糖尿病肾病诊断生物标志物研究新进展
《糖尿病肾脏疾病血清抵抗素与胰岛素抵抗的相关性研究》
《糖尿病肾脏疾病血清抵抗素与胰岛素抵抗的相关性研究》一、引言糖尿病肾脏疾病（DKD）是糖尿病常见的并发症之一，其发生机制复杂，涉及多种生物因子和代谢途径的异常。
近年来，越来越多的研究表明，血清抵抗素与胰岛素抵抗在DKD的发病过程中扮演着重要角色。
本文旨在探讨糖尿病肾脏疾病血清抵抗素与胰岛素抵抗的相关性，以期为预防和治疗DKD提供新的思路和方法。
二、研究背景及意义血清抵抗素是一种由脂肪细胞分泌的蛋白质激素，与胰岛素抵抗密切相关。
胰岛素抵抗是指机体对胰岛素的敏感性降低，导致胰岛素无法正常发挥降血糖作用。
在糖尿病患者中，胰岛素抵抗和血清抵抗素的升高往往同时存在，且与肾脏疾病的发病密切相关。
因此，研究糖尿病肾脏疾病血清抵抗素与胰岛素抵抗的相关性，有助于深入了解DKD的发病机制，为预防和治疗提供新的靶点。
三、研究方法本研究采用回顾性分析的方法，收集了某医院近五年内收治的糖尿病肾脏疾病患者的临床资料。
通过实验室检测，获取患者的血清抵抗素、胰岛素、血糖、肾功能等指标数据。
采用统计分析软件，对数据进行处理和分析，探讨血清抵抗素与胰岛素抵抗及肾脏病变的关系。
四、研究结果1. 血清抵抗素水平与糖尿病肾脏疾病患者的病情严重程度呈正相关。
随着病情的加重，血清抵抗素水平逐渐升高。
2. 胰岛素抵抗在糖尿病肾脏疾病患者中普遍存在，且与血清抵抗素水平呈正相关。
即血清抵抗素水平越高，胰岛素抵抗程度越严重。
3. 通过回归分析发现，血清抵抗素是糖尿病肾脏疾病患者肾功能恶化的独立危险因素。
高血清抵抗素水平可增加患者发生肾脏病变的风险。
4. 在治疗过程中，降低血清抵抗素水平有助于改善胰岛素抵抗，减缓肾脏病变的进展。
五、讨论本研究表明，糖尿病肾脏疾病患者的血清抵抗素水平与胰岛素抵抗及肾脏病变的严重程度密切相关。
血清抵抗素的升高可能加剧胰岛素抵抗，进而导致肾脏病变的发生和发展。
因此，降低血清抵抗素水平可能成为预防和治疗DKD的新途径。
在临床实践中，医生可以通过检测患者的血清抵抗素水平，评估其胰岛素抵抗和肾脏病变的风险。
胱抑素C的临床应用及研究进展
胱抑素C的临床应用及研究进展2楚雄彝族自治州人民医院 675000摘要：血清胱抑素C(cystatin C，CysC)因其具有稳定的内源性标志物特性，越来越受到研究人员和临床关注。
除了已成熟应用于肾脏功能损害评估外，研究发现其在心血管病、糖尿病、甲状腺疾病以及Alzheimer病等多种疾病的诊断、疗效监测及预后评估中，同样具有较好应用前景。
本文就CysC与上述疾病的临床应用及研究进展综述如下。
关键词：胱抑素C；临床应用；研究进展1CysC的生物学特征CysC由有核细胞恒速合成，它在人体组织和体液中广泛分布，是一种由人有核细胞产生的低分子的非糖基化蛋白。
CysC对包括组织蛋白酶家族在内的半胱氨酸肽酶具有主要的保护作用，在参与多种生理和病理生理过程，如抗原的加工和呈递，以及炎症和癌变过程[1]。
在调节细胞外蛋白分解中过程中，血清CysC浓度的异常可能提示有病理学意义。
CysC作为反映早期肾功能不全的敏感指标已得到普遍应用，近年来，在糖尿病肾病早期，高血压肾病，心血管疾病和甲状腺疾病等疾病中作为相关标记物不断得到深入研究。
2 CysC与肾脏疾病肾脏功能对机体内环境平衡十分重要，如肾功能损伤会对机体产生严重影响。
临床早期肾功能损害若能够及时进行治疗，可逆转发生细胞外基质增生、肾小球基底膜增厚等病理变化从而避免损伤肾小球血管。
如未能及早治疗会发展为终末期肾脏疾病。
CysC是肾功能辅助诊断理想的生物标志物，它恒速产生，自由过滤，并最终分解代谢。
患者肾功能损伤后CysC在血液中的含量会随肾小球滤过功能变化而变化。
在发展成肾衰竭时，血清CysC含量可高于正常水平的10倍。
最新研究表明，CysC不仅可以评估肾小球滤过率(GFR，glomerular filtrationrate)，还可以预测肾损伤。
