非布索坦制药工艺路线
非布司他杂质及其合成方法路线 价格
产品名称：非布索坦杂质1产品编号：F006001CAS NO.：1239233-86-3分子式：C16H18N2O4S分子量：334.1Synonyms：非布司他杂质1；2-(3-carbamoyl-4-isobutoxyphenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylic acid库存价格产品名称：非布索坦杂质2产品编号：F006002CAS NO.：1239233-87-4分子式：C16H17 NO5S分子量：335.08Synonyms：非布司他杂质2；2-(3-carboxy-4-isobutoxyphenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylic acid库存价格产品名称：非布索坦杂质3产品编号：F006003CAS NO.：161798-02-3分子式：C14H12N2O3S分子量：288.06Synonyms：非布司他杂质3；ethyl2-(3-cyano-4-hydroxyphenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylate库存价格产品名称：非布索坦杂质4产品编号：F006004CAS NO.：144060-40-2分子式：C15H16 BrNO3S分子量：369.01Synonyms：非布司他杂质4；2-(3-bromo-4-isobutoxyphenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylic acid库存价格产品名称：非布索坦杂质5产品编号：F006005CAS NO.：1206550-99-3分子式：C15H17 NO3S分子量：291.09Synonyms：非布司他杂质5；2-(4-isobutoxyphenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylic acid库存价格产品名称：非布索坦杂质6产品编号：F006006CAS NO.：144060-97-9分子式：C17H21 NO3S分子量：319.12Synonyms：非布司他杂质6；ethyl2-(4-isobutoxyphenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylate库存价格产品名称：非布索坦杂质7产品编号：F006007CAS NO.：160844-75-7分子式：C18H20N2O3S分子量：344.12Synonyms：非布司他杂质7；ethyl2-(3-cyano-4-isobutoxyphenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylate库存价格产品名称：非布索坦杂质8产品编号：F006008CAS NO.：161797-99-5分子式：C13H13 NO3S分子量：263.06Synonyms：非布司他杂质8；ethyl2-(4-hydroxyphenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylate库存价格产品名称：非布索坦杂质9产品编号：F006009CAS NO.：1657014-33-9分子式：C16H16N2O3S分子量：316.09Synonyms：非布司他杂质9；2-(4-butoxy-3-cyanophenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylicacid库存价格产品名称：非布索坦杂质11产品编号：F006011CAS NO.：144060-52-6分子式：C15H14N2O3S分子量：302.07Synonyms：非布司他杂质11；2-(3-cyano-4-isopropoxyphenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylic acid产品名称：非布索坦杂质12产品编号：F006012CAS NO.：1346238-10-5分子式：C19H22N2O3S分子量：358.14Synonyms：非布司他杂质12；isopropyl2-(3-cyano-4-isobutoxyphenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylate库存价格产品名称：非布索坦杂质13产品编号：F006013CAS NO.：1330632-46-6分子式：C12H16N2Os2分子量：268.07Synonyms：非布司他杂质13；4-isobutoxybenzene-1,3-bis(carbothioamide)库存价格产品名称：非布索坦杂质14产品编号：F006014CAS NO.：34133-58-9分子式：C8H4N2O分子量：144.03Synonyms：非布司他杂质14；4-hydroxyisophthalonitrile库存价格产品名称：非布索坦杂质15产品编号：F006015CAS NO.