药物质量标准建立的规范化过程
原方法测定药物含量的称为“含量测定”，凡以生物 学方法或酶化学方法测定药物效价的称为“效价测定”。 化学原料药的含量（效价）测定是评价产品质量的主要指标 之一，应选择适当的方法对原料药的含量（效价）进行研究。
质量标准只是控制产品质量的有效措施之一，药物的质 量还要靠实施《药品生产质量管理规范》及工艺操作规程进 行生产过程的控制加以保证。只有将质量标准的终点控制和 生产的过程控制结合起来，才能全面地控制产品的质量。
凝心聚力 统一思想 步调一致 执行有力
原料药质量研究的一般内容
原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的基础上进行。 原料药的一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等 几个方面。
制剂质量研究的一般内容
3、检查
各种制剂需进行的检查项目，除应符合相应的制剂通则中的 共性规定外，还应根据其特性、工艺及稳定性考察结果，制 订其他的检查项目。如口服片剂、胶囊剂除按制剂通则检查 外，一般还应进行溶出度、杂质（或已知杂质）等检查；缓 控释制剂、肠溶制剂、透皮吸收制剂等应进行释放度检查； 小剂量制剂（主药含量低）应进行含量均匀度检查；注射剂 应进行pH值、颜色（或溶液的颜色）、杂质（或已知杂质） 检查，注射用粉末或冻干品还应检查干燥失重或水分，大体 积注射液检查重金属与不溶性微粒等。以下对未列入药典制 剂通则的部分检查项目做一些说明。
凝心聚力 统一思想 步调一致 执行有力
原料药质量研究的一般内容
3.9 其他 根据研究品种的具体情况，以及工艺和贮藏过程中发生 的变化，有针对性地设置检查研究项目。如聚合物药物 应检查平均分子量等。 抗生素类药物或供注射用的原料药（无菌粉末直接分 装），必要时检查异常毒性、细菌内毒素或热原、降压 物质、无菌等。。
凝心聚力 统一思想 步调一致 执行有力
制剂质量研究的一般内容
药物制剂的质量研究，通常应结合制剂的处方工艺研究进行。 质量研究的内容应结合不同剂型的质量要求确定。与原料药 相似，制剂的研究项目一般亦包括性状、鉴别、检查和含量 测定等几个方面。
凝心聚力 统一思想 步调一致 执行有力
制剂质量研究的一般内容
凝心聚力 统一思想 步调一致 执行有力
制剂质量研究的一般内容
3.1 含量均匀度
本法用于检查单剂量的固体、半固体和非均相液体制剂含量 符合标示量的程度 。除另有规定外，片剂、硬胶囊剂、颗粒 剂或散剂等，每一个单剂标示量小于25mg或主药含 量小于每 一个单剂重量25%者 ；药物间或药物与辅料间采用混粉工艺 制成的注射用无菌粉末 ；内充非均相溶液的软胶囊；单剂量 包装的口服混悬液 、透皮贴剂和栓剂等品种项下规定含量均 匀度应符合要求的制剂，均应检查含量均匀度。复方制剂仅 检査符合上述条件的组分 ，多种维生素或微量元素一般不检 查含量均勻度 。
凝心聚力 统一思想 步调一致 执行有力
原料药质量研究的一般内容
3.5 粒度 用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料药，其粒度对 生物利用度、溶出度和稳定性有较大影响时，应检查原 料药的粒度和粒度分布，并规定其限度。 3.6 溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度 溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度是原料药质量控制 的重要指标，通常应作此二项检查，特别是制备注射剂 用的原料药。
凝心聚力 统一思想 步调一致 执行有力
原料药质量研究的一般内容
3、检查 检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的 内容。药物按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产 生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体 和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订 出能真实反映产品质量的杂质控制项目，以保证药品的 安全有效。
凝心聚力 统一思想 步调一致 执行有力
原料药质量研究的一般内容
3.1 一般杂质 一般杂质包括氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残 渣等。对一般杂质，试制产品在检验时应根据各项试验 的反应灵敏度配制不同浓度系列的对照液，考察多批数 据，确定所含杂质的范围。