Herget-Rosenthal等人研究发现，血清 CysC作为一种有用的急性肾损伤检测标志物优于肌酐和肾小球滤过率来评估肾功能的有效性[1]。
糖尿病肾脏疾病中医证候标志物研究的必要性和可行性分析
糖尿病肾脏疾病中医证候标志物研究的必要性和可行性分析作者：李平赵海玲来源：《世界中医药》2020年第17期摘要糖尿病肾脏疾病（DKD）是尿毒症的主要原发病，但现代医学诊治具有其局限性;“辨证论治”DKD具有一定的优势，然而，其病情评估和疗效判断的客观性和可重复性受到质疑。
表现于外的中医证候与内在疾病本质有着必然的联系，代谢组学整体性特点可以发现DKD中医证候对应的代谢标志物。
因此，基于代谢组学技术，开展DKD诊断代谢标志物研究具有十分重要的科学意义和临床应用价值。
本文通过探讨DKD中医证候的规范化和客观化研究的瓶颈问题，论述基于高灵敏度、高分辨率UPLC-Q-Orbitrap质谱分析，运用计算机“大数据+深度学习”方法，发现DKD中医证候代谢标志物的必要性和可行性，为DKD的辨证分型提供可量化、可重复的客观依据，提高DKD辨证论治的科学性。
关键词糖尿病肾脏疾病;中医证候;代谢标志物;UPLC-Q-Orbitrap质谱技术;深度学习方法AbstractDiabetic kidney disease （DKD） is the main cause of uremia，but western medical treatment of DKD has its limit ations.“Syndrome Differentiation and Treatment” of Chinese medicine （CM） has certain advantages for DKD treatment.However，their objectivity and reproducibility of disease assessment and efficacy judgment were questioned.Traditional Chinese Medicine （TCM）syndromes are inevitably related to the intrinsic nature of the disease，the holistic characteristics of metabolomics are helpful to find the metabolic markers corresponding to TCM syndromes of DKD.Therefore，it is of great scientific significance and clinical application value to carry out the study of DKD diagnostic metabolic markers based on metabonomic techniques.In this study，we discussed the bottleneck problem of TCM syndrome normalized and objective study of DKD，and expounded the necessity and feasibility of TCM Syndrome markers of DKD based on high-sensitivity and high-resolution UPLC-Q-Orbitrap mass spectrometry analysis method and “big data and deep learning” technique.In order to provide a quantifiable and repeatable objective