肥胖相关胰岛素抵抗分子机制的研究进展
・５２６・ 东南国防医药２０１０年１１月第１２卷第６期Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｃｄｉｃａ１ Ｊｏｕｍａ１。ｆ Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ Ｃｈｉｎａ，Ｖｏ１．１２，Ｎｏ ６，Ｎｏｖ．２０１０ 肥胖相关胰岛素抵抗分子机制的研究进展 黄艳 ，赵亚萍 综述，王加林 审校 ［摘要］ 肥胖往往伴随着高胰岛素血症和胰岛素抵抗，其发生机制一直是研究的热点，近年来有关肥胖胰岛素抵抗的分 子机制研究形成了多种学说，包括内分泌学说、游离脂肪酸学说、炎症学说、神经学说、细胞内学说等，本文就此作一综述。 ［关键词］肥胖；胰岛素抵抗；分子机制 中图分类号：Ｒ５８７．１ 文献标志码：Ａ 文章编号：１６７２－２７１Ｘ（２０１０）０６－０５２６－０４
肥胖在全世界已呈流行态势¨ ，我国的统计数 据同样不容乐观 Ｊ，约有１／３的成人体重超重，近 １／５患有肥胖症。肥胖已成为严重影响人类身心健 康和社会发展的疾病之一。胰岛素抵抗是与肥胖最 为相关的症状，是肥胖引起代谢失调的基础，研究肥 胖相关胰岛素抵抗发生的分子机制对于肥胖及其相 关疾病的防治意义莆大，近年来这一领域的研究取 得ｒ较大的进展，形成了多种学说，本文就此作一综 ｉ术。 １内分泌学说 近年来的研究发现，脂肪组织不仅是机体贮存 能量、维持代谢稳态的重要场所，还具有重要的内分 泌功能，可以分泌脂联素（Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ）、瘦素（Ｌｅｐ． ｔｉｎ）、抵抗素（Ｒｅｓｉｓｔｉｎ）、视黄醇结合蛋白４（ｒｅｔｉｎｏｌ— ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ４，ＲＢＰ４）等细胞因子和激素，通过自 分泌、旁分泌、内分泌等多种方式影响机体的胰岛素 敏感性 。肥胖时脂肪组织的内分泌功能发生显 著变化，不但保护性因子Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ分泌显著减 少，还过多分泌Ｌｅｐｔｉｎ、Ｒｅｓｉｓｔｉｎ、ＲＢＰ４等，参与肥胖 相关胰岛素抵抗的发生发展。 Ａｄｉｐｏｎｅｅｔｉｎ是１９９５年发现的一种类似于补体 １ｑ的分泌型蛋白，主要由成熟脂肪细胞合成和分 泌。脂联素与其受体结合后，通过激活腺苷酸活化 蛋白激酶（ＡＭＰ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ，ＡＭＰＫ）等一 系列下游信号分子，影响细胞脂肪酸氧化和葡萄糖 代谢。肥胖患者Ａｄｉｐｏｎｅｅｔｉｎ水平显著降低，Ａｄｉ— ｐｏｎｅｅｔｉｎ减少可能是肥胖患者产生胰岛素抵抗的重 要原因之一。Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ基因缺陷鼠在给予高脂饮 食后，血清脂肪酸增高、糖耐量下降及胰岛素抵抗的 作者简介：黄艳（１９７８一），女，江苏涟水人，大专，检验师 从事免疫学检验工作 作者单位：２２３００１江苏淮安，解放军８２医院，１．检验科，２ 内分泌科 发生会明显提前。胰岛素抵抗模型动物在给予Ａｄｉ— ｐｏｎｅｃｔｉｎ治疗后，其胰岛素抵抗症状可以得到明显 改善 。 Ｌｅｐｔｉｎ是一种主要由脂肪细胞产生的激素，由 肥胖基因（ｏｂｅｓｅ ｇｅｎｅ，ｏｂ基因）编码。由于该因子 不仅与下丘脑Ｌｅｐｔｉｎ受体结合，影响神经肽Ｙ等多 种神经内分泌激素的分泌，引起食欲下降，而且能增 加交感神经活性，激活脂肪细胞膜上的肾上腺素能 受体，促进脂肪分解，使大量储存的能量转变成热能 释出，在机体代谢平衡起重要作用。然而后续的研 究却发现，无论是在动物还是人类肥胖患者，由ｏｂ 基因或其受体基因缺陷所致的Ｌｅｐｔｉｎ缺乏现象并不 常见，相反却具有较高水平的Ｌｅｐｔｉｎ血症，其血清 Ｌｅｐｔｉｎ浓度、下丘脑与外周脂肪组织中ｏｂ基因的 ｍＲＮＡ水平均明显高于非肥胖患者，提示个体肥胖 的发生并非在于真正意义上的Ｌｅｐｔｉｎ缺乏，而可能 是由于到达下丘脑中枢与外周组织的Ｌｅｐｔｉｎ无法最 大限度地发挥生物学活性，呈现出这种内源性Ｌｅｐ— ｔｉｎ抵抗倾向。这种Ｌｅｐｔｉｎ抵抗可能是诱发胰岛素 抵抗的重要因素，并与胰岛素抵抗共同成为许多代 谢性疾病的发病基础 。 