凝心聚力 统一思想 步调一致 执行有力
原料药质量研究的一般内容
凝心聚力 统一思想 步调一致 执行有力
制剂质量研究的一般内容
3.4 杂质 制剂应对工艺过程与贮藏过程中产生的杂质进行考察。杂质 的含义与原料药相同，但制剂中杂质的考察重点是降解产物。
凝心聚力 统一思想 步调一致 执行有力
1、性状 制剂的性状是考察样品的外形和颜色。如片剂应描述是什么 颜色的压制片或包衣片（包薄膜衣或糖衣），除去包衣后片 芯的颜色，以及片子的形状，如异形片（长条形，椭圆形， 三角形等）；片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应描述。 硬胶囊剂应描述内容物的颜色、形状等。注射液一般为澄明 液体（水溶液），但也有混悬液或粘稠性溶液，需注意对颜 色的描述，还应考察贮藏过程中性状是否有变化。
凝心聚力 统一思想 步调一致 执行有力
原料药质量研究的一般内容
1.4 旋光度或比旋度 旋光度或比旋度是反映具光学活性化合物固有特性及其纯度 的指标。对这类药物，应采用不同的溶剂考察其旋光性质， 并测定旋光度或比旋度。 1.5 吸收系数 化合物对紫外－可见光的选择性吸收及其在最大吸收波长处 的吸收系数，是该化合物的物理常数之一，应进行研究。
3.2 有关物质
有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、 聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。 有关物质研究是药物质量研究中关键性的项目之一，其 含量是反映药物纯度的直接指标。对药物的纯度要求， 应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑，因此，允 许含一定量无害或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严 格控制。毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文 献资料。与已知毒性杂质结构相似的杂质，亦被认为是 毒性杂质。
凝心聚力 统一思想 步调一致 执行有力
原料药质量研究的一般内容
2、鉴别 原料药的鉴别试验要采用专属性强，灵敏度高、重复性 好，操作简便的方法，常用的方法有化学反应法、色谱 法和光谱法等。 2.1 化学反应法 化学反应法的主要原理是选择官能团专属的化学反应进 行鉴别。包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应等。
凝心聚力 统一思想 步调一致 执行有力
原料药质量研究的一般内容
1、性状 1.1 外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性等 外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性等为药物的一般 性状，应予以考察，并应注意在贮藏期内是否发生变化， 如有变化，应如实描述，如遇光变色、易吸湿、风化、 挥发等情况。
凝心聚力 统一思想 步调一致 执行有力
3.4 晶型
许多药物具有多晶型现象。因物质的晶型不同，其物理 性质会有不同，并可能对生物利用度和稳定性产生影响， 故应对结晶性药物的晶型进行研究，确定是否存在多晶 型现象；尤其对难溶性药物，其晶型如果有可能影响药 物的有效性、安全性及稳定性时，则必须进行其晶型的 研究。晶型检查通常采用熔点、红外吸收光谱、粉末X－ 射线衍射、热分析等方法。对于具有多晶型现象，且为 晶型选型性药物，应确定其有效晶型，并对无效晶型进 行控制。
凝心聚力 统一思想 步调一致 执行有力
制剂质量研究的一般内容
3.3 释放度 释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴 剂等在规定的溶出介质中释放的速度和程度。缓释制剂、控 释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂均应进行释放度研究。通常应 测定至少三批样品，考察其释放曲线和释放均一性，并对释 药模式（零级、一级、Higuchi方程等）进行分析。
凝心聚力 统一思想 步调一致 执行有力
原料药质量研究的一般内容
馏程：某些液体药物具有一定的馏程，测定馏程可以区 别或检查药物的纯杂程度。 折光率：对于液体药物，尤其是植物精油，利用折光率 数值可以区别不同的油类或检查某些药物的纯杂程度。 黏度：黏度是指流体对流动的阻抗能力。测定液体药物 或药物溶液的黏度可以区别或检查其纯度。 碘值、酸值、皂化值、羟值等：是脂肪与脂肪油类药物 的重要理化性质指标，在此类药物的质量研究中应进行 研究。
