氧化应激诱导胰岛素抵抗的分子机制
万方数据
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氧化应激诱导胰岛素抵抗的分子机制
作者：李兰芳， 黎健
作者单位：卫生部老年医学重点实验室,卫生部北京医院老年医学研究所,100730
刊名：
中国糖尿病杂志
英文刊名：CHINESE JOURNAL OF DIABETES
年，卷(期)：2008,16(11)
被引用次数：7次
参考文献(13条)
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本文读者也读过(1条)
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引证文献(8条)
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本文链接：https://www.360docs.net/doc/787533024.html,/Periodical_zgtnbzz200811021.aspx
胰岛素抵抗
胰岛素抵抗（胰岛素敏感性） 一：什么是胰岛素抵抗 胰岛素抵抗（英语：insulin resistance），是指脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞对正常浓度的胰岛素产生反应不足的现象，亦即这些细胞需要更高的胰岛素浓度才能对胰岛素产生反应。 在脂肪细胞内，胰岛素抗性导致储存的甘油三酸酯的水解，进而提高血浆内自由脂肪酸的含量。在肌肉细胞内，胰岛素抗性降低葡萄糖的吸收；而在肝细胞内，降低葡萄糖的储备，两者共同导致血糖含量的提高。胰岛素抗性引起的血浆中高胰岛素和高糖含量经常导致代谢综合征、痛风和2型糖尿病。 胰岛素抵抗理论结束了用胰岛素分泌不足来解释糖尿病的历史。更真实地再现了人体的复杂性，为行为医学技术进入提供了学术支持。更科学的为指导糖尿病患者运动指明了方向。 二：胰岛素抵抗的形成原因 导致胰岛素抵抗的病因很多，包括遗传性因素或称原发性胰岛素抵抗如胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变(如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等)，原发性胰岛素抵抗大多数是由于多基因突变所致，并常常是多基因突变协同导致胰岛素抵抗。 除了上述遗传因素之外，许多环境因素也参与或导致胰岛素抵抗，称之为继发性胰岛素抵抗，如肥胖(是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖；这主要与长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖)、长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。 另外还有原因是肿瘤坏死因子a(TNF-a)增多。TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆FFA水平增高，抑制肌肉组织胰岛素受体的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表达，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。近年来尚发现脂肪细胞能分泌抵抗素( resistin )，抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升。其他如瘦素抵抗和脂联素水平的降低或活性减弱也与胰岛素抵抗有关。骨骼肌细胞内甘油三酯(TG)含量增多也被认为是胰岛素抵抗的原因之一，B细胞内TG积聚过多可造成其功能减退。 三：胰岛素抵抗的监测方法 1.正常血糖胰岛素钳夹技术
细胞氧化应激基本概念讲解
1、细胞氧化 细胞生命活动过程中所需的能量约有95%是来自于线粒体，其来源是将细胞内的供能物质氧化、分解、释放能量，并排出CO2和H2O，这一过程称之为细胞氧化（cellular oxidation)，又称细胞呼吸（cellular respiration)。其基本步骤有：糖酵乙酰辅酶A（CoA)的形成、进行三羧酸循环及电子传递和化学渗透偶联磷酸化作用。酶能使细胞的氧化过程在此比较低的温度下进行，并释放出仅仅使细胞能够扑获和储存的能量。这个受生物学控制的氧化结果起初就和简单的燃烧现象一样：复杂的分子被降解为水，二氧化碳，并释放能量。这个过程中一些经过交换的电子永久地逃离细胞的呼吸或从呼吸中心遗漏掉并同周围的氧分子相互作用，产生有毒性氧分子—自由基。在细胞呼吸的过程中，估计有2-5%的电子转化为过氧化物分子和其他类型的氧化自由基，自由基的持续增加就对机体组织造成大量的氧化压力。自由基被认为与大约60种(而且至少是60种)疾病的发生有关，科学有证据证实，抗氧化剂能停止甚至逆转(在某些疾病中)由于自由基所导致的损伤。自由基与机体细胞发生作用后，给机体留下了毁灭性的灾难。在细胞膜上留下了许多微笑的孔洞，使细胞的分子结构发生改变，破坏了细胞的蛋白和脂类分子。一旦我们机体细胞内有足够的抗氧化剂储备，我们就能将自由基对机体的损伤程度降到最低。 2、OS 氧化应激（Oxidative Stress，OS）是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。指机体在内外环境有害刺激的条件下，体内产生活性氧自由基（Reactive Oxygen Species，ROS）和活性氮自由基（Reactive Ntrogen Species，RNS）所引起的细胞和组织的生理和病理反应。ROS有超氧阴离子（.O2-）、羟自由基（.OH-）和过氧化氢（H2O2）等等；RNS有一氧化氮（NO）、二氧化碳（CO2）和过氧亚硝酸盐（.ONOO-）等等。