：1335202-60-2分子式：C15H16N2Os分子量：272.37Synonyms：非布司他杂质15；2-(4-isobutoxy-3-isocyanophenyl)-4-methylthiazole库存价格产品名称：非布索坦杂质16产品编号：F006016CAS NO.：407582-48-3分子式：C12H8N2O3S分子量：260.03Synonyms：非布司他杂质16；2-(3-cyano-4-hydroxyphenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylicacid库存价格产品名称：非布索坦杂质17产品编号：F006017CAS NO.：1530308-87-2分子式：C15H14N2O3S分子量：302.07Synonyms：非布司他杂质17；2-(3-cyano-4-propoxyphenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylicacid库存价格产品名称：非布索坦杂质18产品编号：F006018 CAS NO.：144060-53-7分子式：C16H16N2O3S分子量：316.09Synonyms：非布司他杂质18；2-(3-cyano-4-isobutoxyphenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylic acid库存价格产品名称：非布索坦杂质19产品编号：F006021CAS NO.：1330632-47-7分子式：C22H24N2O5S2分子量：460.11Synonyms：非布司他杂质19；dimethyl2,2'-(4-isobutoxy-1,3-phenylene)bis(4-methylthiazole-5-carb oxylate)库存价格产品名称：非布索坦杂质20产品编号：F006022CAS NO.：分子式：C20H20N2O5S2分子量：432.08Synonyms：非布司他杂质20；2,2'-(4-isobutoxy-1,3-phenylene)bis(4-methylthiazole-5-carboxylic acid)库存价格产品名称：非布索坦杂质21产品编号：F006025CAS NO.：分子式：C12H12N2O分子量：200.09Synonyms：非布司他杂质21；4-butoxyisophthalonitrile产品名称：非布索坦杂质22产品编号：F006026CAS NO.：分子式：C12H14 O5分子量：238.08Synonyms：非布司他杂质22；4-isobutoxyisophthalic acid库存价格产品名称：非布索坦杂质23产品编号：F006027CAS NO.：分子式：C11H13 NO分子量：175.1Synonyms：非布司他杂质23；4-isobutoxybenzonitrile库存价格产品名称：非布索坦杂质24产品编号：F006028CAS NO.：分子式：C12H12N2O分子量：200.09Synonyms：非布司他杂质24；4-(sec-butoxy)isophthalonitrile库存价格产品名称：非布索坦杂质25产品编号：F006029CAS NO.：分子式：C11H10N2O分子量：186.08Synonyms：非布司他杂质25；4-propoxyisophthalonitrile库存价格产品名称：非布索坦杂质26产品编号：F006030CAS NO.：分子式：C12H13 NO3分子量：219.09Synonyms：非布司他杂质26；3-cyano-4-isobutoxybenzoic acid库存价格产品名称：非布索坦杂质27产品编号：F006031CAS NO.：分子式：C12H14N2O2分子量：218.11Synonyms：非布司他杂质27；3-cyano-4-isobutoxybenzamide库存价格产品名称：非布索坦杂质28产品编号：F006032CAS NO.：分子式：C12H15 NO4分子量：237.1Synonyms：非布司他杂质28；3-carbamoyl-4-isobutoxybenzoic acid库存价格产品名称：非布索坦杂质29产品编号：F006033CAS NO.：1350352-70-3分子式：C16H18N2O4S分子量：334.1Synonyms：非布司他杂质29；(Z)-2-(3-((hydroxyimino)methyl)-4-isobutoxyphenyl)-4-methylt hiazole-5-carboxylic acid库存价格产品名称：非布索坦杂质30产品编号：F006034CAS NO.：分子式：C18H22N2O4S分子量：362.13Synonyms：非布司他杂质30；(Z)-ethyl2-(3-((hydroxyimino)methyl)-4-isobutoxyphenyl)-4-methylthiaz ole-5-carboxylate库存价格产品名称：非布索坦杂质31产品编号：F006035CASNO.：分子式：C21H22N2O6S2分子量：462.09Synonyms：非布司他杂质31；diethyl2,2'-(4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-1,3-phenylene)bis(4-methyl thiazole-5-carboxylate)。
