凝胶剂的研究进展及应用概况

２０１０年第ｌ９卷第２ｌ期　凝胶剂的研究进展及应用概况　药学专论　

王曙东，刘文雅　（中国人民解放军南京军区南京总医院制剂科，江苏南京　２１０００２）　摘要：凝胶剂是近年来兴起的一种药物新剂型，国外的研究较早、发展较快。国内发展从医院制荆起步，现已有多种凝胶剂获国家批文，展　现出凝胶剂更多的优势效用。凝胶剂按基质类型分为亲水性凝胶、亲脂性凝胶和乳剂型凝胶，亲水性凝胶的基质材料目前采用得最多，常　见的有卡波姆、壳聚糖、海藻酸钙、羧甲基纤维素钠等。凝胶剂较常采用的给药途径是经皮给药、经口给药、眼部给药、鼻腔给药、阴道给药　和直肠给药，不同的给药途径均能收到药物浓度高、作用时间持续的满意效果。随着新技术的应用，还研发出了环境敏感性凝胶、脂质体凝　胶、Ｂ一环糊精包合物凝胶等新产品，提高了临床疗效。凝胶剂的应用范围还将不断拓宽，前景十分广阔。我国药学研究工作者应在发展化　学药凝胶剂的同时，促进中药凝胶剂的发展，将祖国传统医药的精髓发扬光大。　关键词：凝胶剂；基质；新技术；研究进展　中图分类号：１０４４．１　５；ＴＱ４６０．６　文献标识码：Ａ　文章编号：１００６—４９３１（２０１０）２１—０００１—０４　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｇｅｌ　Ｗａｎｇ　Ｓｈｕｄｏｎｇ，Ｌｉｕ　Ｗｅｎｙａ　ｆ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎａ　ｎｇ　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｎａｎｊｉｎｇ　Ｍｉｌｉｔａｒｙ　Ｒｅｇｉｏｎ，Ｎａ彬ｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ，Ｃｈｉｎａ　２１０００２）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｇｅｌ　ｉｓ　ａ　ｎｅｗ　ｄｒｕｇ　ｄｏｓａｇｅ　ｆｏｒｍ　ｅｍｅｒｇｉｎｇ　ｉｎ　ｒｅｃｅｎｔ　ｙｅａｒｓ．Ｆｏｒｅｉｇｎ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｎ　ｇｅｌ　ａｒｅ　ｅａｒｌｉｅｒ　ａｎｄ　ｈａｖｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ　ｑｕｉｃｋｌｙ．Ｄｏｍｅｓｔｉｃ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｓｔａｒｔｓ　ｆｒｏｍ　ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｍａｎｙ　ｇｅｌｓ　ｈａｖｅ　ｏｂｔａｉｎｅｄ　ｔｈｅ　ｓｔａｔｅ　ａｐｐｒｏｖａ１．Ｇｅｌ　ｉｓ　ｓｈｏｗｉｎｇ　ｍｏｒｅ　ａｎｄ　ｍｏｒｅ　ａｄｖａｎ・　ｔａｇｅｓ．Ｇｅｌｓ　ａｒｅ　ｄｉｖｉｄｅｄ　ｉｎｔｏ　ｈｙｄｍｐｈｉｌｉｃ　ｇｅｌ，ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ　ｇｅｌ　ａｎｄ　ｅｍｕｌｓｉｖｅ　ｇｅｌ　ａｃｃｏｒｄｉｎｇ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｔｙｐｅｓ　ｏｆ　ｇｒｏｕｎｄ　ｓｕｂｓｔａｎｃｅ．Ａｔ　ｔｈｅ　ｐｒｅｓｅｎｔ，ｔｈｅ　ｇｒｏｕｎｄ　ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ　ｏｆ　ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ　ｇｅｌ　ａｒｅ　ｍｏｓｔ　ｗｉｄｅｌｙ　ｕｓｅｄ．