由于它们可以直接或间接氧化或损伤DNA、蛋白质和脂质，可诱发基因的突变、蛋白质变性和脂质过氧化，被认为是人体衰老和各种重要疾病如肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病（老年痴呆）、糖尿病-最重要的危氧化应激和抗氧化不单纯是一种生化反应，它更有着极其复杂的细胞和分子机制，包括膜氧化、线粒体代谢、内质网应激、核的重构、DNA损伤修复、基因转录表达、泛素和泛素化、自吞和溶酶体、细胞外基质、信号传递、蛋白折叠等多重的细胞和分子改变。 3、ROS 需氧细胞在代谢过程中产生一系列活性氧簇( reactive oxygen species, ROS)，包括：O2 -·、H2O2 及HO2·、·OH 等。 4、细胞凋亡 细胞凋亡（apoptosis ）是维持正常组织形态和一定功能的主动自杀过程，是在基因控制下按照一定程序进行的细胞死亡，故又称为程序性细胞死亡（ PCD ） 5、SOD 超氧化物歧化酶Orgotein (Superoxide Dismutase, SOD)，别名肝蛋白、奥谷蛋白，简称：SOD。SOD 是一种源于生命体的活性物质，能消除生物体在新陈代谢过程中产生的有害物质。对人体不断地补充SOD 具有抗衰老的特殊效果。是生物体内重要的抗氧化酶，广泛分布于各种生物体内，如动物，植物，微生物等。SOD具有特殊的生理活性，是生物体内清除自由基的首要物质。SOD在生物体内的水平高低意味着衰老与死亡的直观指标；现已证实，由氧自由基引发的疾病多达60多种。它可对抗与阻断因氧自由基对细胞造成的损害，并及时修复受损细胞，复原因自由基造成的对细胞伤害。
2型糖尿病的分子机制
2型糖尿病的分子机制 摘要：2型糖尿病是一种异质性疾病,具有双重病理机制:胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。本文通过对两者的分子机制的研究来使我们对2型糖尿病机制有再认识并对糖尿病防治将产生深远的影响. 关键词：2型糖尿病、胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷 Abstract: type 2 diabetes is a kind of disease, has the dual heterogeneity pathological mechanism of insulin resistance and insulin secretion, defect. Based on the molecular mechanisms of both the research of type 2 diabetes mellitus to our understanding of diabetes is mechanism and control will have far-reaching influence. Keywords: type 2 diabetes, insulin resistance, insulin secretion defects 世界卫生组织(WHO)新分类法将糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病(T2DM)、妊娠期糖病和其他特殊类型的糖尿病4大类[1]Kuzuya T,Nakagawa S,Satoh J,et al.Report of the Committee on the classification and diagnostic criteria of dia-betes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract,2002,55(1):65-85.。2型糖尿病是一种常见的、多发的内分泌代谢失常性疾病,具有难治、并发症多、发病率较高的特点,现已成为仅次于肿瘤和心血管疾病之后的第三大非传染性疾病。2型糖尿病发病机制是人体在高血糖和高游离脂肪酸(FFA)的刺激下,自由基大量生成,进而启动氧化应激。氧化应激信号通路的激活会导致胰岛素抵抗(IR)、胰岛素分泌受损，从而表现出临床的糖尿病. 1. 胰岛素抵抗(IR)的分子机制： IR是指机体在一定量的胰岛素水平作用下,葡萄糖摄取和处理能力降低,肌细胞和脂肪细胞不能利用糖,以及肝细胞不能有效抑制糖原分解和糖异生,而向血中释放过多葡萄糖,致使血糖浓度增高。 关于IR的机制,存在多种学说,包括氧化应激、内质网应激、炎性反应、线粒体功能障碍、脂肪肝、低脂联素血症及高胰岛素血症等。促炎反应和应激诱导细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF)α和代谢物(多为FFA、葡萄糖)均可促使IRS的丝氨酸磷酸化而抑制酪氨酸磷酸化和胰岛素信号转导,从而导致IR;长期高血糖促使蛋白激酶C活化,催化胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化,抑制PI-3K活性,导致IR,同时还可抑制内皮细胞一氧化氮合酶表达,使血管内皮功能异常;与脂肪细胞分泌有关的瘦素、脂联素、TNFβ、过氧化物酶体增体激活受体(PPAR)γ激动剂等也与IR发生相关。【2】Yoshimasa Y.A role of the PPAR gamma activation in insulin resistance[J].Nippon Rinsho,2001,59(11):2173-2178. 1-1. 磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K) PI3-K有四种亚型,即PI3-K1A、1B、2和3四种,但只有1A在胰岛素信号转导中起作用。PI3-K由含SH2区的p85亚基和具有酶活性的p110亚基组成。PI3-K首先与IRS结合,IRS-1上特异的酪氨酸残基可与PI3-K的p85亚基结合,从而接近InsR并被锚定在细胞膜上,进而激活p110亚基,活化的PI3-K一方面催化PI-4或PI-4,5磷酸化为PI-3,4和PI-3,4,5磷酸盐(PIP3),PIP3是PI3-K途径中的第二信使,它与蛋白激酶B(PKB)和PI-3,4,5磷酸盐依赖性激酶-1(PDK-1)结合,浆膜上PKB和PDK-1的同域化,使得PDK-1可以促进PKB苏氨酸308发生磷酸化,加速GLUT4和GLUT1向膜的转运, 从而促进葡萄糖转运、脂肪及糖原合成,其功能缺陷可以导致IR。[3]; 陈燕,汪恕萍.胰岛素作用的信号转导与胰岛素抵抗[J].医学基础与医药研究,2002,1(2):40-42.。 1-2. IKK-β IKK-β的活化引起的IR是通过直接作用于胰岛素信号转导通路中信号分子如胰岛素受体(In-sR)、胰岛素受体底物(IRS)-1并催化其特定部位的Ser/Thr残基磷酸化,进而抑制信号分
