睾丸切除大鼠骨质疏松动物模型的研究及应用

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பைடு நூலகம்
。 Erben
等 研究发现 , 将 13 月龄的 Fisher344 大鼠行 ORX 术, 术后 2 周至 9 个月 , 反映破骨细胞骨吸收功能的 生化指标及骨形态计量学指标均增加。随后 ( 术后 1~ 9 月) 骨形成的生化指标及骨形态计量学指标亦 [3] 相应 增 加。 Vanderschueren 等 将 13 月 龄雄 鼠 行 ORX 术, 术后 1 个月血清降钙素 水平增加, 胫 骨近 端骨干反映骨转换的骨组织形态计量学参数增加, 但骨量未见减少; 术后 4 月, 胫骨和腰椎的钙含量减 少, 胫骨近端骨干处骨量 减少 50% , 胫 骨皮质骨厚 度减少 12% 。因此研究认为 ORX 早期骨转换增加, 4 月后骨量减少。Yao 等 亦发现 6 月龄雄鼠 ORX 术后骨转换增加, 胫骨近端及腰椎小梁骨骨量减少。 微解剖结构显示成熟期 ORX 大鼠腰椎骨小梁 数目及骨小梁厚度均减少, 而胫骨近端干骺端的骨 小梁数目减少却不伴有骨小梁变薄 。骨小梁数目 减少可能是由于破骨 细胞活性增强导致骨小 梁穿 孔, 随后整个骨结构发生改变的结果; 而骨小梁厚度 变薄则是由于每一个骨重建部位的骨吸收量大于骨 形成量 从 而 造 成 负平 衡。由 于 尚 未发 现 成 熟 期 ORX 大鼠成骨细胞数目减少、 活性不足的情况 , 因 此破骨细胞活性过强导致骨小梁穿孔及骨重建负平 衡可能是雄性成熟期大鼠雄激素缺乏导致皮质骨骨 量减少的最重要病理生理机制。 2 增龄与 ORX 对大鼠骨骼的联合作用
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225 归分析方法发现雌激素、 游离睾酮、 总睾酮三者中, 仅雌激素 能够作 为成熟 期雄鼠 ( 包括假 手术组 及 ORX 组 ) 骨转换的组织形态学指标的预测者。但更 多的研究则表明了雄激素对雄鼠骨骼的独特作用及 机制。 雄激素可以通过雄激素特异性受体作用于骨髓 基质细胞或成骨细胞 , 抑制其促进破骨细胞分化的 局部细胞因子的释放。而雄激素的缺乏则导致大鼠 尿吡啶啉及脱氧吡啶啉分泌增加 , 骨转换增加, 并破 坏骨吸收与骨形成之间的动态平衡。雄激素治疗能 够保护雌激素受体 基因敲除小鼠 ORX 后的骨量 [ 14] 丢失 , 从另一 方面证实了雌、 雄激素 对雄性小鼠 骨骼影响的相互独立性。 [15] Ramamani 等 对 90~ 120 d 的 Wister 大鼠进行 研究 , 发现雄激素促进骨骼肌糖原生成增加同时抑 制糖原分解。糖原代谢与骨骼肌肌纤维的能量供应 密切相关 , 因此推断雄激素作用下骨骼肌纤维中的 这种生化改变可能与骨骼肌的肌力有关。由于骨骼 肌介导了机械应力对骨骼骨量的维持作用, 因此雄 激素可能通过影响骨骼肌的肌力间接影响骨量。 4 药物干预防治 ORX 后骨质疏松 尽管 ORX 后造成雄性大鼠骨量减少和骨质疏 松的确切机制尚不完全清楚 , 但 ORX 大鼠模型的药 物干预已初见成效。首先是性激素补充治疗, 无论 是雄激素、 雌激素、 性激素联合应用 , 还是选择性雌 激素受体调节剂均被认为是有效的防治 ORX 后骨 量减少的干预药物。另外, 考虑到雄激素对骨骼肌 肌力的独特影响, 已有学者应用运动来预防 ORX 后 [ 16, 17] 骨质疏松。Horcajada - Molteni 等 发 现奔跑可防 [ 6, 7] 治 ORX 后骨量减少 , 而 Yao 等 则发 现大鼠双后 肢直立进食运动不但能增加肌力 , 还能防止 ORX 后 胫骨近端皮质骨和松质骨以及腰椎的骨量丢失。其 他还有甲状旁腺素、 降钙素、 前列腺素 E2 及二膦酸 盐类药物等的干预治疗。 综上所述 , 尽管确切机制尚不清楚 , 但从生化指 标、 骨密度、 骨生物力学及骨 形态计量学的角 度观 察, ORX 后可造成雄性大鼠骨量减少至骨质疏松模 型。此模型已广泛用于男性骨质疏松症的基础理论 及药物干预的研究中, 并取得了有意义的结果。同 时应注意 , 由于 ORX 对生长期及成熟期大鼠骨骼的 影响不同 , 加之年龄的影响 , 在实际工作中 , ORX 骨 质疏松动物模型的造模及其应用仍将继续成为一个 值得探讨的问题。