Ｍｏｒｅ　ｃｏｍｍｏｎ　ｇｒｏｕｎｄ　ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ　ｉｎｃｌｕｄｅ　ｃａｒｂｏｍｅｒ，ｃｈｉｔｏｓａｎ，ｃａｌｃｉｕｍ　ａｌｇｉｎａｔｅ，　ＣＭＣ—Ｎａ，ｅｔｃ．Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｏｒａｌ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｏｃｕｌａｒ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｎａｓａｌ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｖａｇｉｎａｌ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ａｎｄ　ｒｅｃｔａｌ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ａｒｅ　ｍｏｒｅ　ｏｆｔｅｎ　ｕｓｅｄ　ｆｏｒ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｒｏｕｔｅ．Ｔｈｅ　ｓａｔｉｓｆｙｉｎｇ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｃａｎ　ｂｅ　ａｃｈｉｅｖｅｄ　ｂｙ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｒｏｕｔｅｓ．Ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｎｅｗ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ｔｈｅ　ｎｅｗ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ—ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ｇｅｌ，ｌｉｐｏｓｏｍｅ　ｇｅｌ，Ｂ—ＣＤ　ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ　ｃｏｍ－　ｐｌｅｘ　ｇｅｌ　ｈａｖｅ　ｂｅｅｎ　ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ　ｗｉｔｈ　ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｒｅｓｕｌｔｓ．Ｔｈｅ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｓｃｏｐｅｓ　ｏｆ　ｇｅｌｓ　ｗｉｌｌ　ｂｅ　ｕｎｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄｌｙ　ｅｎｌａｒｇｅｄ　ｗｉｔｈ　ｂｒｏａｄ　ｐｒｏｓｐｅｃｔ．Ｗｈｉｌｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ｇｅｌｓ，ｏｕｒ　ｐｈａｒｍａｃｙ　ｒｅｓｅａｒｃｈｅｒ　ｓｈｏｕｌｄ　ｐｒｏｍｏｔｅ　ｔｈｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｏｆ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ｇｅｌｓ　ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ．Ｗｅ　ｓｈｏｕｌｄ　ｅａｒｌｙ　ｆｏｒｗａｒｄ　ａｎｄ　ｆｕｒｔｈｅｒ　ｄｅｖｅｌｏｐ　ｔｈｅ　ｅｓｓｅｎｃｅ　ｏｆ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｇｅｌ；ｇｒｏｕｎｄ　ｓｕｂｓｔａｎｃｅ；ｎｅｗ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ；ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　

凝胶剂系药物与能形成凝胶的辅料制成的均～、混悬或乳状　液型的稠厚液体或半固体制剂”１。作为新型的药物制剂，凝胶剂广　泛用于缓释、控释等新型给药系统，可分为全身用凝胶剂和局部用　凝胶剂两类。由于凝胶具有良好的生物相容性，对药物释放具有缓　释、控释作用，制备工艺简单且形状美观，易于涂布使用，局部给药　后易吸收、不污染衣物，稳定性较好　】，近年来凝胶剂成为局部外　用制剂的研发热点。现就凝胶剂的发展概况、基质类型及临床应用　情况综述如下。　１发展概况　１．１　国外研究概况　、国外对凝胶剂的研究较早，发展较快。《英国药典）１９９３年版就　已收载了水杨酸胆碱牙用凝胶、利多卡因凝胶、利多卡因洗必泰复方　凝胶等５种外用凝胶。《美国药典》ＸＸⅢ版（１９９５年）收载有苯唑卡　因凝胶、氢氧化铝凝胶等３５种凝胶剂。２０００年，美国食品和药物管　理局（ＦＤＡ）批准的新药和通用名药品中，Ｅ．Ｆｏｕｇｅｒａ公司研制生产的　克林霉素凝胶就名列其中　；瑞士Ｊａｎｓｓｅｎ　Ｃｌｉａｇ公司研制成功了用于　治疗糖尿病性溃疡的ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ（Ｒｅｇｒａｎｅｘ）０．０１％凝胶剂　；美国　Ｍｅｄｉｃｉｘ　Ｐｈａｒｍ公司研制的主要用于治疗皮肤真菌感染症（足部、体部　白癣）的环吡酮ｃｉｃｌｏｐｉｒｏｘ（Ｌｏｐｒｏｘ）凝胶剂在美国上市，ＦＤＡ于２００８　年１０月批准Ｄｏｗ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ。Ｉｎｃ　公司的１．２％克林霉素磷酸酯＋２．５％过氧　化苯甲酰复方凝胶（ＡｃａｎｙａＴＭ）用于治疗不小　于１２岁的寻常型痤疮患者　。２００９年１月，　ＦＤＡ批准沃森（Ｗａｔｓｏｎ）公司的１０％氯化奥　昔布宁凝胶（Ｇｅｌｎｉｑｕｅ）上市　】，这是迄今首个　中国药业Ｃｈｉｎａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　和惟一用于治疗以尿频、尿急和尿失禁为症状的膀胱过度活动症　（ＯＡＢ）的药物。可见，凝胶剂是近年来在国际医药市场中表现活跃　的药品新剂型之一，也是具有市场潜力的一类外用药品。　１．２　国内研究进展　在我国，凝胶剂早先主要是作为医院制剂，由医院自配自用。　第二军医大学长海医院曾以甲硝唑和地塞米松磷酸钠为主要治疗　药物，研制了复方甲硝唑凝胶Ｉ　；首都医科大学附属北京红十字朝　阳医院研制了复方克林霉素凝胶，通过临床验证疗效确切、无刺激　性　。随着凝胶剂在国内的应用范围不断扩大，有不少凝胶剂获得　国家有关部门颁发的新药证书和生产文号，如非甾体类抗炎药吡　罗昔康凝胶剂、双氯芬酸钠凝胶剂、甲硝唑阴道凝胶剂等。于２０００　年７月１日开始执行的２０００年版《中国药典》，首次收载了真正意　

义上的凝胶剂——过氧苯甲酰凝胶　Ｊ。近几年来，已有异维Ａ酸红　霉素凝胶、糠酸莫米松凝胶、红霉素醋酸锌凝胶、黄藤素阴道凝胶、　复方硫酸软骨素眼用凝胶、克林霉素磷酸酯阴道凝胶、联苯乙酸凝　胶、加替沙星眼用凝胶等获国家食品药品监督管理局批准文号；中　药凝胶剂也有黑豆馏油凝胶、辣椒风湿凝胶、保妇康凝胶、复方土　荆皮凝胶等多种新品。另外，葛根素眼用即型凝胶、风灵凝胶、拉坦　前列素眼用凝胶、盐酸特比萘芬阴道凝胶等多种凝胶剂已获国家　食品药品监督管理局临床研究批文。随着临　床应用的进一步增多，凝胶剂将会展现出更　多的优势效用。　２　基质类型与研究进展　２．１　亲水性凝胶　凝胶剂有单相和双相之分。局部用凝胶　