胰岛素及口服降糖药
胰岛素及口服降糖药
第三十四章影响血糖的药物 糖尿病分两种类型Ⅰ型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病）：治疗只能依赖于外源性给予胰岛素 Ⅱ型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）：由于胰岛素抵抗和（或）胰岛素分泌相对不足所致，可用口服降血糖药物治疗。 口服降糖药根据作用机制分四类： 胰岛素分泌促进剂磺酰脲格列苯脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特、格列美脲 非磺酰脲瑞格列奈、那格列奈、米格列奈 胰岛素增敏剂双胍类二甲双胍 噻唑烷二酮类盐酸吡格列酮 α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖 醛糖还原酶抑制剂 第一节胰岛素类药物 胰岛素是由胰脏β细胞分泌的一种多肽激素，起调节血糖等作用，还能促进脂肪合成并抑制其分解。 一、胰岛素结构特点 1.由A、B两个肽链组成。 2.人的胰岛素A链有11种21个氨基酸，B链有16种30个氨基酸，合计由17种51个氨基酸组成。其中四个半胱氨酸（Cys）中的巯基形成两个二硫键，使A、B两链连接起来 3.结晶由六个胰岛素分子组成三个二聚体，二聚体与两个锌原子结合形成复合物。 二、性质 1.有典型的蛋白质性质，两性，等电点在pH5.35～5.45。 2.易被强酸、强碱破坏，热不稳定。微酸性下稳定。 3.在室温情况下保存不易被降解，但冷冻下会有一定程度的变性。 4.溶液中不稳定，产生脱氨、水解和交联反应。 5.贮存：注射液在室温下保存不易发生降解，未开瓶的应在2～8℃条件下冷藏保存。已开瓶使用的注射液可在室温（最高25℃）保存最长4～6周。粉末应该避光贮存在密封容器中，温度为-10℃～-25℃。 三、胰岛素类代表药物记忆第一考点的内容：分类及代表药名称。根据作用时间长短可分为六种：（7个代表药如下） （一）超短效胰岛素（门冬胰岛素、赖脯胰岛素）； （二）短效胰岛素（普通胰岛素）； （三）中效胰岛素（低精蛋白锌胰岛素）； （四）长效胰岛素（精蛋白锌胰岛素）； （五）超长效胰岛素（甘精胰岛素、地特胰岛素）； （六）双时相胰岛素（预混胰岛素）。 （一）超短效胰岛素（门冬胰岛素、赖脯胰岛素） 1.门冬胰岛素（新）：是将人胰岛素B链28位的脯氨酸用门冬氨酸代替，可迅速解离为单体。故皮下注射后，能够快速入血，起效迅速，作用持续时间短，一般须紧邻餐前注射，用药10min内须进食含糖类的食物。 2.赖脯胰岛素（新）：是将人胰岛素的B链28位和29位的脯氨酸和赖氨酸的位置互换，更易于分解成单体而迅速起效。 （二）短效胰岛素（普通胰岛素） 普通胰岛素：又名短效胰岛素、速效胰岛素。来源包括动物和人胰岛素。动物胰岛素的过敏反应发生率较人胰岛素高，剂量需要也较大。人胰岛素是惟一可以静脉注射的胰岛素制剂，只有在急症（如糖尿病性昏迷）时才用。 （三）中效胰岛素（低精蛋白锌胰岛素）
胰岛素抵抗与肥胖的关系
胰岛素抵抗与肥胖的关系 一）胰岛素抵抗与肥胖 我们知道，脂肪-胰岛素内分泌轴是重要的维持机体代谢平衡的内分泌系统之一。胰岛素可刺激脂肪组织产生瘦素，而血浆瘦素浓度的增加可作用于下丘脑的ob-Rb受体，抑制神经肽Y基因的表达，导致摄食减少和能量消耗，并能抑制胰岛β细胞分泌胰岛素，同时也能减轻高胰岛素血症，继而减少瘦素的产生达到内分泌平衡，很明显，下丘脑的ob-Rb受体对瘦素不敏感，发生高胰岛素血症，导致食欲亢进、肥胖和2型糖尿病。那么，下丘脑的ob-Rb受体为何对瘦素抵抗（不敏感）呢？因为胰岛素抵抗使胰岛素靶组织（如脂肪细胞）、靶器官对胰岛素不敏感，血浆葡萄糖不能被胰岛素靶组织（如脂肪细胞）、靶器官摄取而血浆葡萄糖水平升高，机体需要保持血浆高胰岛素水平，才能指令靶组织靶器官摄取血浆中过多的葡萄糖合成脂肪储存于脂肪细胞，机体就这样以超重、肥胖的代价降低血糖，暂时维持着糖代谢平衡。因此肥胖是中枢神经系统-内分泌系统的调节网络失调（主要是胰岛素抵抗）的结果。 肥胖的发病枢纽：从上述可知，肥胖是由中枢神经-内分泌系统调节网络失调引起的，而中枢神经系统-内分泌系统调节网络失调的发病枢纽是胰岛素抵抗。 什么叫胰岛素抵抗？胰岛素抵抗（IR）是指机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象。也就是胰岛素靶组织对胰岛素不敏感。在胰岛功能正常的情况下，胰岛素抵抗必然产生高胰岛素血症，高胰岛素血症必然导致食欲亢进，产生多食症状，于是能量摄入过多血糖升高，由于脂肪细胞的胰岛素抵抗发生较晚，高胰岛素血症促使过多的能量被脂肪组织摄取、利用，合成脂肪，于是脂肪细胞膨胀，出现肥胖。脂肪是体内各种能量贮存的主要形式，脂肪主要贮存于皮下组织，内脏器官周围、胃肠系膜、肌间质等处，一般来说，脂肪的贮存量约占成年男子体重的10%-20%，成年女子则更多一些。脂肪细胞又是内分泌细胞，它能接受胰岛素信息，又能释放多种内分泌激素，如：瘦素、脂联素、抵抗素, 还能分泌TNF-α。抵抗素、TNF-α则是肥胖相关胰岛素抵抗的激素和因子。脂肪细胞释放抵抗胰岛素的一系列激素是机体脂肪、体重保持平衡的本能。过量的脂肪细胞又是调节机体脂肪、体重平衡的中枢神经-内分泌系统的调节网络失调的重要因素。过多的瘦素还是肥胖症致病的激素之一。 如果个体固有的脂肪、体重调定点较高，肥胖就较严重；如果个体固有的脂肪、体重调定点较低，血糖就升得快，所以有些人吃得多也不肥胖，而有些糖尿病患者肥胖不很明显。其原本是正常体重代谢性肥胖者。 1、压力与肥胖：为什么压力大会造成肥胖呢？首先来看看压力如何造成胰岛素抵抗的。