Ｒｅｓｉｓｔｉｎ为富含半胱氨酸的多肽类激素，由脂肪 细胞特异性分泌。体外研究和动物实验的结果均证 实Ｒｅｓｉｓｔｉｎ可导致胰岛素抵抗，Ｒｅｓｉｓｔｉｎ可以抑制 ３Ｔ３一Ｌ１前体脂肪细胞向成熟脂肪细胞的分化，肥胖 动物模型ｏｂ／ｏｂ（ｏｂｅｓｅ）小鼠和ｄｂ／ｄｂ（ｄｅａｂｅｔｅｓ）小 鼠血浆Ｒｅｓｉｓｔｉｎ水平均明显升高，注射Ｒｅｓｉｓｔｉｎ抗体 后可以恢复胰岛素的敏感性并且能够降低血糖的水 平 。但Ｒｅｓｉｓｔｉｎ与胰岛素抵抗的关系目前尚存争 议，尤其表现在人类的研究中。Ｒｅｉｎｅｈｒ等 的研究 结果则显示，Ｒｅｓｉｓｔｉｎ水平与肥胖无显著性相关。近 年来Ｒｅｓｉｓｔｉｎ在免疫及炎症中的作用受到重视。 ＲＢＰ４是Ｙａｎｇ等 采用基因芯片技术发现的 高表达于葡萄糖转运子４（ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ４， 东南国防医药２０１０年１１月第１２卷第６期Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ Ｃｈｉｎａ，Ｖｏ１．１２，Ｎｏ．６．Ｎｏｖ．２０１０ ・５２７・ ＧＬＵＴ４）基因敲除小鼠脂肪组织的脂肪源性细胞因 子，进一步研究发现肥胖小鼠模型血清ＲＢＰ４水平 显著升高，注射重组ＲＢＰ４后可以引起小鼠胰岛素 抵抗。有关人类的研究也有类似的结果：肥胖患者 血清ＲＢＰ４水平及腹部脂肪ＲＢＰ４表达明显增高，且 与空腹血糖及体重指数呈显著正相关关系 。 ２游离脂肪酸学说 肥胖时脂肪细胞增大，体脂量增加，脂肪酸释放 也相应增加，游离脂肪酸（ｆｒｅｅ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ，ＦＦＡ）的释 放与利用失去动态平衡，从而导致血浆ＦＦＡ浓度升 高。高ＦＦＡ血症是肥胖引发胰岛素抵抗的重要致 病因素之一＿１ 。ＦＦＡ通过葡萄糖一脂肪酸循环与葡 萄糖相互竞争，抑制基础状态和胰岛素刺激后组织 对葡萄糖的摄取与利用，造成组织对胰岛素的敏感 性降低。高ＦＦＡ还可以增加组织细胞膜的流动性， 从而降低镶嵌在双层脂质内的胰岛素受体数量和活 性，使组织对胰岛素的敏感性下降。ＦＡ及其代谓 产 物：乙酰辅酶Ａ，神经酰胺和二酰甘油均可以作为信 号分子，激活蛋白激酶Ｃ（ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ，ＰＫＣ）、Ｃ— Ｊｕｎ氨基端激酶（ｃ—Ｊｕｎ Ｎ—ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅｓ，ＪＮＫｓ）、核 因子Ｋｐ（ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ．Ｂ，ＮＦ．ＫＢ），ＮＦ—Ｋｐ抑制因子 激酶ｐ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＮＦ—Ｋｐ ｋｉｎａｓｅ，ＩＫＫ１３）等蛋白酶， 抑制胰岛素受体底物的磷酸化，损害胰岛素信号转 导 。 。另外，高ＦＦＡ还能降低胰岛素清除，有研 究表明血浆ＦＦＡ明显增高的腹型肥胖患者机体胰 岛素清除率较非肥胖者降低３倍¨ 。 ３炎症学说 近年来流行病学研究和临床研究均表明：炎症 与肥胖、胰岛素抵抗与２型糖尿病的发生有着密切 的关系。肥胖患者全身处于慢性炎症状态，其白色 脂肪组织中的脂肪细胞以及浸润其中的巨噬细胞可 以分泌多种炎症因子，如：肿瘤坏死因子 （ＴＮＦｃ￣）、 白细胞介素６（ＩＬ一６）等，这些炎症因子以自分泌、旁 分泌、内分泌的形式参与肥胖相关胰岛素抵抗的发 生发展 。 ＴＮＦｃ￣是第一个被发现参与肥胖和胰岛素抵抗 发生机制的炎症因子。脂肪组织中ＴＮＦｃ￣来源于脂 肪细胞及其问质细胞 。肥胖动物和人类肥胖患 者ＴＮＦｏｔ表达均增高，而且与肥胖程度和胰岛素抵 抗正相关。动物ＴＮＦｏ￣或其受体基因敲除后其胰岛 素敏感性可得到显著改善 。ＴＮＦｃ￣主要通过与 ＴＮＦｏ￣受体１结合后激活ＮＦ．ＫＢ和丝裂原活化蛋白 激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ，ＭＡＰＫ）等信 号分子，抑制胰岛素受体、胰岛素受体底物酪氨酸磷 酸化以及过氧化物酶体增殖物激活受体 （ｐｅｒｏｘｉ— ｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ，ＰＰＡＲｙ）、 ＧＬＵＴ４表达发挥作用 。 