・１・　药学专论　剂属单相分散系统，分为亲水性凝胶、亲脂性凝胶和乳剂型凝胶。　凝胶剂的基质要求具有一定的塑性流变学性质，以使制剂有适宜　的涂展性和挤出性能，因此基质的选择非常重要。亲水性凝胶由天　然或合成的高分子物质聚合而成，具有优良的理化性质和生物学　特性，可控制药物释放，并具有生物相容性、生物黏附作用和生物　可降解等特性。这一类基质材料目前采用得最多。常用的天然高分　子类有海藻酸盐、明胶、果胶、黄原胶等，半合成高分子材料有壳聚　糖、淀粉及其衍生物、纤维素衍生物如甲基纤维素、乙基纤维素、羟　丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等，合成高分子　材料有聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙烯酸类聚合物如卡波姆　（ｃａｒｂｏｍｅｒ）、聚丙烯酸、丙烯酸树脂等　。　卡波姆目前应用较广，为丙烯酸与烯丙基蔗糖或丙烯基季戊　四醇交联的高分子聚合物，分子结构中含有５２％～６８％的酸性基　团，其ｌ％水溶液的ｐＨ为２．５～３．０，可加入无机或有机碱（如三乙　醇胺）中和形成凝胶，羧基离子化，由于负电荷间的排斥作用，分子　链弥散伸展，呈极大的膨胀状态，并具黏性。中和后的水凝胶在ｐＨ　为６—１２时黏度最大，ｐｌ－Ｉ小于３或大于１２时，黏度下降”　。卡波　姆分低、中、高多种黏度的不同型号，可作增稠剂、助悬剂、黏合剂、　凝胶剂的基质和缓释、控释制剂的骨架材料等，常用浓度为０．１％～　３％。以卡波姆为基质的凝胶剂具有释药快、易涂展、元油腻性、对皮　肤和黏膜无刺激性、药膜的附着性和均匀性好、干燥快等优点［１２ｌ。　目前，国内主要的卡波姆型号有９３４，９４０，９４１等。李劲鸿＿ｌ３１以卡波　姆９４０为基质制成复方银杏凝胶剂，用于痤疮的治疗，经临床观察　具有较好的疗效。罗云等　研制的依诺沙星眼用即用型凝胶，是以　卡波姆为基质的低黏度凝胶，较普通滴眼液的眼内滞留时间长、生　物利用度高。　壳聚糖是甲壳素进行部分或完全脱乙酰化的产物，属大分子　阳离子聚合物，在水中可形成凝胶。形成凝胶后可以包裹药物，既　可减轻药物对皮肤及胃肠道的刺激，又可控制药物的释放速率。由　于来源广泛，无毒性，具有良好的组织相容性、生物可降解性和黏　附作用等“　，壳聚糖在医学、药学等领域得到了深入的研究和广泛　的应用。吴安丽等【】　１以壳聚糖为辅料，制备了奥硝唑壳聚糖凝胶　剂，经临床试验证明疗效好、无刺激性，适用于痤疮患者的治疗。　海藻酸钙（ｃａｌｃｉｕｍ　ａｌｇｉｎａｔｅ）是由亲水性胶态多聚糖海藻酸与氢　氧化钙或碳酸钙反应制得，其凝胶小球溶胀受ｐＨ的影响，可防止　酸敏感性药物在胃中被降解，小球粒径约１／ｎｍ，可防止药物局部　速释。海藻酸钙凝胶小球的制备不需有机溶剂，模型药物选择广　泛，包括酸敏感性药物、疏水性药物、阳离子药物、大分子药物、酸　性药物及细胞、组织。张彦青等“　利用滴加法制备了灯盏花素海藻　酸钙凝胶小球，制得的凝胶小球大小和载药量均匀。　羧甲基纤维素钠是一种具有黏合、助悬、增稠、乳化、缓释作用　的纤维素衍生物，在半固体制剂中用作凝胶基质。共ｌ％水溶液的　ｐＨ为６．５～８．５，当ｐＨ大于ｌＯ或小于５时，黏度显著下降，在ｐＨ　为７左右时保护胶体性最佳。对热较稳定，但在２０　０ｃ以下黏度迅　速上升，４５℃左右则变化缓慢，８Ｏ℃以上较长时间加热可使胶体　变化而黏度显著下降［１８１。