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基础研究
睾丸切除大鼠骨质疏松动物模型的研究及应用
裴 育综述 周学瀛, 孟迅吾审校
( 中国医学科学院 ; 中国协和医科大学 ; 北京协和医院 , 北京 100730)
摘要 : 睾丸切除 ( ORX) 大鼠骨质疏松动物模型是研究男性骨质疏松的 重要工具。 ORX 对 生长期及成 熟期大鼠 骨骼 的影响不同 , 生长期大鼠 ORX 后骨量减少主要是由于峰值骨量 的积累减弱 , 而成熟期大鼠 ORX 后则 出现骨量 的净丢失增加。另外考虑到 年龄 的影响 , 老 龄雄 鼠 ORX 后 造成 的骨量 减少 可能含 盖了 增龄 和去势 的双 重作 用。 由于 雄激素和雌激素对雄鼠骨骼的生长和骨量的维持均起着重要的作用 , ORX 术后造成雄 鼠骨量减少或 骨质疏松 是雄 激素缺乏引起 , 还是雌激素缺乏引发目前观点还不一 致。尽 管如此 , 药物干 预防治 ORX 后骨质疏松 的研究已 广泛展开并初见成效。 关键词 : 睾丸切除 ; 骨质疏松 ; 动物模型 中图分类号 : R589. 502 文献标识码 : A 文章编号 : 1003- 5435( 2002) 04- 0224- 03
参考文献 : [ 1 ] Vanderschueren D, Boonen S, Bouillon R. Osteoporosis and osteoporotic fractures in men: a clinical perspective [ J] .
Ke 等 将快速生长期的 SD 雄鼠 予以 ORX 处 理, 观察 ORX 对其骨骼的短期及长期影响 , 其中假 手术组反映了增龄对雄性大鼠骨骼的影响。结果发 现 3~ 8 月龄间 , SD 雄鼠骨量随年龄增加而增加, 8 ~ 12 月龄间骨量有轻微下降, 12~ 23 月龄则出现明 显的与年龄相关的骨量减少。因此, 增龄对大鼠骨 骼的影响可能与 ORX 的作用相重叠。 实际上老龄 ( 12 月龄以上 ) 雄鼠模拟了老年男 性雄激素撤退导致的骨代谢失衡情况, 这种因增龄 引发的骨质疏松动物模型也许更适合于进一步研究 雄激素和雌激素对男性骨骼的调节功能以及开发新 的防 治 男 性 骨 质 疏 松 的 药物。 1993 年 , Vanders chueren 推荐了增龄模型。此模型已得到了初步应 [ 8] 用 。 3 ORX 造成雄性大鼠骨质疏松的机制 大量临床资料证实, 成年男性手术或药物去势 造成的急性雄激素撤退导致骨转换增加, 继而皮质 骨骨量迅速丢失。而补充雄激素可抑制成年男性获 得性性激素缺乏及男性骨质疏松所导致的骨转换增 加。但近年来, 越来越多的证据表明雌激素在维持 [ 9,10] 男性骨骼稳态中发挥着重要作用 。ORX 术后造 成骨量减少或骨质疏松是雄激素缺乏引起, 还是雌 激素缺乏引发的 , 目前观点还不一致。 3. 1 雌激素的作用 许多组织包括脂肪及成骨细 胞均具有芳香化酶活性, 而无论男、 女骨髓基质细胞 和成骨细胞上均表达雄激素受体以及雌激素受体 和 。因此, 雄激素对骨骼的影响可能部分是通过 雌激素介导的。 从动物整 体水 平观 察, 雌 激素 受体 基 因敲 [ 11] [12] 除 及芳香化酶基因敲除 的雄性小鼠均出现骨 量减少。但应注意的是, 上述的基因缺陷存在于整 个生命历程中, 他们不但影响了雄鼠骨骼的生长, 也 影响了其骨量的维持。 另一些实验则表明了雌激素对雄性大鼠骨骼骨 量的维持作用。Vanderschueren 等 在研究中引入 vorozole 芳香化酶抑制剂 , 发现给成熟期雄鼠予 以 ORX 或应用 vorozole 处理均能导致相类似的中轴 骨和肢端骨骨密度的减少; 然而与 ORX 不同的是 , 芳香化酶抑制剂的应用不能引发小梁骨骨转换的增 加。因而雄激素对骨骼骨量的维持作用, 可能至少 部分是由于雌激素作用的结果。然而芳香化酶抑制 剂的应用很可能通过负反馈机制刺激睾丸睾酮的分 泌, 增加循环血液中雄激素的水平。因此, 芳香化酶 抑制剂导致成熟期雄鼠骨量减少的作用也不能完全 用雌激素缺乏解释。 [5] 3. 2 雄激素的作用 尽管 Erben 等 应用多元回