ＩＬ．６是与肥胖和胰岛素抵抗密切相关的另一个 重要的炎症因子¨ ，在基础状态下，全身约有３０％ 的ＩＬ．６来源于脂肪组织，肥胖患者血浆ＩＬ－６水平与 肥胖程度、糖耐量低减、胰岛素抵抗呈正相关，体重 下降后ＩＬ一６水平明显下降，胰岛素敏感性也显著改 善，但也有研究认为，机体ＩＬ－６水平可能与体脂含 量关系更为密切 Ｊ。 细胞因子信号传导抑制蛋白（ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｏｆ ｃｙｔｏ— ｋｉｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ＳＯＣＳ）是一组与肥胖胰岛素抵抗相 关的炎性介质。ＳＯＣＳ家族在细胞因子信号转导过 程中起负反馈调节作用，目前发现ＳＯＣＳ家族中至 少有ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ３、ＳＯＣＳ６三个成员涉及到胰岛素 信号转导，其中有关ＳＯＣＳ３的研究更为深入，参与 ＴＮＦｏＬ、ＩＬ．６以及诸多脂源性细胞因子引起胰岛素抵 抗的分子机制。有研究显示，肝脏过表达ＳＯＣＳ３可 引起全身的胰岛素抵抗，而减少ＳＯＣＳ３表达可对抗 饮食诱导的肥胖以及胰岛素抵抗的发生 。 近来又发现一些炎症因子与肥胖、胰岛素抵抗 存在联系。Ｓｈｉ等 研究表明，在获得性免疫中起 关键作用的Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ受体４（ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４， ＴＬＲ４）可由ＦＦＡ激活，而ＴＬＲ４基因敲除小鼠对脂 质输入引起的胰岛素抵抗具有保护作用。
４神经学说 大脑尤其是下丘脑在机体葡萄糖内环境稳态中 起着关键作用。大脑发送信号控制进食行为和新陈 代谢，促进能量贮存，维持内环境稳定。在外周糖代 谢的中枢控制中，Ｌｅｐｔｉｎ和胰岛素起着重要作用。 脂质营养不良和Ｌｅｐｔｉｎ缺乏鼠的胰岛素抵抗症状虽 然通过中枢及外周给予Ｌｅｐｔｉｎ均可得到改善，但外 周给药的剂量则要大得多。另外抑制下丘脑胰岛素 受体功能可导致肝脏胰岛素抵抗 。 ＦＦＡ也可以通过中枢作用影响胰岛素效应。中 枢给予油酸和肉碱棕榈酰转移酶一１（ＣＰＴ－１）抑制剂 均可以增加肝胰岛素敏感性，其机制可能是通过激 活脑干区控制副交感神经的神经元，调节肝脏迷走 神经而起作用 。中枢神经系统对于昼夜节律的 控制在代谢调节中也很关键，小鼠下丘脑调节生物 钟的关键组分如果发生缺失就会发展为代谢综合 症：高脂血症、肝脂肪变性和高血糖。最近有研究发 现轮班工作的工人发生糖尿病的危险性要高于１３班
高糖高脂诱导胰岛素抵抗HepG2细胞模型的建立及活性成分的功能评价
高糖高脂诱导胰岛素抵抗HepG2细胞模型的建立及活性成分的功能评价一、本文概述随着现代生活节奏的加快和饮食结构的改变，高糖高脂饮食已成为导致胰岛素抵抗（IR）等代谢性疾病的重要因素。
胰岛素抵抗是指胰岛素在靶组织（如肝脏、肌肉和脂肪组织）中的生物学作用受损，导致血糖调节失衡，是2型糖尿病和心血管疾病的主要发病机制之一。
研究高糖高脂诱导的胰岛素抵抗机制及防治策略具有重要意义。
本研究旨在通过建立高糖高脂诱导的HepG2细胞胰岛素抵抗模型，模拟人体内的代谢环境，为深入研究胰岛素抵抗的分子机制提供实验基础。
同时，通过对活性成分的功能评价，筛选出具有改善胰岛素抵抗潜力的天然产物或药物，为开发新型抗糖尿病药物提供候选物质。
本文首先介绍高糖高脂饮食对胰岛素抵抗的影响及其机制，阐述建立胰岛素抵抗细胞模型的重要性和必要性。
接着，详细描述高糖高脂诱导HepG2细胞胰岛素抵抗模型的建立过程，包括细胞培养、高糖高脂处理、胰岛素抵抗指标检测等。
在此基础上，对活性成分进行筛选和功能评价，探讨其作用机制。
总结本文的主要研究内容和成果，展望未来的研究方向和应用前景。
通过本研究，不仅有助于深入了解高糖高脂诱导胰岛素抵抗的分子机制，还可为开发新型抗糖尿病药物提供理论支持和实验依据，对预防和治疗代谢性疾病具有重要意义。
二、材料与方法高糖DMEM培养基、胎牛血清（FBS）、胰蛋白酶、青霉素-链霉素双抗溶液、MTT、DMSO等购自Gibco公司；棕榈酸、油酸购自Sigma 公司；胰岛素、葡萄糖测定试剂盒购自南京建成生物工程研究所；其他常用化学试剂均为国产分析纯。