张广求等“　以羧甲基纤维素钠为凝胶基　质，制备了盐酸苯海拉明凝胶，凝胶均匀细腻，分散性好。　聚乙烯醇水溶液作为凝胶基质，可增加黏度，延长药液与黏膜　的接触时间，使药物吸收增加，提高生物利用度，但用前需经精制，　以减少所含杂质对黏膜的刺激性。聚乙烯吡咯烷酮溶于水、乙醇和　氯仿，不溶于乙醚和丙酮，其５％溶液的ｐＨ为３．０～７．０，具有黏　合、增稠、助悬、分散、助溶、络合、成膜等特性，是凝胶剂的良好基　・２・　２０１０年第ｌ９卷第２１期　质。聚乙烯吡咯烷酮在常温下稳定，加热到１５０℃变色，且容易生　霉，应用时需加防腐剂｛２０１。　上述基质可单独使用，亦能配合使用。如姜洪芳　”以羧甲基纤　维素钠和聚乙烯醇作为混合型亲水凝胶基质，制成Ｗ／Ｏ／Ｗ复乳　凝胶，具有药物浓度高、不易挥发、作用持久的特点。王薇等Ｉ　以壳　聚糖、羧甲基纤维素钠为凝胶材料制备复方苦参壳聚糖凝胶，具有　涂展性好、黏附力强、形成膜状不易脱落等优点。　２．２　亲脂性凝胶　亲脂性凝胶通常由低分子有机化合物如烃类、脂肪醇类等聚　合而成，具有安全、无毒、可生物降解、对皮肤刺激性小等特性。　Ｓｈｅｒｒｉｆ等［２３ｔ研究了正十二烷凝胶和正十二醇凝胶的流变学与药物　释放特性。发现在凝胶中加入二氧化硅胶体，药物水杨酸甲酯可与　其产生氢键作用，在正十二烷凝胶中，水杨酸甲酯低浓度时可增强　凝胶强度，高浓度时可起增塑剂的作用，而在正十二醇凝胶中，水　杨酸甲酯无论任何浓度均可起增塑剂的作用。　２．３乳剂型凝胶　乳剂型凝胶中含有水、油、凝胶基质及表面活性剂，当局部应　用透皮给药时，药物的药时曲线下面积有很大提高。蔡海敏　以卡　波姆为凝胶基质，水、甘油和乙醇为水相，蓖麻油为油相，聚山梨酯　８Ｏ为乳化剂，三乙醇胺为中和剂，常温下不需加热配成乳剂型凝　胶，比单纯凝胶剂润滑性好，极易涂布和洗除，无刺激且稳定。　３　凝胶在药剂学中的应用　３．１　经皮给药　近年来，凝胶以优良的成型性、韧弹性、载药量大、释药性好和　无毒无刺激性等优点，在治疗皮肤疾病方面广泛应用，而透皮吸　收也作为全身给药的一个途径得到推广。尹莉芳　以卡波姆为基　质，将非甾体类抗炎药美洛昔康（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）制成经皮给药的凝胶　剂，改口服为外用，避免了药物对胃部的刺激。经皮给药较多的还　有双氯芬酸钠凝胶、替硝唑凝胶、复方补骨脂凝胶、复方双黄冰凝　胶等。　３　２　经口给药　经口给药后，凝胶能在口腔、胃、小肠、结肠４个主要部位释　药，并在生物液体参与下，通过控制凝胶的膨胀性质或生物黏附性　质对药物起控释作用；也能通过黏附于特定的部位，增加局部给药　浓度，促进药物在释放点的吸收，达到定位释放的目的。金孝灵　研制了复方替硝唑凝胶用于治疗口腔溃疡，有效率在９０％以上。　３．３　眼部给药　由于眼部的保护机制，如泪液冲洗、眨眼、角膜的低渗透性等　许多生理学因素，制约了跟部给药途径的应用。普通的滴眼液会被　快速消除，药物吸收受限，导致生物利用度较低。凝胶则因有黏弹　性能提供抵抗泪液装置。眼用凝胶制剂分为预先已形成的亲水凝　胶和在位形成的亲水凝胶，后者的优点是给药时为液体，给药后作　为凝胶能在眼部长时间停留，给药剂量准确，重现性好。如左氧氟　沙星滴眼液易流失，需多次使用患者依从性差，而将左氧氟沙星制　成凝胶剂，透明性好，用后不影响视线，不易流失药材　。　３　４　鼻腔给药　由于一些凝胶对鼻黏膜有较强的黏附性，因而以凝胶为基质　的给药系统可延长药物在鼻腔的停留时间，增加局部给药浓度，在　全身给药中还可提高血药浓度。由环丙沙星与麻黄素组方的亲水　性滴鼻剂　，采用卡波姆９４０为基质，有利于药物渗透，且黏度增　大，接触时间延长，有利于提高鼻黏膜的吸收量。此类凝胶剂既有　局部作用，也可通过鼻黏膜吸收而起到全身作用。