压力是应激源，较长时间承受压力产生慢性应激状态，胰高血糖素升高，肾上腺糖皮质激素分泌量增加，出现胰岛素抵抗，血脂、血糖升高，必然产生高胰岛素血症，使脂肪-胰岛素内分泌轴失调，导致食欲亢进，使能量摄入和消耗不平衡，引起能量正平衡，形成肥胖；而肥胖又加重胰岛素抵抗/高胰岛素血症，更加肥胖，引发与肥胖相关的系列疾病。《黄帝内经》说：“恬淡虚无，精神从之”，不然，“气血逆乱，发为薄厥”（脑卒中）。但是我们的家长和学校对孩子从小就开始追逐名次的“竞争”教育，在教育上造成千军万马过独木桥的声势，孩子压力大，怎么不发生胰岛素抵抗，造成肥胖症？即使体重正常范围也属“正常体重代谢性肥胖”啊!（第六版《内科学》将“正常体重代谢性肥胖”定义为：“虽然体重在正常范围，但存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗”。） 2、食欲与肥胖：中国饮食原来多素少荤，国医提倡熟食热饮的饮食方式，饮食西方化以后美味可口的高热量、高脂饮食吸引国人，特别是吸引儿童过量进食高热量、高脂肪。人类的食欲本是受神经-内分泌网络调控的，如上所述，能量摄入过多，脂肪-胰岛素内分泌轴启动，
线粒体氧化应激及其线粒体营养素干预机制
线粒体氧化应激及其线粒体营养素干预机制 摘要：线粒体在生物氧化和能量转换的过程中会产生活性氧，当活性氧的生成与机体抗氧化防御系统之间存在不平衡时，线粒体就会发生氧化应激。线粒体氧化应激导致线粒体能量代谢失调，进一步损伤线粒体，从而促进神经退行性疾病的发生，发展。研究表明，线粒体营养素既可以增强抗氧化防御系统功能，又能够减少线粒体活性氧的生成，从而修复线粒体的氧化损伤，进而改善线粒体的结构和功能。本文将从线粒体氧化应激和线粒体营养素干预机制两方面做以综述。关键词：线粒体氧化应激活性氧烟酸硫辛酸硫辛酰胺 线粒体是真核动物细胞进行生物氧化和能量转换的主要场所，细胞生命活动所需能量的80%是由线粒体提供的，因此，有人将线粒体称为细胞的“动力工厂”。线粒体生物氧化和能量转换的过程中伴随着活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生。过量的ROS会引起线粒体损伤，促进神经退行性疾病的发生，发展。 由氧化应激引起的线粒体损伤是衰老及神经退行性病变的主要原因，并且严重影响运动能力。线粒体损伤可导致关键的线粒体酶功能障碍。酶的功能障碍主要是由于底物和辅酶的结合不足，而这种结合不足在补充足够的底物或辅酶及其前体后可以得到改善，长期补充线粒体营养素(mt-nutrients)可以有效地保护线粒体功能的完整，修复线粒体的损伤。Liu[1]等把线粒体营养的功能定义为：①可以提高线粒体酶底物和辅酶的水平；②诱导二相酶增强细胞内的抗氧化防御能力；③清除自由基及防止氧化剂的生成；④修复线粒体膜损伤。现就线粒体氧化应激和线粒体营养素对其干预机制两方面做简要综述。 1 线粒体氧化应激 氧化应激是指活性氧生成与抗氧化防御系统之间的不平衡状态，氧化应激可在活性氧生成超过抗氧化防御系统时或者在抗氧化剂活性降低时发生。众所周知，线粒体是真核动物细胞进行生物氧化和能量转换的主要场所，但在线粒体生物氧化和能量转化的过程中会产生活性氧(reactive oxygen species,ROS)，由于活性氧的活性非常高，过量的活性氧会进攻线粒体DNA及线粒体内蛋白质，脂类等生物大分子物质，从而损伤线粒体使其能量合成受到障碍，最终导致线粒体功能下降，线粒体氧化应激导致线粒体能量代谢失调，进一步损伤线粒体，从而促进神经退行性疾病的发生，发展。 1.1 线粒体活性氧的产生 线粒体具有有氧呼吸的特殊功能，在正常情况下，绝大多数的氧是通过与线粒内膜上的电子传递链传来的电子结合，
胰岛素抵抗的分子机制
胰岛素抵抗的分子机制 摘要： 胰岛素抵抗是正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。胰岛素抵抗现象在人类是普遍存在的。胰岛素抵抗的出现与它的基因、受体、信号传导途径等有密切关系，它的出现导致一系列的疾病，如肥胖、2型糖尿病、高血压、脂代谢紊乱、微量蛋白尿、多囊卵巢综合征，他们严重威胁人的健康，研究它的分子机制至关重要。 关键词： 受体、靶器官、IR、IRS家族、氧化应激。 正文： 胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是指胰岛素的外周靶组织(主要为骨骼肌、肝脏和脂肪组织)对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低，导致生理剂量的胰岛素产生低于正常的生理效应。 胰岛素的正常生物学效应应具备以下条件：B细胞分泌正常结构和正常量的胰岛素；所分泌的胰岛素运转到胰岛素的靶细胞；绝对是与靶细胞上特异性受体结合；胰岛素与受体发生进一步反应。任何方面出现问题都会导致严重后果。 经典靶器官中胰岛素的作用途径 胰岛素与细胞表面受体相结合, 实现信号跨膜转运。胰岛素受体(IR)是由2 个经二硫键联系起来的α-β二聚体组成的, β亚基位于细胞外, β亚基包括细胞外部分, 跨膜部分和细胞内部分, 细胞内的部分含有蛋白酪氨酸激酶。胰岛素受体底物(IRS)是一种可以短暂地与活化的胰岛素受体相结合的蛋白,并且可以使酪氨酸位点磷酸化。胰岛素作用途径之一是磷酸肌醇3激酶(PI-3K)途径, 胰岛素受体酪氨酸结合位点包含PI-3K, 它由分子量为85 kD 的调节亚基(P85) 和110 kD 的催化亚基(P110) 组成。AKT 为PI-3K 下游的信号分子, PI-3K 激活后, AKT 的磷酸化激化, 使得糖原合成激酶3(GSK-3)磷酸化而失去活性, 进而活化糖原合成酶, 通过葡萄糖转运蛋白因子4(GLUT-4)完成胰岛素依赖的葡萄糖的摄取。另一种途径是通过磷酸化IRS-1及有丝分裂激活蛋白激酶(MAPK), 从而影响基因调控及蛋白合成的各种酶, 实现胰岛素调节该细胞所具备的特殊功能, 此为MAPK 途径。 各种IR均与胰岛素靶组织在细胞受体、受体后和分子水平的结构与功能的缺陷以及胰岛素作用调控激素异常等环节的障碍有关。 一．受体（IR）改变引起胰岛素抵抗。 1．1 胰岛素受体(IR)水平的改变 1．1．1 IR基因表达异常 IR由a、B亚基组成。