CO2培养箱（Thermo Fisher Scientific）、倒置显微镜（Olympus）、酶标仪（Bio-Rad）、低速离心机（Eppendorf）、超净工作台（苏州净化设备公司）等。
HepG2细胞用含10% FBS、1%青霉素-链霉素双抗溶液的高糖DMEM 培养基，在37℃、5% CO2的饱和湿度培养箱中培养。
血红素氧合酶-1改善胰岛素抵抗的作用机制研究进展
ｓｅｉｓＲ Ｓ 生 成增 加 ， 线粒 体 Ｒ Ｓ 蛋 白质 的非 酶糖 基 ｐｃｅ ， Ｏ ） 如 Ｏ、 化、 葡萄糖 的 自身氧化 等 ； Ｆ Ａ通过线粒体 的解耦联 、 高 Ｆ Ｂ氧 化增加 等导致 Ｒ Ｓ的水平升高。 Ｏ 近年来 ， 甚至有学者提出 ， 氧
化应激 是胰 岛素抵抗 （ ｓｌ ｅｉａ ｃ ， 、 ｉ ｕｉ ｒｓ ｔ ｅＩ 糖尿病和心血管 ｎ ｎ ｓ ｎ Ｒ） 疾病 的“ 共同土壤 ” ］ ［。 ５ 许 多体 内外 的研 究均显 示氧化 应激 与 Ｉ Ｒ的关 系密切 。 Ｈ ｕｔ 等 ＿ ３ ３ Ｌ 细 胞 中 ， ｏ ｓｓ ６ Ｔ 一 １ ｉ ］ 在 分别 用肿 瘤坏 死 因子 （ ｍ ｒ ｔ ｏ ｕ ｎ ｃｏｉ ｆｃ ｒＴ Ｆ 一 【 皮质激 素诱 导 出 Ｉ ｅｒｓ ａｔ ，Ｎ ） ０、 ｓ ｏ 糖 Ｒ状 态 ， 测 了 监 细胞 内一些 Ｒ Ｓ相关基 因， Ｏ 结果显示这类基 因的表达较对照
林 潭发 陈永 松
目前 ２型糖尿病的发病 率不断升 高 ，但其病 因尚未完全 阐明 个 体遗 传基 础 、 生活方式 、 氧化应激 、 慢性炎症等参与 ２ 型糖尿病的发病 。胰岛素抵抗和胰岛 １ ３细胞功 能障碍是 ２型
糖尿病的两个主要特征 ， 越来越多 的证据表明氧化应激 、 炎症 因子在胰岛素抵抗的发生 、 发展 中扮演重要 的角色。 血红素氧
Ｈ Ｏ亚型 中的可诱 导型 ，主要分布于 网状 内皮细胞含量 丰富
子具有细胞毒性 ， 在体 内并无直接的有益作用 ， 但其水平升高 能刺激铁蛋 白的合成 ， 并与后者形成复合物 ， 以此作为铁在体 内储存 的主要形式 。 铁蛋 白能减轻氧化损伤 ， 并具有抗凋亡活
性． 对细胞具有保 护作用 ｌ。 ４ ＿
胆汁酸改善胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝病的研究进展
主生塑些塑查芏！！岂塑！！鲞里！！塑堡堕！』堡ｇ：堕！！！里！竺：：！！！：！！：堕！：！！胆汁酸改善胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝病的研究进展魏珏叶丽静邱德凯马雄肝细胞内多余三酰甘油堆积和胰岛素抵抗是非酒精性脂舫性肝病（ＮＡＦＬＤ）的基本特征．也是始终嚣穿疾病进展的重要机制。
胆汁酸除了对食物性脂娄吸收和胆固醇代谢平衡具有重要作用外，也是糖代谢和脂代谢平衡中的重要信号分子。
胆汁酸是Ｇ蛋白耦联受体（ＧＰｃＲ）ＴＧＲ５以及细胞桉受俸｛击尼酯衍生物ｘ受体（ＦｘＲ，的配体。
括比的ＦｘＲ嗣节胆汁酸的合成和肠肝循环，参与下调肝脂肪酸、三酰甘油的生物台成和极低密度脂置白（ＶＪ。
ＤＬ）的产生。
ＴＧＲ５信号通路能增加人骨骼肌酱后的能量消耗，预防肥胖症发生。
现通过讨论朋汁酸与糖脂代谢之间的联系，对其治疗胰岛豢抵抗厦ＮＡＦＬＤ的药理学意义作～综述。
一、胆汁酸一ＦｘＲ信号途径和脯岛索抵抗ＦｘＲ的命名濂于可被生理水平的莹尼酯檄活．还能被胆汁酸澈括，故被称为胆汁酸受体，其表达严格限制在肝肠系统、肾脏、肾上腺，在心、肺、脂肪和胃中也有低水平表达ｏ】。
虽然．临床上很早就使用鹅去氧胆酸（ｃＤｃＡ）和熊脱氧胆酸（ｕＤＣＡ）治疗胆石症和胆汁淤积性肝病，但最近的研究表明，胆汁酸作为胆固醇分解代谢的终极产物，参与葡萄糖利用、炎性反应和肿瘤相关的糖脂代谢调节网络”】。
１．胆汁酸ＦｘＲ信号与脂代谢：ＦｘＲ缺失小鼠血浆胆汁融、三酰甘油和胆固醇水平显著升高，形成肝内脂质堆积和动脉粥样硬化斑块，这些改变都是ＦｘＲ缺失的直接结果”］。
另外，胆汁酸澈话ＦｘＲ直接或间接改变了一些脂肪酸、三酰甘油和脂蛋白合成相关重要基因的表达．包括抑制胆固醇调节元件结合蛋白一１ｃ（ｓＲＥＢＰ—ｌｃ）等，同时也改变肝脏对ｖＬＤＬ的分泌功能。