basis for DKD syndrome differentiation， and improve the scientific nature of DKD syndrome differentiation.KeywordsDiabetic kidney disease; Traditional Chinese medicine syndrome; Metabolic markers ; UPLC-Q-Orbitrap Mass Spectrometry technique; Deep learning method中圖分类号：R256.5;R255.4;R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.17.001糖尿病肾脏疾病（Diabetic Kidney Disease，DKD）是糖尿病（Diabetic Mellitus，DM）主要微血管并发症之一，在全球患病率高、危害严重[1]，是DM患者致死、致残的主要原因。
糖尿病肾病研究新进展—第61届ADA年会纪要
本 届 Ａ Ａ学 术 年 会 于 ２０ 年 ６月 ２ ～２ 日在 美 国 费 Ｄ ０１ ２ ６
活受体 （Ｐ Ｒ ） Ｐ Ａ ￣ 激动剂 曲格列 酮 、 罗格 列酮等可 抑制高 糖
［ Ｗｉ ｉｅ ， ＲｅｅＥ Ａ，Ｈ ｍ ｏＣ，ｔａ ｎｕ ｎｌｅ ９］ ｚ ｔ ｒＡ ｎｚ ｅｅ ｏ ｋ ｅ ｌ ｓｌ ・ｋ Ｉ ｉ ｉ
ｆｃｏｓ．ｈ ｉ ｉｄ ｎ ｒ ｔｉ ｓ ａ ｅ ｄ ｍａ ｒ ｓｍｉ ａ ｔｒ ｔｅｒ ｂｎ ｉ ｇ ｐ ｏｅｎ ， ｎ ｆｕ ｃ ｏ ｏ ａ ｄ
激 损 伤 也参 与 了 Ｄ Ｎ发 病 过 程 ， 其 与 肾 小 球 系 膜 细 胞 增 尤 殖． 系膜 增 厚 密 切 相 关 。加 拿 大 Ｐｌ 等 对 １０例 １型 糖尿 病 ａｌ Ｉ １ 患 者 的 研 究 结 果发 现 ， 膜 细 胞 增 殖 速 度 与血 清 氧 化 应激 产 系 物 ３脱 氧 葡 萄糖 （． Ｇ 和 甲基 乙二 醛 （ ） ． ３Ｄ ） ＭＧ 衍生 物 Ｄ乳 酸 显 ． 著相关 ， 随 Ｍ 还 Ｇ和 脂 质 氧 化 产物 ８１ 水 平 升 高 而 加 快 ， ．Ｐ 尽 管 ８Ｉ 、 细 胞 内 各 胱 甘 肽 （ Ｓ ） Ｍ ． 红 Ｐ Ｇ Ｈ 、 Ｇ和 Ｄ乳 酸 与 血 糖 控 制 ＿ 无 明显 相 关 性 ． 糖 化 血 红 蛋 白 Ａ ｅ Ｈ Ａ ｃ 与 ３Ｄ 同样 和 但 ｌ （ ｂ ｌ） － Ｇ 系膜 细 胞 增 殖 呈 正 相 关 。 因此 ． 为 氧化 应 激 和 基 应 激 反 认 应 损 伤 等 因素 可 能 是 Ｄ Ｎ的促 发 困 素 ． 而应 激 反 应 可 介 导 或 刺 激 肾小 球 系膜 细 胞 增 殖 ． 而加 速 Ｄ 从 Ｎ的 进 程 。 肾素 ． 管 紧 张 素 系 统 （ Ａ ） Ｄ 的 发 生 发 展 过 程 中 血 ＲＳ在 Ｎ 起 重要 作 用 １本 Ｋｙｋ 等 研 究 结 果认 为 葡 萄糖 可 诱 导 人 ３ ａｏｏ 类 肾小 球 系膜 细胞 血 管 紧 张 素 Ⅱ（ ｎ Ｉ 分 泌 增 加 ， 机 制 ＡｇＩ） 其 可 能 与葡 萄 糖 舟 导 蛋 白激 酶 ｃ Ｐ Ｃ 活 化 有 关 。 内 源 性 的 （Ｋ ） Ａ ｇＩ 加 可 能 是 系 膜 细 胞 外 基 质 沉 积 ， 及 血 管 紧 张 素 与 ｎ １增 蛋 白 激 酶 的相 互 作 用 可 能 是 Ｄ 的 致 病 机 制 之 一 。 另一 项 Ｎ 为 期 ５ａ的前 瞻 性 研 究 显 示 ， 氧 ． 氧 鸟 苷 的 尿 排 泄 率 与 ２脱 Ｄ Ｎ的进 展 相 关 ， 可作 为 高 血 糖 和高 血 压 肾损 伤 的 病 理 标 记 ， 更有助于 Ｄ Ｎ的早 期 发现 。转 化 生 长 因子 （ Ｆ － ％ ） 和 Ｉ型 胶 原 均 加 重 糖 尿 病 肾小 球膜 细 胞 损 伤 ， 氧 化 物 酶 体 增 殖 物 激 过