凝心聚力 统一思想 步调一致 执行有力
制剂质量研究的一般内容
2、鉴别 通常采用灵敏度较高、专属性较强、操作较简便、不受辅料 干扰的方法对制剂进行鉴别。鉴别试验一般至少采用二种以 上不同类的方法，如化学法和HPLC法等。必要时对异构体药 物应有专属性强的鉴别试验。
凝心聚力 统一思想 步调一致 执行有力
原料药质量研究的一般内容
1.2 溶解度 通常考察药物在水及常用溶剂（与该药物溶解特性密切相关 的、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的溶剂等）中的 溶解度。
1.3 熔点或熔距 熔点或熔距是已知结构化学原料药的一个重要的物理常数， 熔点或熔距数据是鉴别和检查该原料药的纯度指标之一。常 温下呈固体状态的原料药应考察其熔点或受热后的熔融、分 解、软化等情况。结晶性原料药一般应有明确的熔点，对熔 点难以判断或熔融同时分解的品种应同时采用热分析方法进 行比较研究。
药物质量标准建立的规范化过程
——制剂实验室 任英
凝心聚力 统一思想 步调一致 执行有力
药物质量标准建立的规范化过程
1
目2
录3
4
概述 质量标准建立的基本过程
药物的质量研究 质量标准的制定与修订
凝心聚力 统一思想 步调一致 执行有力
概述
药物的质量研究与质量标准的制订是药物研发的主要内 容之一。在药物的研发过程中需对其质量进行系统、深入的 研究，制订出科学、合理、可行的质量标准，并不断地修订 和完善，以控制药物的质量，保证其在有效期内安全有效。
凝心聚力 统一思想 步调一致 执行有力
原料药质量研究的一般内容
3.7 干燥失重和水分
此二项为原料药常规的检查项目。含结晶水的药物通常应测 定水分，再结合其他试验研究确定所含结晶水的数目。质量 研究中一般应同时进行干燥失重检查和水分测定，并将二者 的测定结果进行比较。
3.8 异构体
异构体包括顺反异构体和光学异构体等。由于不同的异构体 可能具有不同的生物活性或药代动力学性质，因此，须进行 异构体的检查。具有顺、反异构现象的原料药应检查其异构 体。单一光学活性的药物应检查其光学异构体，如对映体杂 质检查。
GSP药品经营质量管理规范实施细则
GSP药品经营质量管理规范实施细则GSP（Good Supply Practice）药品经营质量管理规范是指对药品经营过程中的质量管理进行规范化和细化的一套制度和标准。
药品经营质量管理规范实施细则则是对GSP各项要求进行具体解释和操作指导的细则，以确保药品经营环节的质量和安全。
一、GSP药品经营质量管理规范实施细则的背景与意义药品经营是药品流通的重要环节，直接关系到药品的质量和合理使用。
药品经营质量管理规范的落实不仅可以提升药品经营企业的管理水平和竞争力，还能保障患者用药安全和药品质量的稳定性。
因此，制定和实施GSP药品经营质量管理规范实施细则对于整个药品经营行业的发展至关重要。
二、GSP药品经营质量管理规范实施细则的主要内容1.建立良好的质量管理体系：明确药品经营企业的组织结构和岗位职责，确保质量管理制度的有效实施。
3.药品仓储管理：建立科学的仓储管理制度和有效的库存控制措施，包括药品接收、入库、出库、保管、记录等环节。
5.药品质量跟踪和不良反应监测：建立药品质量跟踪系统，对药品的质量进行监测和评价，并及时反馈有关部门；对药物不良反应进行监测和报告。
6.人员培训和资质认证：要求药品经营企业对从业人员进行必要的培训和教育，确保其掌握相关法律法规和药品经营质量管理知识；要求相关人员获得相应的职业资格证书。
7.质量记录和文档管理：建立完整、可查的质量记录和文档管理制度，包括药品的档案、合同、采购记录、销售记录等。
三、GSP药品经营质量管理规范实施细则的意义和影响1.提升药品经营企业的管理水平：GSP药品经营质量管理规范实施细则的贯彻落实将使药品经营企业加强内部管理，提升质量管理和流程控制水平，有效减少质量事故和投诉的风险。
2.保障患者用药安全和药品质量稳定性：GSP药品经营质量管理规范实施细则的实施可保证患者用药的安全性和药品的质量稳定性，有效防止假药和劣药的流入市场。
3.促进行业健康发展：GSP药品经营质量管理规范实施细则的推广和实施将清理市场、规范药品经营行为，促进行业的健康发展，增强社会对药品的信任度。
化学药品变更注册标准技术要求
过程质量控制系统 （GMP、SOP）
终点控制 （质量标准）
3
质量标准在药品质量控制体系中的作用
是保证产品质量的重要组成部分 是检验药品质量合格与否的依据 质量研究工作的高度总结 提供质量研究的基本信息