在肝内，ＦＸＲ主要通过调节限速酶ｃＹＰ７Ａｌ表选控制胆固醇代谢，ＦｘＲ介导小异二集体伴侣（ｓＨＰ）基因表选，之后话化的ｓＨＰ与另一孤儿棱受体ＬＲＨ－１结合并使之失活，从而降低后者对ｃＹＰ７Ａ１的转录活化作用．最终抑制胆汁酸的生成”Ｊ，陈胆圊醇代谢外，胆汁酸同样参与三酰甘油的调节。
胰岛素抵抗
Gly 1008→Val Arg 1174→Gln Trp 1200→Ser
完全缺失5个外显子 10kb缺失
酪氨酸激酶活性减低
酪氨酸激酶活性减低 受体亲和力和自身 磷酸化减低 酪氨酸激酶活性丧失 酪氨酸激酶活性缺如
引起的疾病
矮妖精症
矮妖精症 A型综合征 A型综合征 矮妖精症 A型综合征 A型综合征 A型综合征 A型综合征
IR =
22.5
根底状态法的共同缺陷
仅说明根底状态下的情况，信息范围窄 Glu-Ins反响是与B细胞、肝脏和外周组织三
者相关，如B细胞功能严重受损，Glu-Ins 的 反响环就不存在了，故不适用于细胞功能 严重受损者 FPG和Ins本身的可变性很大，受影响因素 很多，凭1次结果推算胰岛素的敏感性很不 可靠 用于动态观察是合理的
理想的检测IR的方法
结果准确、精确、重复性好 平安，对人体无害 操作简单，不费事，费用低 不依赖血糖浓度 在胰岛素作用的生理范围内反响胰岛素敏感性 不被葡萄糖效应混淆
目前还没有理想的方法
内容提要
根本概念 IR的病因和发病机制 胰岛素抵抗的体内检测方法 代谢综合征 代谢综合征发病机制 胰岛素抵抗的治疗
抵抗素：抵抗素是在研究噻唑烷二酮类药物时发现的，对 抗胰岛素, 使血糖水平升高, 脂肪细胞增生而致肥胖。尚需 深入研究
游离脂肪酸增多
总结
胰岛素受体前、受体及受体后水平的缺陷，包括功能 和结构的异常均可导致IR，引起诸多临床病症，其中 单基因突变的IR仅占极少数，尤以受体后缺陷最为重 要.
以受体后缺陷为主的IR是现代常见代谢病，如糖尿病、 IGT、肥胖症、高血压、高血脂症、冠心病等所共有 的特征
胰岛素抵抗 insulin resistance
运动与胰岛素抵抗分子机制的研究进展
导致 Ｉ。 Ｒ
主要是 ＩＳ 。研究发现糖尿病时 ｍｓ 活性降低 ， Ｉ 一１ Ｌ 一１ 大鼠在 运动 １ 天后 ， 骨骼肌 中 一１ 白表达 无改变 ， 蛋 但酪氨酸磷 一１ 酪氨酸 酸化增强 ； 而运动 ５天后 ， 虽然胰 岛素刺激的
（途径。在信号 ）
(完整)胰岛素抵抗
胰岛素抵抗的发生机制胰岛素抵抗的病因及发病机制有关因素可分为遗传及环境两大类，前者与胰岛素信号转导的各个环节、调控糖脂代谢的多态性,基因的多态性、突变有关.目前普遍认为普通2型糖尿病及代谢综合征中的胰岛索抵抗极可能是多种基因细微变化叠加效应的后果。
在环境因素中主要为摄食过多，尤其脂肪过多，体力劳动过少所引起的一系列代谢变化及一些细胞因子的表达增加。
（一）胰岛素信号蛋白遗传变异1．胰岛素受体基因突变由于2型糖尿病有很强的遗传因素，因而在胰岛素受体被克隆后,人们寄厚望于胰岛素受体基因分子扫查能发现轻微的异常,从而阐明2型糖尿病发病的遗传机制。
经多个实验室的研究,发现了50种以上的胰岛素受体基因突变，然而这些基因突变主要见于一些少见的特殊类型的伴严重胰岛素抵抗综合征的患者，突变的类型大多为纯合子，或复合型的杂合子，发生于受体酪氨酸激酶区段突变的杂合子也致病.在大量常见的普通型2型糖尿病患者中所进行胰岛素受体基因扫查并未发现基因突变，说明普通的2型糖尿病的致病因素并非由于胰岛素受体基因编码区发生突变.2．胰岛素受体底物基因变异于糖尿病患者所作胰岛素受体底物（insulin receptor substrate。
IRS)蛋白基因序列的分析未发现单一基因突变为致病因素。
于2型糖尿病患者发现了几种IRS—1基因多态性较一般人群为常见。
研究得较多的为甘氨酸972精氨酸多态性，一项丹麦研究观察到此种多态性频率于正常人为5。
8％,而于2型糖尿病患者为10。
7％。
有意义的是甘氨酸972精氨酸多态性位于和下游PI-3K相结合的两个潜在的酪氨酸磷酸化位点之间，当此种IRS—1蛋白变异型在体外细胞中表达时，引起PI-3K与 IRS—1结合的特异性缺陷,而使PI-3K活性降低36％。
日本2型糖尿病患者还有其他数种IRS-1多态性，包括脯氨酸190精氨酸，甲硫氨酸209苏氨酸，丝氨酸809苯丙氨酸。
这些多态性的频率在患者及对照者的比较中以单独一种计，并无差别,但加在一起,再加上甘氨酸972精氨酸多态性,则糖尿病者较正常人高3倍.于白种人，观察到2种IRS-2多态性，分别为甘氨酸1057门冬氨酸及甘氨酸879丝氨酸,不过这两种变异都不伴有糖尿病或胰岛素抵抗。