a亚基具有胰岛素结合活性，通常以两种形式表达于细胞表面，即伴有羧基端12个氨基酸的A型(IR-A)和羧基端12个氨基酸缺失的B型(IR—B)。前者胰岛素亲和力远低于后者。这两种受体形式在各种组织中的比例有所不同，对骨骼肌而言，IR—B表达占绝对优势。有研究显示，糖尿病状态下，骨骼肌IR—A表达增加，IR—B表达下降，同时IR mRNA水平也明显下降?。1．1．2 IR活性下降 IRB亚基具有酪氨酸激酶活性，胰岛素与受体结合后，B亚基多个位点的酪氨酸发生自身磷酸化而被激活。研究显示肥胖伴胰岛素抵抗的动物骨骼肌IR酪氨酸激酶活性明显下降。高脂诱导的高血糖和高胰岛素血症，可致动物骨骼肌中IR数量下降50％，受体自身磷酸化活性受损，骨骼肌葡萄糖转运明显减弱 J。IR酪氨酸激酶活性下降可能与下列因素有关：(1)浆细胞膜糖蛋白1(PC一1)过度表达。PC-1与IR a亚基的特异性区域结合而抑制受体活性。胰岛素抵抗患者成纤维细胞、骨骼肌和脂肪组织PC．1表达均见增高。过度表达PC．1的细胞，其IR酪氨酸磷酸化活性受抑制。PC一1单克隆抗体可阻断这一作用。 (2)血中脂联蛋白(adiponectin)水平降低。许多研究提示，血浆脂联蛋白水平与胰岛素敏感性和骨骼肌组织IR酪氨酸磷酸化作用呈正相关，与体脂含量呈负相关。人类和动物在糖尿病状态下，血浆脂联蛋白浓
氧化应激诱导胰岛素抵抗的分子机制
万方数据
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氧化应激诱导胰岛素抵抗的分子机制 作者：李兰芳， 黎健 作者单位：卫生部老年医学重点实验室,卫生部北京医院老年医学研究所,100730 刊名： 中国糖尿病杂志 英文刊名：CHINESE JOURNAL OF DIABETES 年，卷(期)：2008,16(11) 被引用次数：7次 参考文献(13条) 1.Song F;Jia W;Yao Y Oxidative stress,antioxidant status and DNA damage in patients with impaired glucose regulation and newly diagnosed type 2 diabetes 2007 2.Kaneto H;Katakami N;Kawamori D Involvement of oxidative stress in the pathogenesis of diabetes[外文期刊] 2007(3) 3.Nicholas Houstis;Evan D Reactive oxygen species have a causal role in multiple forms of insulin resistance[外文期刊] 2006 4.Meigs JB;Larson MG;Fox CS Association of oxidative stress,insulin resistance,and diabetes risk phenotypes:the Framingham offspring study 2007 5.Keyse SM Protein phosphatases and the regulation of mitogen-activated protein kinase signalling[外文期刊] 2000(2) 6.Erol A Insulin resistance is an evolutionarily conserved physiological mechanism at the cellular level for protection against increased oxidative stress[外文期刊] 2007(8) 7.Delarue J;Magnan C Free fatty acids and insulin resistance[外文期刊] 2007(2) 8.Yuan M;Lee J;Konstantopoulos N Salicylate inhibition of IKKβ (IB kinase) reverses insulin resistance in Zucker (fa/fa) ratS 2000(z1) 9.Yamauchi T;Kamon J;Waki H The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity[外文期刊] 2001 10.Kaneto H;Nakatani Y;Kawamori D Involvement of oxidative stress and the JNK pathway in glucose toxicity 2004 11.Chen XL;Xia ZF;Wei D Amelioration of insulin resistance after scald by c-Jun N-terminal kinase inhibitor in rat[期刊论文]-Zhonghua Zhengxing Shaoshang Waike Zazhi 2006(6) 12.Chi TC;Chen WP;Chi TL Phosphatidylinositol-3-kinase is involved in the antihyperglycemic effect induced by resveratrol in streptozotocin-induced diabetic rats[外文期刊] 2007 13.Wilson C;Vereshchagina N;Reynolds B Extracellular and subcellular regulation of the PI3K/Akt cassette:new mechanisms for controlling insulin and growth factor signalling[外文期刊] 2007 本文读者也读过(1条) 1.王方.孟雁.WANG Fang.MENG Yan氧化应激与2型糖尿病[期刊论文]-基础医学与临床2008,28(8) 引证文献(8条) 1.王德峰.孙力.李焰.陈兴起.刘红.王友明强化胰岛素治疗减轻2型糖尿病大鼠氧化应激[期刊论文]-基础医学与临床 2011(3)
