ／ ２失活 ａ ｓ 蛋白脑组织同源类似物（ Ｒ ａ ｓｈ ｏ ｍ ｏ ｌ ｏ ｇｅ ｎ 后激活 Ｒ ｒ ｉ ｃ ｈ ｅ ｄｉ ｎｂ ｒ ａ ｉ ｎ ， Ｒ ｈ ｅ ｂ ） ， 随之激活了 ｍ Ｔ Ｏ Ｒ ， 后者可以通 ｔ ｇ １的表达来阻止 Ａ ｔ ｇ １－ Ａ ｔ ｇ １ ３复合体的形成， 过抑制 Ａ 从而从源头上抑制细胞发生自噬。当细胞遇到不利情 况时， 如缺血、 缺氧等因素可以直接激活腺甘酸活化的 蛋白激酶（ Ａ Ｍ Ｐ－ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｅ ｄｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ， Ａ Ｍ Ｐ Ｋ ） ， 后者 Ｔ Ｏ Ｒ复合物 １ （ ｍ Ｔ Ｏ Ｒ Ｃ １ ） 的活性和直接磷酸 能够抑制 ｍ ［ ７ ］ 化Ｕ Ｌ Ｋ １进而诱导自噬 。 ２ ． ３ 低氧诱导因子 １ （ ｈ ｙ ｐ ｏ ｘ ｉ ａ－ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｉ ｂ ｌ ｅｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ １ ， α α Ｈ Ｉ Ｆ－ １ ） 低氧诱导因子 １是人体内一种受控于细胞 α 氧浓度变化的重要调节因子， 它是由一个组成型表达的 Ｈ Ｉ Ｆ－ １ Ｉ Ｆ－ １ β亚基和一个可诱导表达的 Ｈ α亚基构成， ８ ］ 。低 在脑缺血期间响应于低氧激活的关键转录因子 ［ 氧和缺氧都可以激活细胞的自噬过程， 但二者的分子机 制有所不同， 可以分别通过 Ｈ Ｉ Ｆ依赖途径和非 Ｈ Ｉ Ｆ依赖 ［ ９ － １ ０ ］ 。在低氧（ 氧浓度 ＜ ３ ％） 条件下， Ｈ Ｉ Ｆ－ 途径完成 １ Ｉ Ｆ依赖的途径。 Ｈ Ｉ Ｆ－ １ α诱导自噬是通过 Ｈ α 激活 Ｂ Ｎ Ｉ Ｐ ３转录， Ｂ Ｎ Ｉ Ｐ ３具有一个 Ｂ ｃ ｌ －２的 同 源 结 构 域 ３ （ Ｂ Ｈ ３ ） ， 是Ｂ ｃ ｌ － ２家族的亚家族， 也是 Ｈ Ｉ Ｆ－ １ α的重要 ［ １ １ ］ 靶基因 。Ｂ Ｎ Ｉ Ｐ ３可以和 Ｂ ｅ ｃ ｌ ｉ ｎ－ １竞争结合 Ｂ ｃ ｌ － ２ ， ［ １ ２ ］ ｅ ｃ ｌ ｉ ｎ － １则被释放出来触发自噬 。此外， Ｆ Ｏ Ｘ Ｏ ３ 而Ｂ ［ １ ３ ］ 也可以激活 Ｂ Ｎ Ｉ Ｐ ３转录， 而二者均受 Ｓ ｉ ｒ ｔ １的调节 。 Ｂ Ｎ Ｉ Ｐ ３在 自 噬 中 发 挥 作 用 的 另 一 方 式 是 它 可 以 抑 制 ｍ Ｔ Ｏ Ｒ的上游活化剂 Ｒ ｈ ｅ ｂ ， 最终通过抑制 ｍ Ｔ Ｏ Ｒ活性激 １ ４ ］ 活自噬 ［ 。在缺氧（ 氧浓度 ＜ ０ ． １ ％） 条件下， Ｈ Ｉ Ｆ－ １ α 诱导自噬是通过非 Ｈ Ｉ Ｆ依赖的途径。在细胞严重缺氧 ０ ． １ ％） 的条件下， 通常葡萄糖和氨基酸缺乏， （ 氧浓度 ＜ Ａ Ｔ Ｐ ／ Ａ Ｍ Ｐ的比值下降， 此时 ５－Ａ Ｍ Ｐ－活化蛋白激（ ５ － Ａ Ｍ Ｐ－ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｅ ｄｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ， Ａ Ｍ Ｐ Ｋ ） 被激活， Ａ Ｍ Ｐ Ｋ
细胞自噬在生物学中的作用与机制
细胞自噬在生物学中的作用与机制细胞自噬是指一种细胞对自身细胞器、蛋白质等进行分解并回收利用的过程。
自噬在生物学中扮演着重要的角色，它不仅影响细胞的代谢和恢复能力，还与许多疾病的发展有着密切关系。
本文将从自噬的机制、作用及其在疾病中的意义展开论述。
一、自噬的机制自噬是一种涉及多个蛋白质参与的复杂过程。
一般而言，自噬过程大致分为三个阶段：包膜形成、溶酶体合并和溶酶体分解。
1. 包膜形成。
自噬最初的步骤是将细胞要降解的物质包裹在一个称为“自噬体”的膜囊内。
这个过程从磷脂酸化开始，一系列酶对特定基序蛋白进行修饰。
这些修饰的蛋白羧基侧链结构可作为信号，被特异性的自噬相关蛋白（ATG）识别并引导自噬体的形成。
2. 溶酶体合并。
接下来，自噬体和溶酶体相互接触并合并，自噬体内的物质通过溶酶体内的酶逐步被降解。
这个过程是由自噬融合质（SNARE）调节的，通过将自噬囊与溶酶体融合成为一个复合体，确保分解在同一个位置完成。
3. 溶酶体分解。
最后，自噬体内的物质被氨基酸酶降解，物质循环利用的产物被运输回到细胞膜并释放出去。
自噬过程中，ATG基因家族在诸多过程中都发挥了关键性作用。
二、自噬的作用自噬在许多生物学过程中发挥了重要的作用。
1. 营养平衡。
自噬的主要作用之一是帮助细胞维持营养平衡。
当细胞内缺乏养分时，自噬可以通过分解降解过期或损坏蛋白质来向细胞提供必需的营养物质。
2. 细胞代谢。
自噬对细胞代谢非常重要。
自噬过程能够帮助细胞正常代谢、清除有害物质和维持细胞的功能状态，以保证身体各系统的健康运作。
3. 维持组织稳态。
自噬在组织稳态中也扮演着至关重要的角色。
细胞死亡、病毒感染或细胞外部条件改变等因素可能导致细胞内氧化应激的累积，导致细胞自我消亡。
而自噬可对这些损伤细胞进行修复或回收。
三、自噬与疾病自噬在疾病中也发挥着重要的作用。
1. 肿瘤。
近期研究表明，自噬可能发挥着抗癌作用。
在细胞内，自噬可以分解异常的蛋白质和下降一些逆境反应，从而抑制肿瘤生长和传播。