非布司他及A晶合成工艺研究
非布司他及A晶合成工艺研究
非布司他(febuxostat,TMX-67,TEI-6720)是由日本 Teijin PHarma 公司合成的新一代抗痛风药物,也是近40年来美国食品药品监督管理局(FDA)批准的首个抗痛风新药。
它是一种选择性黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂,显示出了极好的活性,不良反应相对较少,在2012年美国风湿病学院大会(ACR)发布的痛风管理指南中将非布司他列为A级推荐药物。
可见非布司他是一种很重要的抗痛风药物,具有良好的开发前景。
本论文旨在研究治疗痛风伴高尿酸血症药物非布司他以及其相对稳定晶型A晶的合成工艺改进。
首先在参考大量文献的基础上结合企业实际生产条件,对非布司他现有工艺经过总结对比筛选,然后选择以价格低廉、原料易得的对羟基硫代苯甲酰胺为起始原料,经过环合、Duff反应、醚化、氰化、水解制得非布司他,最后通过转晶得到非布司他A晶。
该工艺路线各步反应条件温和,操作简单。
通过对各步反应条件进行了优化研究确定了非布司他及A晶制备工艺;通过对产品元素组成、红外、核磁共振氢谱和碳谱、质谱、X-衍射谱图的分析,确定了产品结构符合非布司他及A晶的分子特征;通过进一步中试放大生产也验证了该工艺可行,适合工业化生产。
非布司他的合成工艺
（19）中华人民共和国国家知识产权局（12）发明专利申请（10）申请公布号CN111499593A（43）申请公布日 2020.08.07（21）申请号CN202010352905.0（22）申请日2020.04.29（71）申请人峨眉山宏昇药业股份有限公司地址614000 四川省乐山市峨眉山市工业集中区红星东路102号（72）发明人鲁成宪（74）专利代理机构成都慕川专利代理事务所(普通合伙)代理人杨艳（51）Int.CI权利要求说明书说明书幅图（54）发明名称非布司他的合成工艺（57）摘要本发明公开了非布司他的合成工艺，包括以下步骤：以2‑(4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑羧酸乙酯为原料制备2‑(3‑醛基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯；以2‑(3‑醛基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯制备2‑(3‑醛基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯；以2‑(3‑醛基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯制备2‑(3‑氰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯；以2‑(3‑氰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯制备非布司他粗品；非布司他粗品专晶制得非布司他纯品，非布司他纯品为目标产物。
本发明解决了原研合成路线操作危险性大，不适于工业化生产的问题。
法律状态法律状态公告日法律状态信息法律状态2020-08-07公开公开权利要求说明书非布司他的合成工艺的权利要求说明书内容是....请下载后查看说明书非布司他的合成工艺的说明书内容是....请下载后查看。
制药合成工艺路线分析
b)、合成路线二
COOH SO2Cl OCOMe OCOMe N COCl
HO 丙酮，NaOH
NHCOMe
COO OCOMe
NHCOMe
①此路线酰氯化过程中采用吡啶为催化剂, 但
此催化剂具有强烈的刺激性, 并且虽然吡啶可与酰 化试剂形成络合物而增加酰化活性, 但本路线采用 无水操作以防水解时, 其酰化活性明显下降;
COOH HO OH ) NaOH NHCOMe 1 2) Ac2O
COO OCOMe
Hale Waihona Puke NHCOMe(5) 4-(乙酰氨基苯基)-水杨酸，乙酰氯和三乙 胺在丙酮中回流，得到贝诺酯。
COO OH
NHCOMe AcCl Et3N,Me CO Me
COO OCOMe
NHCOMe
(6)乙酰水杨酸酐，对氨基苯酚和催化剂吡 啶混合搅拌反应，生成贝诺酯。
a)、合成路线一
COOH SO2Cl OCOMe OCOMe COCl
HO NaOH
NHCOMe
COO OCOMe
NHCOMe
该路线操作简便，生产周期短， 但是在合成乙酰水杨酰氯时，由于分子中存在一 个不稳定的酯基，若温度过高，则生成酰氯时酯 基易水解，使得生成的乙酰水杨酰氯纯度不高， 从而影响后面酯化过程的收率和质量，使得贝诺 酯的总收率仅为53％。
COCl OCOMe NHCOMe
HO
COO OCOMe
NHCOMe
PEG 6000 醋酸正丁酯