全面解读胰岛素抵抗
胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。胰岛素抵抗易导致代谢综合征和2型糖尿病。50年代Yallow等应用放射免疫分析技术测定血浆胰岛素浓度，发现血浆胰岛素水平较低的病人胰岛素敏感性较高，而血浆胰岛素较高的人对胰岛素不敏感，由此提出了胰岛素抵抗的概念。 英文名称insulin resistance 就诊科室内分泌科 多发群体高血压、高血脂家族史人群 常见病因与遗传、肥胖、长期高血糖、某些药物等有关 病因 1.遗传性因素 胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变（如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等）。 2.肥胖 肥胖是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖。肥胖主要与长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖。 3.疾病 长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。 4.肿瘤坏死因子a（TNF-a）增多 TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆游离脂肪酸水平增高，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。 5.其他 瘦素抵抗和脂联素水平的降低或活性减弱，骨骼肌细胞内甘油三酯含量增多，B细胞内胆固醇积聚过多造成其功能减退。近年来尚发现脂肪细胞分泌的抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升。形式
根据胰岛素剂量反应曲线，可以看出，胰岛素抵抗有三种形式： 1.单纯曲线右移 表示胰岛素的效应器官对胰岛素敏感性减低，需要增加胰岛素的剂量才能达到最大反应。 2.单纯曲线高度降低 增加胰岛素的剂量也不能达到最大的反应高度，这提示靶器官对胰岛素的反应性降低。 3.同时伴有曲线右移及曲线最大高度的降低 表明胰岛素敏感性和反应性均降低。 检查 1.空腹胰岛素 空腹胰岛素是反映人群胰岛素抵抗的一个较好的指标。 2.正常血糖胰岛素钳夹技术 这是目前公认的检测胰岛素抵抗的方法，并被认为是评价其他检测胰岛素抵抗方法的金标准。 3.胰岛素抑制试验 是一种简单易行的方法，但是结果不如钳夹法精确。 4.微小模型法 微小模型技术（MMT）是利用计算机模拟机体血糖与胰岛素动力代谢的关系，而同步计算出表示胰岛素抵抗程度的胰岛素敏感性指数（ISI）和不依赖胰岛素作用的葡萄糖自身代谢效能（SG）。 5.葡萄糖耐量试验同时测胰岛素释放曲线 此类方法的共同优点是与阻断葡萄糖一胰岛素反馈法比，没有干扰葡萄糖一胰岛素反馈的生理机制；与激发葡萄糖一胰岛素反馈法中的葡萄糖耐量试验，是更符合生理性的实验。 1998年7月WHO将胰岛素抵抗综合征定义为：①胰岛素抵抗；②糖耐量异常；③血压≥160/90mmHg；④甘油三酯≥1.7mmol/L，高密度脂蛋白L；⑤向心性肥胖；⑥体重指数BMI>30kg/m2；⑦腰臀比，男性>0.9，女性>0.85； ⑧高尿酸血症；⑨微量白蛋白尿。一个个体存在糖尿病或糖耐量减退及或胰岛素抵抗，并同时具有2项以上组合，可定义为胰岛素抵抗综合征。 治疗
药理学练习题37胰岛素与降糖药
药理学练习题：第三十七章胰岛素及口服降血糖药一、选择题 A型题 1、可以静脉注射的胰岛素制剂是： A.正规胰岛素 B.低精蛋白锌胰岛素 C.珠蛋白锌胰岛素 D.精蛋白锌胰岛素 E.以上都不是 2、用下列哪种氨基酸代替猪胰岛素β链第30位丙氨酸可获得人胰岛素？ A.精氨酸 B.氨酸 C.谷氨酸 D.甘氨酸 E.赖氨酸 3、胰岛素受体是： A.糖蛋白 B.碱性蛋白 C.酸性蛋白 D.组蛋白 E.精蛋白 4、合并重度感染的糖尿病病人应选用：
A.氯磺丙脲 B.格列本脲 C.格列吡嗪 D.正规胰岛素 E.精蛋白锌胰岛素 5、糖尿病病人大手术时宜选用正规胰岛素治疗的理由是： A.改善糖代 B.改善脂肪代 C.改善蛋白质代 D.避免胰岛素耐受性 E.防止和纠正代紊乱恶化 6、糖尿病酮症酸中毒时宜选用： A.精蛋白锌胰岛素 B.低精蛋白锌胰岛素 C.珠蛋白锌胰岛素 D.氯磺丙脲 E.大剂量胰岛素 7、糖尿病酮症酸中毒病人宜选用大剂量胰岛素的原因是： A.慢性耐受性 B.产生抗胰岛素受体抗体 C.靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常 D.胰岛素受体数量减 E.血量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用
8、糖尿病病人合并重度感染宜用大剂量胰岛素的理由是： A.血中抗胰岛素物质增多 B.血量游离脂肪妨碍葡萄糖的摄取利用 C.产生抗胰岛素受体抗体 D.胰岛素受体数目减少 E.靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常 9、合并肾功能不全的糖尿病病人易发生不良反应的药物是： A.格列吡嗪 B.格列本脲 C.甲苯磺丁脲 D.氯磺丙脲 E.格列齐特 10、可降低磺酰脲类药物降血糖作用的药物是： A.保松 B.水酸钠 C.氯丙嗪 D.青霉素 E.双香豆素 11、可使磺酰脲类游离药物浓度升高的药物是： A.氯丙嗪 B.糖皮质激素 C.噻嗪类利尿药 D.口服避孕药
第一讲_胰岛素抵抗_2型糖尿病发病机制的重要因素