4
质量标准变更原因 新的认识 产品数据的积累 原料、工艺和/或辅料变更 标准提高 不同国家/地区标准的统一要求 相关法定要求发生变化
有关规定。 借鉴FDA、EMEA、TGA 的分类方式和技术要求。 总结国内补充申请技术评价的经验。 结合国内变更研究的现状。 变更所带来的“风险”－－标准和依据。
14
变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及 实际生产过程中的研究和数据积累为基础。
技术分类根据风险分为三类：
Ⅰ类：微小变更（限定条件的微小变更） 对产品的安全性、有效性、质量可控性基 本不产生影响。
29
如涉及方法改变，需对变更后方法进行详细的研 究和验证；并且应与变更前方法进行比较研究， 确保方法变更不引起产品质量控制水平的降低。
如涉及删除标准中任何内容，或变更含量测定方 法，降低了方法的精密度、准确度或专属性等情 况，需结合药品生产过程控制、药品研发过程及 药品性质等综合分析和证明标准中该项变更不会 引起产品质量控制水平的降低。
五、变更药品制剂的生产工艺………………………………………24
六、变更药品规格和包装规格………………………………………31
七、变更药品注册标准………………………………………………37
八、变更药品有效期和／或贮藏条件………………………………41
九、变更药品的包装材料和容器……………………………………44
十、改变进口药品制剂的产地………………………………………50
化学药物药学研究的一般方法和技术要求
26
• 准确度： 也称真实度，是指该方法在规定范围内的 测量值与真实值或参考值接近的程度。含量测定、 杂质定量检测需要进行准确度验证。
27
•
精密度 是指在规定条件下对均质供试品多次取样进行一系列测定结果 之间的接近程度（离散程度），通常用SD或RSD表示。杂质定量检测 和含量测定需要进行精密度验证。
– 重复性：是指在相同条件下，由同一个分析者测定结果的精密
度。 – 中间精密度：是指在同一个实验室，不同日、不同分析者、不 同仪器测定结果的精密度。 – 重现性：是指在不同实验室、不同分析者测定结果的精密度。
28
• 检测限：
是指样品中被测物能被检测出的最低量，一般不考
虑准确性。验证方法有非仪器目视法和信噪比法。杂质
– 工艺重现性研究：制备连续3批的样品，进行全检和质量分析，
考察工艺的重现性和稳定性
– 中试放大：取得中试工艺参数，对放大产品全检，进行长期 稳定性试验
20
三、质量研究和质量标准制定
21
• 研究内容对应的是申报资料
– №7：药学研究资料综述
– №10：质量研究工作的试验资料及文献资料
– №11:药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品 – №12: 样品的检验报告书
第三章 化学药物药学研究 的一般方法和技术要求
药审中心近期受理的新药申请情况
（包括已有国家标准品种） 生物 制品 622 4 385 3
化 药 数目（件） 11752 71 8474 64
中 药 4071 25 4285 33
合 计 16445 100 13144 100
2
2004年
比例（％） 数目（件） 比例（％）
• 结合我国药品研发和生产实际
药学质量研究标准规范
药学质量研究的标准规范根据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《中国药黄2010年版二部附录》和《中国药品检验标准操作规范与药品检验仪器操作规程》等相关规定,特制订本公司药学质量研究的相关标准规范。
一、性状1.外观性状1.１检测方法：目测、鼻闻１。
2 检测结果：比如某药品标准规定“本品为白色或类白色粉末”,结果应根据实际情况写为下面几种情况：（1)本品为白色粉末；(2)本品为类白色粉末；不能直接写为:本品为白色或类白色粉末。
1。
3注意事项:样品的颜色的表述，要按照由浅到深的顺序排列;按照白色、类白色、微黄色、淡黄色、浅黄色、黄色;两个色阶相邻,用“或"来描述,如白色或类白色结晶性粉末;色阶之间相隔两个以上，采用“至"来描述，如类白色至淡黄色粉末。
2．结晶性２.1 检测方法:用X-粉末衍射法检查(中国药典20１0年版二部附录ＩX F).本检测项外送。
对于研究3类新药，分别将小试、工艺验证批、中试三批、自制对照品、上市品和小试、中试影响因素10天、加速6月、长期6月.１2月送样检验;对于研究6类新药分别将小试、中试三批、自制对照品和上市品送样检验。
如上市品因辅料检测有干扰时，可采用ＴＧA等其它方法代替。