该路线具有以下优点: ①在制备中间体乙酰水杨酰氯时, 加入DMF后, 可明显降低酰氯的反应温度,且产品纯度高。 ②酯化一步加入PEG1000 作为相转移催化剂, 其操作简单、后处理方便, 缩短了反应时间, 能显 著提高反应的选择性和收率。得到质量和收率都 很高的贝诺酯。 ③酰化反应加入催化剂DMF可降低反应温度, 得酰氯质量好。 注：氯化时氯化亚砜兼做溶剂, 应过量并注意回收。
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冷却器
干 燥 器
HCOONa·2H2O HCOOH NH4·HCl 通电加热蒸汽
电动机 电动机 冷 却 器 水调至中性 NaOH CH3COOC2H5 C2H5OH 干 燥 器 通电加热 蒸汽 加热蒸汽 加热蒸汽 电动机
干燥器 抽滤器
非布索坦
Thanks
• 制药1001班 • 方晗 • 1011540108
2、以对羟基苯甲酸甲酯为原料的合成路线
• 工艺原理：以(7)为原料，经溴化、醚化得 到(9)，两步收率为87%，(9)与CuCN在DMF中 回流反应得到(10)，(10)经水解、氯代、氨 化得到(13)，(13)与Lawesson试剂反应制得 (5),最后经成环和碱性水解记得目标产物， 总收率为35%。 • 合成路线分析：氰基是由CuCN与溴代物的反 应所引入，可以避免酯水解中氰基的水解； 使用Lawesson试剂与酰胺反应合成硫代酰胺， 但所使用的CuCN毒性较大，合成路线较长。
二、合成路线及其分析
1 2 3料(2种方法)
以对羟基苯腈 为原料(2种方法)
非布索坦
1、以对硝基苄腈为原料的合成路线
• 工艺原理：以对硝基苄腈(2)为原料，与 KCN反应引入氰基，经醚化后得(4)，再与 硫代乙酰胺反应得到(5)，与2-氯乙酰乙酸 乙酯环合后碱性水解即得目标产物。 • 合成路线分析：由对硝基苄腈(2)制备(3) 的反应中杂质较多，收率低(20%)，且KCN 有剧毒；第3步中制备3一氰基一4一(2一甲 基丙氧基)-硫代苯甲酰胺(5)时，由于硫代 乙酰胺对(4)中两个氰基的选择性不高，产 物杂质较多，收率也较低。
三、合成路线选择
第5条合成路线是经过优化的路线，优势如下： ①采用NaHS与对羟基苯腈常温下加成，避免了 H2S气体的生成，且收率达90%以上； ②(4)是用廉价的2-氯乙酰乙酸乙酯与(3)反应 所得，成本低； ③以乙腈为溶剂，将(4)与低毒的多聚甲醛进 行甲酰化反应，避免了腐蚀性试剂三氟乙酸和 乌洛托品的使用，并且克服了在多聚磷酸中进 行甲酰化反应； ④该路线反应条件温和、操作简便、三废少， 总收率约33%，成本低，有利于工业化生产。 综合考虑以上优缺点应选择第5条合成路 线进行扩大生产。
4、以对羟基苄腈为原料的合成路线
• 工艺原理：(2)与硫代乙酰胺反应得到(3)， 与2-氯乙酰乙酸乙酯环合后与六亚甲基四 胺进行Duff反应得到(5)，再相继与盐酸羟 胺/甲醇钠反应、异丁基溴成醚得(7)，最 后(7)在碱性条件下水解即得目标产物，总 收率为28％。 • 合成路线分析：该合成路线较短，成本低， 操作简单，总收率约28％，适于放大生产。 但是在制备(3)时采用苯腈与硫代乙酰胺加 成，此法不仅反应时间长、产率低而且对 设备有很大的腐蚀性。
四、第5条合成路线的工艺框图
生产工艺流程图
电动机 DMF
P-10
NaHSO3 MgCl2·6H2O 通电加热蒸汽
2-氯乙酰乙酸乙酯 干燥器 冷却器 萃取器 通电加热蒸汽 抽滤器 冷却器 干 燥 器
对羟基苯腈
MgCl2 LEA
水 干燥器
K2CO3 DMF KI 冷却器 通电加热蒸汽
抽滤器
通电加热蒸汽
3、以对羟基苯甲酸甲酯为原料的合成路线2
• 工艺原理：以对羟基苯甲酸甲酯(7)为原料， 经溴化、醚化得到(9)，两步收率为87%， 接着合成噻唑环，然后再与CuCN反应引入 氰基，最后碱性水解，即得目标产物。 • 合成路线分析：氰基是由CuCN与溴代物的 反应所引入，可以避免酯水解中氰基的水 解；但是由于在高温下噻唑环易被氧化， 所以氰化反应需在氮气保护下进行，总收 率为38%，且反应路线也较长。
5、以对羟基苄腈为原料的合成路线2
• 工艺原理：用NaHS与对羟基苯腈(2)常温下 加成得(3)，(3)再与 2-氯乙酰乙酸乙酯进 行环合，得到(4),以乙腈为溶剂，将(4)与 多聚甲醛进行甲酰化反应，再经烃化、氰 化、水解反应即得目标产物,总收率约33%。 • 合成路线分析：采用NaHS与对羟基苯腈(2) 常温下加成，避免了H2S气体的生成；(4) 是用廉价的2-氯乙酰乙酸乙酯与(3)反应所 得；以乙腈为溶剂，将(4)与低毒的多聚甲 醛进行甲酰化反应，避免了腐蚀性试剂三 氟乙酸和乌洛托品的使用，并且克服了在 多聚磷酸中进行甲酰化反应。
一、非布索坦概述
CN O S N
非布索坦属片剂， 是抗痛风药。非布 索坦对氧化型和还 原型的XOR均有显 O 著的抑制作用，因 OH 而其降低尿酸的作 用更强大、持久， 因此本品可用于治 疗痛风的慢性高尿 酸血症。
非布索坦
通用名：非布索坦 英文名：febuxostat 商品名：ULORIC(TAKEDA公司），又称：TEI6720;TMX-67 化学名称： 2-[3-氰基-4(2-异丁氧基)苯 基]-4-甲基噻唑-5-羧酸 英文化学名：2-[3-Cyano-4isobutoxyphenyl]-4-methylthiazole-5carboxylic acid