·继续教育园地·2型糖尿病系列讲座· 作者单位:100853北京,中国人民解放军总医院内分泌科 【编者按】 糖尿病已成为危害大众健康的主要疾病之一。2型糖尿病患病率近50年来增加迅速,估计我国患病人数已接近2千万。糖尿病及其所引起的并发症给社会及个人带来了沉重的经济负担,并严重影响患者的生活质量以至危及生命。然而,在包括发达国家在内的许多国家中,至少1/4到半数的糖尿病患者未被诊断,在已诊断糖尿病患者中,仅约2/3的患者得到治疗,而就在这部分患者中,仅1/3得到了理想的控制,我国的现状则更令人担忧。所以,在各级医师中,不断加强对糖尿病发病机制的深入认识,了解治疗2型糖尿病的新观点、新方法是一个迫切的任务。鉴于此,本刊自本期起开辟2型糖尿病继续教育园地,分专题陆续刊出,约请我国著名糖尿病专家撰写,希望对有关医师能有所帮助,并祈请读者提出宝贵意见。 第一讲:胰岛素抵抗—2型糖尿病发病机制的重要因素 潘长玉 尹士男 在2型糖尿病的发病机制中,最主要的因素是骨胳肌、脂肪和肝脏的胰岛素抵抗,以及葡萄糖诱导的胰岛β细胞胰岛素分泌功能缺陷。在病程的早期,患者存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症,但无高血糖症。随着病程的发展,患者的代偿机制逐渐衰退,最终发生2型糖尿病,进而引起严重的并发症。在一些代谢性及心血管疾病中也存在胰岛素抵抗状态,这些疾病统称为胰岛素抵抗综合征或代谢综合征。 一、2型糖尿病的发病机制 2型糖尿病是由多种因素联合作用引起的,并非由单一的病理生理机制所致。目前一般认为,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病的基础。显性糖尿病的发生既存在胰岛素抵抗,又存在胰岛素分泌缺陷。只要胰岛β细胞能够代偿胰岛素抵抗,血糖浓度仍可维持正常。但当机体不能代偿由胰岛素抵抗造成的血糖升高时,血糖水平持续高出正常范围,最终导致2型糖尿病的发生。因此,胰岛素抵抗是贯穿于2型糖尿病整个发生、发展过程中的重要因素。 1.什么是胰岛素抵抗?胰岛素抵抗可以被定义为组织对胰岛素的反应不敏感,这种异常以胰岛素受体后信号传导障碍为主。在临床上,可以通过葡萄糖钳夹试验检测胰岛素抵抗,也可以通过临床表现推测胰岛素抵抗的发生,例如,是否有糖尿病家族史,是否有中心性(腹型)肥胖体型,以及是否存在高血压,高血脂等异常表现。通过患者是否肥胖而判定胰岛素抵抗的存在是临床最常用的方法,然而,有证据表明正常体重的2型糖尿病患者同样存在胰岛素抵抗。 2.胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷在2型糖尿病发病中的作用:没有糖尿病的人,由于胰岛素可抑制肝脏葡萄糖输出,并促进外周组织摄取葡萄糖,因此血浆葡萄糖水平不超过正常范围。糖尿病患者由于胰岛素抵抗,导致对肝葡萄糖输出的抑制缺陷和刺激外周组织(肌)摄取葡萄糖的缺陷。尽管2型糖尿病患者的胰岛素浓度可高于正常,但肝脏产生的葡萄糖仍然过量。葡萄糖代谢障碍的程度在2型糖尿病患者中变异甚大,这种变异取决于胰岛素抵抗的程度。 Groop 等的研究证实了该观点。他们发现:伴有高血压和微量白蛋白尿症的糖尿病患者的葡萄糖代谢障碍最严重,胰岛素抵抗程度最高。而血压正常且无微量白蛋白尿症的患者,胰岛素抵抗程度甚微,这组病人的葡萄糖代谢水平与对照组相似。 Eriksson 等研究了4组人的葡萄糖代谢情况,这4组人分别是:(1)显性糖尿病患者;(2)病人的葡萄糖耐量正常的一级亲属;(3)葡萄糖耐量缺陷的一级亲属;(4)由配偶组成的对照组(无糖尿病家族史)。研究发现,即使葡萄糖耐量正常的糖尿病患者一级亲属也存在胰岛素刺激的葡萄糖代谢异常,并且这主要是由于非氧化性葡萄糖代谢(糖原合成)异常,而各组受试者的葡萄糖氧化无明显不同。Shulman 等在一项应用高葡萄糖血症—高胰岛素血症钳夹技术的研究中,测量了2型糖尿病患者和正常对照组糖原浓度从基础值的升高水平,证实了前者有明显的糖原合成缺陷,比后者低60%。 3.在2型糖尿病患者的发病过程中:胰岛素抵抗与β细胞功能缺陷,谁出现的更早? 以下介绍几项对有可能发展为2型糖尿病人群进行的研究。在芬兰的研究中,2型糖尿病患者的一级亲属根据葡萄糖耐量正常或低减(IGT )划分成两组,与预料一致的是2型糖尿病患者和IG T 人群存在胰岛素抵抗,但出乎预料的是正常葡萄糖耐量的人群同样存在葡萄糖代谢的异常。丹麦学者研究了2型糖尿病患者消瘦和年轻的一级亲属,再一次证实即使在这类人群中也存在骨胳肌的胰岛素抵抗。Groop 得出的结论是至少有50%的2型糖尿病患者的一级亲属在发展为2型糖尿病之前的30至40年就已发生胰岛素抵抗。Joslin 研究组的发现是存在胰岛素抵抗的个体在随后的25年中发展成为2型糖尿病有80%的可能性。 Jo slin 研究组有关2型糖尿病患者一级亲属胰岛素分泌的研究提示:葡萄糖耐量正常的人群在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌正常。在Groop 的研究中发现有IG T 的2型糖尿病患者的一级亲属胰岛素分泌的第一时相出现异常,当发展为2型糖尿病患者后,胰岛素分泌的第二时相也出现异常。
氧化应激在帕金森病发病机制中的作用
氧化应激在帕金森病发病机制中作用的研究进展 帕金森病（parkinsondisease PD）主要的病理特征是黑质致密部的多巴胺能神经元显著缺失，尚存的神经元出现路易体（lewybody）。近年来国内外大量研究表明氧化应激通过各种途径引起黑质多巴胺神经元的死亡，氧化应激是帕金森病(ＰＤ)重要的发病机制之一，深入研究其损害机制对于帕金森病的治疗有重要价值。 在细胞正常代谢过程中产生活性氧基团（ROS），发挥重要的生理功能。当ROS的水平超过细胞生理需要时，由于其高度的活性，可通过关键分子如DNA、蛋白质及脂质的氧化降解，影响细胞结构及功能完整性。当ROS的水平超过体内抗氧化防御的水平时可产生氧化应激。一些组织尤其是脑组织对氧化应激尤为易感。尸检结果表明帕金森病（PD）中存在氧化应激机制。但氧化应激与神经变性的时程及与PD其他发病机制，如线粒体功能紊乱、一氧化氮（NO）毒性、兴奋毒性及泛素蛋白酶体系统（UPS）等之间的关系仍有待于进一步研究。本文对PD中氧化应激近年来的研究进展综述如下。 1 ROS的生物学活性及病理生理作用 ROS是由外源性氧化剂或细胞内有氧代谢过程中产生的具有很高生物学活性的含氧分子，如超氧阴离子、过氧化氢及羟自由基等。ROS可发挥重要的生理功能，但当其水平超过细胞生