2.２检测结果：如没有特征性的衍射图（尖锐的衍射峰),就属于无定型粉末；反之属于结晶性粉末。
2。
3 注意事项：许多药物具有多晶型现象。
因物质的晶型不同,其物理性质会有不同，并可能对生物利用度和稳定性产生影响,故应对结晶性药物的晶型进行研究，确定是否存在多晶型现象;尤其对难溶性药物,其晶型如果有可能影响药物的有效性、安全性及稳定性时，则必须进行其晶型的研究。
晶型检查通常采用熔点、红外吸收光谱、粉末 X-射线衍射、热分析等方法.对于具有多晶型现象，且为晶型选型性药物,应确定其有效晶型,并对无效晶型进行控制。
化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则-58页精选文档
4
制订药品质量标准的基础
☆文献资料的查阅和整理
☆有关研究资料的了解 化学结构、晶型、异构体、杂质情况、 合成工艺、制剂工艺、辅料等
03.01.2020
5
药品质量标准制订的原则
1、安全有效性 毒性较大的杂质应严格控制，药物的晶型及异构体应重点研究。
2、先进性 赶超世界先进水平，选择“准确、灵敏、简便、快速”的检验方 法。经过反复试验,得到与真值相近的结果的方法，定入标准，在 准确的前提下，尽可能选择简便易行的方法，尽量避免使用有毒 试剂。
03.01.2020
12
• 1、研制药物的特性
原料药一般考虑其结构特征、理化性质等；制剂应考虑不同
剂型的特点、临床用法，复方制剂不同成分之间的相互作用， 以及辅料对制剂安全性和有效性的影响（如眼用制剂中的防腐 剂、注射剂中的抗氧剂或稳定剂等）。
• 2、制备工艺对药物质量的影响
原料药通常考虑在制备过程中所用的起始原料及试剂、制备
03.01.2020
10
• 本指导原则针对药物研发的不同情况（原料药及各种制剂）和
申报的不同阶段（申请临床研究、申报生产和试行标准转正 等），阐述质量研究和质量标准制订的一般原则和内容，重点 强调药物研发的自身规律、质量研究和质量标准的阶段性，以 及质量标准建立的规范化过程。
• 本指导原则旨在引导研发者根据所研制药物的特点和药物研发
中间体及副反应产物，以及有机溶剂等对最终产品质量的影响。 制剂通常考虑所用辅料、不同工艺的影响，以及可能产生的降 解产物等。同时还应考虑生产规模的不同对产品质量的影响。
• 3、药物的稳定性
确定质量研究内容时还应参考药物稳定性的研究结果，应考
虑在贮藏过程中质量可能发生的变化和直接接触药品的包装材 料对产品质量的影响。
药品注册申报资料撰写要求
▪ 单剂量的1000倍以上；
▪ 终产品的产量达到公斤级；
▪ 单元反应器体积补小于20立升
4、进口药要求：三批中至少两批应为中试规模，
如经过验证，第三个批次可以稍小。（如口服固 体制剂中片剂和胶囊可以为25000～50000片/粒）
6、批次：
▪ 影响因素：一批 ▪ 加速试验：三批 ▪ 长期试验：三批
9、确证化学结构或者组份的试验资料与 文献资料。
11、药品标准与起草说明，并提供标准品 或者对照品。
12、样品的检验报告书。
13、原料药、辅料的来源与质量标准、检 验报告书。
14、药物稳定性研究的试验资料与文献资 料。
15、直接接触药品的包装材料和容器的选 择依据与质量标准 。
▪ （三）药理毒理研究资料 16、药理毒理研究资料综述。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、
▪ A：包括通用名、商品名、化学名、英文名、 汉语拼音，并注明其化学结构式、分子量、 分子式等（见药审中心要求）。如果是新剂 型、新命名、应附上药典委员会的复函
▪ B：同A ▪ C：同A外，需提供：国家标准
注：不允许有商品名
制剂用原料药的合法来源（一套）
▪ 直接购买： a、原料厂三证（三证与原料的批准证明文件的 单位名称、地址必须一致）
13号资料：
▪ A：原料合法来源证明文件（第2次） 辅料的来源、质量标准、检验报告书 研制制剂所用的进口原料药未取得《进口
注册证》的，必须经SFDA批准 ▪ B：无变化，可不提供 ▪ C：同A
14号资料：
▪ A：详见“技术指导原则”（化学药物稳定性研究 技术指导原则） 采用直接接触药物的包材共同进行的稳定性试 验
▪ B：稳定性试验6个月后续内容 ▪ C：同A，还可增加参考上市同品种的包材作
药品质量标准起草技巧和策略
药品质量标准起草技巧和策略内/容/概/要质量标准的分类货架期质量标准放行质量标准稳定性质量标准三种制定质量标准策略性状鉴别水分酸碱度溶液澄清度和颜色晶型有关物质残留溶剂含量制定质量标准的注意事项药品名称系统适用性误区常见的用词纠正溶液的稀释倍数分析色谱柱其他问题背景药物的安全性、有效性是建立在药物质量可控性的基础上，质量可控性是保证药品安全性和有效性的前提，也是研发和生产达到安全性和可控性的桥梁，在实际工作中首先保证质量可控性，质量可控性包括内容很多比如工艺稳定性、产品均一性、取样代表性、产品质量非边缘性等等，其中质量标准是一个很重要的保证产品质量可控性重要的技术标准，是保证药物安全性和有效性的重要一环。