胆囊收缩素治疗肥胖相关机制研究进展
科技创新科技视界Science &Technology Vision 科技视界,[1]。
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※基金项目:嘉兴学院大学生科研训练计划(SRT)重点资助项目(CD8517203229)。
作者简介:孙李丹（1989—），女，浙江台州人，副教授，博士，工作于嘉兴学院，研究方向为新药分子的设计与合成。
胆囊收缩素治疗肥胖相关机制研究进展程舒凡胡玲杨丹娜温端庆孙李丹*(嘉兴学院,浙江嘉兴314033)【摘要】肥胖是一种严重威胁人类健康的疾病。
在发达国家和发展中国家中,肥胖患者人数呈上升趋势,多数患者存在不健康的饮食习惯和生活方式。
目前,治疗肥胖主要手段包括患者自行节食控制、手术治疗和药物干预。
多项研究表明,胆囊收缩素(CCK )对消化系统和神经系统具有一定的调节作用,可用于治疗肥胖。
此外,在刺激因子的作用下,CCK 和胰岛素的分泌还具有协同作用。
文章对相关方面研究进展进行总结,旨在为肥胖的药物研究提供参考。
【关键词】肥胖;胆囊收缩素;作用机制中图分类号:R341文献标识码:ADOI:10.19694/ki.issn2095-2457.2021.13.30【Abstract 】Obesity is a disease that seriously threatens human health.In developed and developing countries,the number of obesepatients is on the rise,and most patients have unhealthy eating habits and lifestyles.At present,the main methods of treating obesity include self-diet control,surgical treatment and drug intervention.A number of studies have shown that cholecystokinin (CCK)has a certain regulatory effect on the digestive system and nervous system,and can be used to treat obesity.In addition,under the action ofstimulating factors,the secretion of CCK and insulin also has a synergistic effect.This article summarizes the research progress in related aspects,and aims to provide a reference for obesity drug research.【Key words 】Obesity;Cholecystokinin;Mechanism医药科技73科技创新科技视界Science &Technology Vision科技视界1.3胰岛素信号通路与肥胖,[13]。
小檗碱改善胰岛素抵抗机制的研究进展
．
９
时 珍 国医 国药 ２ １ 第 ２ 卷 第 ９期 ０ ０年 ｌ
小 檗 碱 改 善 胰 岛 素 抵 抗 机 制 的 研 究 进 展
李 林， 刘 康 ， 刘保林
２０３ ） １０ ８ （ 国药科 大 学 ， 中 江苏 南京
摘要 ： 小檗碱是 中药黄连的主要活性成分， 具有广泛的药理作用。小檗碱能够改善胰岛素抵抗， 无论是与其他药物配伍
还 是 单 体 ， 已经 在 临 床 上 被 用 于治 疗 ２型 糖 尿 病 ， 小 檗碱 改善 胰 岛素 抵 抗 的 作 用机 制 还 未 完全 明 确 ， 待 深入 研 究。 都 但 有