理需要时，很容易与生物大分子反应，可直接损害或通过一系列过氧化链式反应引起广泛生结构的破坏。 1.1 ROS的生理作用研究表明，ROS参与抵制外来物质的入侵，也充当内部生物学过程的调节因子，包括信号转导、转录或程序性细胞死亡[1]。细胞内存在许多信号系统，这些信号系统依赖复杂的激酶级联、蛋白酶级联和（或）第二信使调节胞浆及核蛋白质，这些蛋白质再激活转录因子如AP-1及NκB等，调节细胞的生长和（或）凋亡[2]。 例如，膜受体产生的信号通常经由小的蛋白质ras偶联胶浆信号转导。被激活的ras能直接刺激小G蛋白ras，返过来结合并激活膜连接的NADPH氧化酶复合体以产生ROS。ROS可影响线体激活的蛋白质激酶（如MAP酶）级联及由这些激酶级联控制的转录因子，如AP-1和NF-Κb[3]。此外，ROS还可激活JNK 细胞凋亡途径，若使用JNK通路特异性阻断剂CEP1347/KT7515可有效抑制氧化应激引起的细胞凋亡[4]。 1.2 ROS和氧化应激因为其高度的化学活性，当ROS的水平超过细胞正常的需要，无疑将损害细胞的结构和功能的完整性。尽管细胞拥有许多针对ROS的防御机制及修复系统，但当ROS的产生超过生物体的抗氧化防御能力时将导致氧化应激。氧化应激可被认为是氧化增强剂/自由基产物和抗氧化防御系统间的失衡。急性氧化应激及慢性氧化应激涉及许多人类变性疾病，如动脉硬化症、糖尿病、癌症及神经疾病等。
胰岛素抵抗机制的新认识
胰岛素抵抗机制的新认识 【摘要】 肥胖导致的胰岛素抵抗（IR）是T2DM和心血管疾病的主要危险因素。过去10年的研究结果显示，肥胖患者的许多内分泌、炎症和细胞内在信号通路发生了异常。这些因素中可能只有其中的一个起主要作用，但它们之间都是互相关联的，并且在胰岛素抵抗的病理生理过程中存在动态相互作用。了解这些体系的生物学行为将为我们提供关于预防和治疗IR及与其相关疾病的新信息。北京301医院内分泌科母义明 【关键词】胰岛素抵抗；炎症；肿瘤坏死因子；内质网应激 Current conception: mechanism of insulin resistance Zang Li, Mu Yi-ming. Department of Endocrinology, The General Hospital of PLA, Beijing 100853, China 【Abstract】Obesity-associated insulin resistance is a major risk factor for type 2 diabetes and cardiovascular disease. In the past decade, a large number of endocrine, inflammatory, and cell-intrinsic pathways have been shown to be dysregulated in obesity. Although it is possible that one of these factors plays a dominant role, many of these factors are interdependent, and it is likely that their dynamic interplay underlies the pathophysiology of insulin resistance. Understanding the biology of these systems will inform the search for interventions that specifically prevent or treat insulin resistance and its associated pathologies. 【Key words】IR; inflammatory; TNF a; ER 胰岛素抵抗(Insulin Resistance, IR)是指外周组织（骨骼肌、脂肪和肝脏）对胰岛素的敏感性降低，表现为外周组织对葡萄糖的摄取和利用障碍。早期胰岛β细胞尚能代偿性地增加胰岛素分泌以弥补其效应不足，但久而久之，胰岛β细胞功能会逐渐衰竭，导致糖耐量异常和糖尿病的发生。IR可以与中心性肥胖、高血压、血脂紊乱等病症并存，共称为代谢综合征。肥胖是IR和代谢综合征发生发展的重要危险因素，脂肪组织增多和脂肪组织异位分布是导致IR 的重要原因。目前认为肥胖可以通过内分泌、炎症和细胞内在信号通路导致IR。 1 内分泌机制 目前大家已逐渐认识到脂肪组织不仅是能量储存器官，还是一个内分泌器官，它能够分泌多种具有不同功能的细胞因子，包括游离脂肪酸（FFA）和一系列能通过自分泌、内分泌和旁分泌的方式调节代谢的脂肪细胞因子。许多脂肪细胞因子与IR的发生发展密切相关。其中瘦素（Leptin）和脂联素（Adiponectin）是能够改善IR的细胞因子，而IL-6、TNF a、抵抗素（Resistin）等是能够导致和加重IR的细胞因子。 1.1 FFA 研究者们早就发现肥胖个体的血清FFA含量普遍升高，这主要是由于脂肪细胞肥大后FFA分泌增多所致。之前大家曾认为脂肪细胞分泌的FFA的功能就是为身体其它组织提供能量，直到40年前，Randle[1]等首次提出：FFA可以作为内分泌因子调节靶组织代谢，他认为肥胖所致IR可以用循环中增加的FFA与葡萄糖在胰岛素敏感细胞中竞争氧化代谢来解释。但是随着对FFA与IR的研究不断深入，目前认为FFA导致IR的限速步骤是葡萄糖摄取而不是葡萄糖在细胞内的代谢[2]。最近研究者们发现FFA和它的一些代谢产物，包括酰基-辅酶A (acyl-CoAs)、神经酰胺等，可以作为信号分子激活蛋白激酶，例如蛋白激酶C(PKC)、c-Jun激酶(JNK)、IкB蛋白抑制因子b（IKKb)等。这些激酶通过增加胰岛素受体底物-1(IRS-1)的丝氨酸磷酸化来抑制胰岛素信号通路（图1A）。 1.2 脂肪细胞因子脂肪细胞也分泌许多具有代谢活性的蛋白质（图1B）。 1.2.1 瘦素瘦素基因1994年被成功克隆定位，又称为肥胖基因。瘦素是一种由脂肪细胞合成分泌的“脂肪调节激素”，主要由白色脂肪组织产生，进入血液循环后呈游离状态或与瘦素结合蛋白结合，最后通过多种组织和多种形式的瘦素受体作用于中枢和外周的多个位点，