法规目前ICH[1]、欧州EDQM[2]、美国FDA[3]对质量标准制定了相关的技术指导性文件，国家食品药品监督管理局参照上述技术指导原则, 于2005年发布了《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》，但这些指导原则比较宽泛，本文就企业在实际制定质量标准过程中出现的一些纠结的问题进行厘清。
No.1 质量标准的分类质量标准按照质量标准的目的可以分为货架期质量标准、放行质量标准、稳定性质量标准三种。
1.1 货架期质量标准货架期质量标准是药品在放行后至效期内应该执行的质量标准，也是药品的法定遵循的标准，包括药典标准，企业注册的药品质量标准等。
1.2 放行标准放行标准是企业在药品放行时所执行的质量标准，放行标准是为了保证药品在放行后有效期内均能符合货架期的法定标准，所以放行标准也称为企业内控标准，其可能严格于货架期标准，可能和货架期标准相当，但不得低于货架期标准，所以放行标准需要根据稳定性数据、分析方法验证数据、企业年度报告数据来制定。
如某降解杂质货架期标准为不大于0.5%，稳定性数据表明，有效期内该杂质会增长0.18%，为保证近效期产品能够符合货架期标准，该杂质的放行标准应制定为不大于0.32%；如该杂质在分析方法验证的回收率约为90.0%，考虑到分析方法和检测误差，货架期的标准应该为不大于0.45%，考虑到稳定性数据，实际该杂质限度应制定为不大于0.27%；如年度报告数据统计多批实际该杂质平均为0.12，S值为0.04，根据3倍S原则，该杂质放行标准应该制定为不大于0.24%，如果产品不符合放行标准，需要评估进行放行，但同时需要进行OOS/OOT调查。
原料药申报技术要求
二类溶剂，建议限制使用，特别是毒性较大的不易作为重 二类溶剂，建议限制使用，特别是毒性较大的不易作为重 结晶溶剂
三类溶剂，人体可接受的粗略浓度限度为 三类溶剂，人体可接受的粗略浓度限度为0.5%
原料药要经过SFDA审批 原料药要经过SFDA审批 获得注册证后方可生产销售
原料药
原料药涉及的注册分类
1.未在国内外上市销售的药品 未在国内外上市销售的药品 1.1通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； 通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； 通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂 1.2天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； 天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； 天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂 1.3用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； 用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； 用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 3.1已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但 已在国外上市销售的制剂及其原料药， 或改变该制剂的剂型 或改变该制剂的剂型， 已在国外上市销售的制剂及其原料药 不改变给药途径的制剂； 不改变给药途径的制剂； 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变 改变已上市销售盐类药物的酸根 ）， 其药理作用的原料药及其制剂 其药理作用的原料药及其制剂 原料药 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂 已有国家药品标准的原料药或者制剂 已有国家药品标准的原料药
ICH化学药物质量标准建立的规范化过程
新药制剂研究的内容
性状：应对剂型进行定性描述（如大小、性 状、颜色等），如果在储存中发生颜色变化， 可以考虑进行定量分析。
2023/12/8
新药制剂研究的内容