１５ 视黄醇结合蛋 白（ ｅｉｏ ｂｎｉｇｐ ｔ ｎ４ Ｒ Ｐ ）Ｒ Ｐ ． Ｒ ｔ ｌ ｉｄｎ ｒ ｅ ， Ｂ ４ Ｂ ４在 ｎ ｏ ｉ 行综述 。 肝脏 和脂肪组织合成 ， 人们最初认为 Ｒ Ｐ是 一种转运蛋 白 ， Ｂ 能够 １ 小 檗 碱 对 脂 肪 源 性 细 胞 因子 的影 响 Ｂ ４与肥胖 、 ２型糖 脂肪细胞能分泌脂肪细胞因子或脂肪激素 ， 对机体 的生理 功 将维生素 Ａ转运至靶组织。但是最近发 现 Ｒ Ｐ Ｒ有 葡 （ ｌｃｓ ａｓｏ — ｒ ｔ 能有重要的调节作用 ， 其分 泌 的许 多脂肪 因子均可 引起 、 介导 或 尿病 以及 Ｉ 密 切 的 关 系 ， 萄 糖 转 运 蛋 白 ４ Ｇｕｏｅｔ ｎｐｒ Ｂ ４增 加 ， 加 的 增 参 与 炎 症 反 应 ， 们 在 Ｉ 的 发 生 和 发 展 过 程 中 起 着 重 要 的 作 用 。 ｅ ４ Ｇ Ｕ ４ 基 因被 敲除 的小 鼠体 内血浆 中 Ｒ Ｐ 他 Ｒ ｒ ，Ｌ Ｔ ） Ｂ ４损伤肌 肉中胰 岛素信 号传 导 ， 加肝糖 的输 出” 所 以降 增 ， １ １ 瘦 素（ ￣ｔ ）Ｉ ． Ｌ ｐｉ Ｒ与瘦素存在着密切的联系 ： 素作用于 中 Ｒ Ｐ ｎ 瘦 低血浆 中 的 Ｒ Ｐ Ｂ ４可 能 是 一 种 阻止 和 治 疗 糖 尿 病 的 有 效 策 枢 神 经 系 统 的下 丘 脑 ， 胰 岛 素作 用 及 其 分 泌 的调 控 中发 挥 重 要 对 “ １ 。Ｚ Ａ Ｇ Ｗｅ 等 发 现小 檗 碱能 明 显下 调 血浆 中的 ６ 作用 。研究显示转基 因肥 胖小 鼠 ｏ／ ｂ 瘦素基 因 突变 ） ２型 略 ～ ］ Ｈ Ｎ ｉ ｂｏ （ 和 Ｒ Ｐ， Ｂ ４ 提示 其可 能通 过 降低 血 浆 Ｒ Ｐ 平 、 调 Ｇ Ｕ ４的表 达 Ｂ ４水 上 ＬＴ 糖尿病 ｄ ／ ｂ 瘦素受体基因突变 ） 鼠模 型都伴 随 明显 Ｉ ； ｂｄ（ 小 Ｒ 而 治 疗 ２型糖 尿 病 。 但 另 一 方 面 ， 肪组 织 ， 其 是 内脏 脂 肪 对 瘦 素 具 有 高 度 敏 感 性 ， 脂 尤 在 瘦 素 作 用 下 脂 解 反 应 增 强 ， 放 大 量 游 离 脂 肪 酸 （ ｒｅｆｔ ２ 小 檗 碱 对 炎 症 因子 的 影 响 释 Ｆｅ ａｙ ｔ 炎 症 因 子 在胰 岛 素 的发 生发 展 中起 着 关 键 的作 用 。据 报 道 ， ａｉ，Ｆ ， 发 Ｉ Ｊ 此外 ， 素 还 能 够 直 接 抑 制 胰 岛 素 分 泌 ｃｄＦ Ａ） 引 Ｒ 。 瘦 Ｉ－ Ｔ Ｆ 两种炎性因子可 以通过 多种分 子机制 导致 Ｉ 。 Ｌ ６、 Ｎ 一 Ｒ 和胰 岛素原 ｍ Ｎ Ｒ Ａ的表达 ， 而诱 发 Ｉ 。周丽斌 等 通过 观 从 Ｒ ｏｇＨ ｕ ｈｉ Ｔ 一１细 胞 中 Ｉ一、 Ｎ 一 Ｌ６ Ｔ Ｆ 水 察小檗碱对脂肪细胞瘦素基 因和蛋 白表达 的影响发现 ， 小檗碱能 Ｂ ｎ— ｙ ｋＣ ｏ 报 道 小 檗 碱 下 调 ３ ３Ｌ Ｊ Ｌ１和 Ｔ Ｆ激 活 的 内 皮 细 Ｎ 够 明显 抑 制 脂 肪 细 胞 瘦 素 的 分 泌 ， 可 能 是 小 檗 碱 改 善 Ｉ 的 分 平 ’ 。郝 钰 等 发 现 小 檗 碱 能 抑 制 Ｉ一 这 Ｒ 胞 与 多 形 核 白细 胞 （ ｏ ｍ ｒｈ ｎｃｅｒ ｅｋｃｔ，ＭＮ 的 黏 附 ， Ｐ ｌ ｏｐ ｏｕｌ ｕｏｙ Ｐ ） ｙ ａｌ ｅ 拮 子作 用 机 理 之 一 。 １２ 脂联素（ ｄｐ ｎｃｎ ． Ａ ｉｏｅｔ ）脂 联素 是 由成 熟脂肪 细胞 特异性 分 抗 这 两 种 细 胞 因子 的 作 用 。 高 志 强 等 ‘ 利 用 高 果 糖 饲 养 诱 导 的 ｉ Ｒ模 Ｒ大 鼠 Ｔ ＦｄｍＲ Ａ 的表 达 。 Ｎ — Ｎ 泌的蛋 白质 ， 目前越来越多的临床资料显示血浆脂联素水平与胰 大 鼠 Ｉ 型 观 察 到 小 檗 碱 降 低 了 Ｉ 这 些 结 果 说 明 ， 檗 碱 抗 炎 作 用 可 能 是 改 善 Ｉ 的作 用 机 理 之 一 。 小 Ｒ 岛 素 敏感 性 独立 相 关 ， 除 脂 联 素 基 因 的 小 鼠与 对 照 组 相 比有 明 敲 ３ 小 檗 碱 对 胰 岛素 信 号 转 导 障碍 的影 响 显 的 Ｉ ［ 。谷 卫 等 检 测经 小檗 碱处 理后 ３ ３Ｌ 脂 肪 细 胞 脂 Ｒ ９ ｊ Ｔ 一１ ． －） Ｐ ｏｐａｉ ｌ ｓ ｏ ３ｋ ｓ ， Ｉ ｄ ｎ ｔ ｎ 联素 ｍ Ｎ Ｒ Ａ的表达发现小檗碱使脂肪细胞脂联素 的表达增加 。 ３ １ 磷脂 酰肌 醇（３ 激酶 途径 （ ｈ ｓｈｔ ｙｉｏｉｌ －ｉａｅ Ｐ－ ３ Ｋ）Ｐ 一Ｋ途径 是是 胰 岛素信 号 转 导 的 主要 通路 之 一 。当胰 Ｉ ３ 岛素与 靶细 胞表 面的受 体 （ｎＲ） 合 ，ｎＲ即发 生 自身 磷 酸 Ｉｓ 结 Ｉｓ 收 稿 日期 ：０９０ —５ 修 订 日期 ：０ ０ ４３ ２０ －３１ ； ２ １ － －０ ０ 化 并 激 活 内 在 的 酪 氨 酸 激 酶 ， 致 Ｉ Ｓ１等 酪 氨 酸 残 基 磷 酸 导 Ｒ一 基 金 项 目 ： 苏省 自然 科 学 基 金 （ ｏＢ ２ ０ １２ ； 江 Ｎ ． Ｋ ０ ７ ７ ） 化 ， 活 Ｐ一Ｋ， 速 Ｇ Ｕ ４从 胞 内 易 位 至 胞 膜 ， 节 肌 细 胞 、 激 Ｉ ３ 加 ＬＴ 调 南 京 市科 技 发 展 计 划 （ ｏ ２ ０ ０ ０ ） Ｎ ．