鉴别：一般采用2种以上不同类型的方法， 如化学法与HPLC法
含量（效价）：新药含量均匀度的结果可用 于制剂含量的测定。
2023/12/8
ICH中Q6A通过的时间
ICH中Q6A是由该委员会在1999年10月6 日推荐并被三国药品管理机构采纳的内容。
2023/12/8
适用范围
本指导原则只涉及批准上市的新药制剂或原 料药，不涵盖临床阶段的药物。适用于合成 及半合成抗生素和低分子合成肽。
2023/12/8
质量标准的阶段性
2023/12/8
质量标准的修订
同时随着分析技术的发展，改进或优化方法， 使检测方法更成熟、更稳定，操作更简便， 已提高质量标准的质量。
修订前的标准 修订后的标准
2023/12/8
目的不同，标准不同标准
出厂与货架寿命认可标准的比较：对于药物 制剂，出厂和货架寿命的认可标准可以不同， 出厂比货架寿命更严格，如对杂质和含量的 限度标准。内控标准与货架期标准不同。
质量标准中所用的方法应经过方法学的验证， 应符合“准确、灵敏、简便、快速”原则， 而且要有一定的适用性和重现性，同时还应 考虑原料药和制剂质量标准的关联性 。
2023/12/8
新原料药研究的内容
性状 鉴别 检查 含量
2023/12/8
新原料药研究的内容
1、性状：对外观的描述，溶解性、结晶性、 引湿性等
2023/12/8
ICH简介
由美国、日本和欧盟三方的政府药品管理部 门和药品研发生产部门（即制药行业）在 1990 年共同发起的，目标是协调各国药品 注册的技术要求，对新药研发程序的相互可 接受性、临床实践与试验的可靠性及新药的 安全性和有效性等方面进行研讨，制定出一 系列有关质量、安全性和有效性的指导原则。
原料药长期试验研究方案
长期试验研究方案方案起草起草部门签名日期方案审核审核部门签名日期方案批准批准人签名日期研发部负责人目录1.研究方案依据 (1)2.研究方案概述 (1)3.试验样品要求 (1)4.实验方法 (1)5.试验条件 (1)6 长期试验结果 (2)7.试验结果分析 (2)8.试验结论 (2)9.参考文献 (3)1.研究方案依据依据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《中华人民共和国药典》2015版四部附录中有关的指导原则及FDA、ICH等法规和相关指导原则，撰写“舒更葡糖钠原料药长期试验研究方案”。
2.研究方案概述长期试验是药物稳定性试验中的极其重要的一部份。
长期试验是考察原料药在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期（复检期）提供数据支持。
长期试验通常采用3个批次的样品进行，放置在商业化生产产品相同或相似的包装容器中，放置条件及考察时间要充分考虑贮藏和使用的整个过程。
3.试验样品要求用三批在一定规模条件下（如中试样品）生产出来的样品，即原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
为加速研究过程，尽快获得原料药的性质，降低风险，为工艺人员及时提供质量研究数据，在有一定纯度的样品产生后、小试工艺稳定、中试规模样品三个阶段均应放样研究。
其中中试规模样品，必须严格按照本方案进行完整的研究。
4.实验方法原料药供试品要求三批，按市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置36个月。
所用设备应能控制温度±2℃、相对湿度±5%，并能对真实温度与湿度进行监测。
在试验期间第3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月和36个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测，其中0个月和36个月末样品需按质量标准要求全检。
根据资料描述，其参比制剂（注射液）的有效期为2-30℃保存3年，由此推测，本产品的稳定性良好。
5.试验条件长期试验：温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%将原料药三批摸拟按市售包装要求进行包装，分别置稳定箱中，于温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%条件下放置3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月和36个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测，其中0个月和36个月末样品需按质量标准要求全检。