胰岛素抵抗细胞模型研究进展
Ｌ ） 胰岛素培养液 中 ３ ， ｅＧ ６ｈ Ｈ ｐ ２细胞对胰 岛素 的抵抗作 用 更 为明显 ， 该特性 可维 持 ４ ， ８ｈ 并未发现细胞形态学变化 。目 前 也有学者利用 Ｓ ７ Ｗ８ ２细 胞建 立 Ｉ Ｒ模 型 ， 但关 于该 种细 胞 的研究报道很少 。吴汉荣 等 采 用 （ ５ ５ ｏ ・ ’ 葡萄 ２ 、０ｍｍ ｌ Ｌ。）
现 中度胰岛素抵抗 ， 证实脂联素能拮 抗胰 岛素 抵抗 … 。 由于
建立胰 岛素抵 抗模 型 。张召锋等 采用地塞米松 诱导 Ｌ ６肌
细胞产生 胰岛素抵抗 。同时 发现 地塞 米松 刺激 ２ ４ｈ后 能 显 著 降低胰 岛素刺激后 的 Ｉ 肌细胞葡萄糖转 运 ， Ｊ ６ 另外 还发现地 塞米松 作用 ２ ４ｈ后 将引 起细胞 胰 岛素受体底 物一 １的 Ｓｒ０ ｅ３ ７
（ ａｊ ｇＵ ｉ ｒｔ Ｃ Ｎ ｎｎ ２ ０２ ，ｈｎ ） Ｎ ｎ ｎ ｎ ｅ ｉ ｏ Ｔ Ｍ， ａｊ ｇ １０ ９ Ｃ ｉａ ｉ ｖ ｓｙ ｆ ｉ
Ａｂ ｔ ａ ｔ Ｉ ｓ ｌ ｅ ｉｔ ｎ ｅ ｉ ａ ｍｐ ｒａ ｔ ａｈ ｐ ｙ ｉ ｌｇｃ ｌ ａ ｉ ｏ ｐ ｉｂ ｔ ｓａ ｄ ｉ ｏ ｎ ｎ ｅ ｔ ｒ ｏ ｔｂ ｌ ｙ ｄ ｏ ． ｓ ｒ ｃ ：ｎ ｕｉ ｒ ｓｓａ ｃ ｓ ｎ ｉ ｏ ｔ ｎ ｔｏ ｈ ｓｏｏ ｉａ ｓｓ ｆｔ ｅ２ ｄ ａ ｅｅ ｎ ｓａ ｄ ｍｉ ａ ｔｆａｕ ｅｆｒｍｅａ ｏ ｉ ｓ ｎ ｒ ｍｅ ｎ ｐ ｂ ｙ ｃ
通讯作者 ： 国荣 ， ， 江 男 教授 ， 主任 中药师 ， 研究方 向 ： 中药 内分泌及代谢
药 理 ，－ ｉ：ｕｒｎｊ ｎ ＠ ｈｔ ｉ ｔｍ Ｅ ｍａ ｇｏｏｇｉ ｇ ｏｍａ ．ｏ ｌ ａ ｌ
胰岛素受体
胰岛素受体胰岛素受体（insulin receptor）是一种膜蛋白，广泛存在于人体的不同组织和细胞中，起着调节血糖水平和代谢功能的重要作用。
胰岛素受体的研究对于深入理解胰岛素信号传导途径以及相关疾病的发病机制具有重要意义。
本文将从结构、功能以及相关疾病方面综述胰岛素受体的研究进展。
一、胰岛素受体的结构胰岛素受体是一种转膜糖蛋白受体，由两个亚单位组成：α亚单位（α-subunit）和β亚单位（β-subunit）。
α亚单位位于细胞外侧，包含一个具有胰岛素结合活性的胰岛素结构域。
β亚单位则通过跨膜区连接α亚单位和细胞内的激酶结构域，起到激活和传导胰岛素信号的作用。
二、胰岛素受体的功能1. 调节血糖水平：胰岛素受体是胰岛素信号传导的关键分子，可以调节肝脏、肌肉和脂肪等组织细胞内葡萄糖摄取、利用和合成。
当外源性胰岛素结合到胰岛素受体上时，活化胰岛素受体的激酶结构域，进而激活下游信号通路，促进葡萄糖摄取和代谢，降低血糖水平。
2. 调控脂肪代谢：胰岛素受体通过调节脂肪细胞内脂肪酸合成和降解的平衡，参与脂肪的代谢调控。
激活胰岛素受体可以提高脂肪酸合成的效率，并抑制脂肪酸降解的过程，促进脂肪积累。
3. 生长调节：胰岛素受体不仅与血糖调控和脂肪代谢有关，还与生长调节相关。
胰岛素受体能够通过信号通路中的调节因子影响细胞分裂、增殖和生长。
三、与胰岛素受体相关的疾病1. 胰岛素抵抗：胰岛素抵抗是指胰岛素受体功能异常，导致胰岛素对组织细胞的作用降低，最终导致血糖升高和糖尿病的发生。
胰岛素抵抗常见于肥胖、代谢综合征等患者。
2. 糖尿病：糖尿病是一种胰岛素信号传导异常的疾病，分为类型1和类型2两种。
类型1糖尿病是由于胰岛β细胞功能丧失导致的胰岛素缺乏，而类型2糖尿病则主要是胰岛素抵抗导致。
胰岛素受体的功能异常与类型2糖尿病的发病机制密切相关。
3. 肥胖：胰岛素受体的异常功能与肥胖症有一定的关联。
肥胖会导致胰岛素抵抗的发生，进而增加胰岛素受体异常的风险。