糖尿病肾病足细胞病理生理机制研究进展
糖尿病肾病足细胞病理生理机制研究进展颜平①张蕊①△①哈尔滨医科大学附属第二医院肾病三科（哈尔滨150001）△通讯作者糖尿病肾病（diabetic nephropathy ，DN ）作为终末期肾功能衰竭的主要病因之一，是糖尿病患者最严重的并发症之一［1］。
越来越多的研究表明糖尿病肾病中尿蛋白的增加与足细胞的功能和形态学改变密切相关。
足细胞是一种独特的、高度分化的终末分化细胞，是肾小球滤过屏障不可分割的组成部分。
糖尿病肾病中足细胞损伤后易发生一系列形态学变化，主要包括足细胞肥大、足细胞上皮间充质转分化（epithelial mesenchymaltransformation ，EMT ）、足细胞脱离和足细胞凋亡［2］。
本文就糖尿病肾病足细胞的病理生理机制研究进展做一综述，为延缓DN 进展提供新的治疗靶点。
1足细胞肥大在糖尿病的早期，肾小球高滤过往往伴随着足细胞肥大，因足细胞是终末分化细胞，受损后不能再生。
一般来说，足细胞可通过细胞肥大适应机械应力，有利于覆盖肾小球基底膜（GBM ）的剥落区域，但过度的压力会造成细胞功能和骨架的失调。
虽然DN 早期足细胞肥大的病理生理学机制尚不十分明确，但动物和人类的研究已经证实肾小球足细胞肥大与DN 的发生有关［3］。
哺乳动物的雷帕霉素（MTOＲ）信号靶点主要由mTOＲC1和mTOＲC2组成，一些研究表明mTOＲC 1与高糖诱导的足细胞肥大密切相关［4］。
最近Zhuo 等［5］应用小干扰ＲNA （siＲNA ）技术证实了AMPK －mTOＲ通路在高糖诱导的足细胞肥大中的作用。
Kim 等［6］发现翻译调控肿瘤蛋白（TCTP ）作为细胞生长的中介信号，在糖尿病小鼠肾小球中高表达，导致足细胞肥大。
细胞周期素依赖激酶抑制蛋白（CKIs ）是一类细胞周期负调控蛋白，荧光双标记法表明TCTP 主要存在于足细胞，TCTP 能激活mTOＲC1信号通路，促进CKIs 的高表达，从而引起足细胞周期停滞和肥大。
足细胞标记蛋白、WT-1、胱抑素C和miRNA-21对糖尿病肾病的诊断价值
• 1282 •Modern Practical Medicine, October 2020, Vol. 32, No. 10足细胞标记蛋白、WT ・1、胱抑素C 和miRNA-21 对糖尿病肾病的诊断价值章凯,陈国对足细胞标记蛋白;WT-1 ；胱抑素C ；糖尿病肾病；诊断价值【文献标志码】A【关键词】 doi:10.3969^.issn,1671-0800.2020.10.060【中图分类号】R587.2糖尿病肾病(DN)是糖尿病最常见 的微血管并发症之一，也是糖尿病死亡 的主要原因之一。
DN 进展迅速,患者会 在短期内发展为肾小管间质纤维化和不 可逆的肾实质损伤，甚至导致肾衰竭，生 存时间仅为6〜7年叫目前，通常使用微量白蛋白尿和肾小球滤过率来评估是 否为DN,但微量蛋白尿的敏感性和特异 性不强。
足细胞是肾小球滤过屏障的重 要组成部分，WT-1可反映足细胞的损 伤,胱抑素C(CysC)水平与肾小管吸收 功能有关。
本研究探讨足细胞标记蛋白(PCX)、WT-1、CysC 和 miRNA-21 对 DN 的诊断价值，报道如下。
1资料与方法1.1 一般资料选择浙江省余杭区第二人民医院2018年1月至2019年9月 收治的糖尿病患者120例,均符合WHO糖尿病诊断标准3排除3个月内有过糖 皮质激素和肾毒性药物应用史者，酮症 酸中毒或高渗性昏迷等糖尿病急性并发 症者，临床资料不全者。
其中单纯2型糖尿病(DM) 40例为对照组,DN 80例为观察组，根据文献［3］标准对DN 进行 临床分类：I 期24例，II 期31例,皿期 10例,IV 期15例。
1.2方法(l)CysC 、血尿素氮(BUN)和血尿酸(UA)：收集患者清晨空腹静脉 血3 ml,离心分离血清后用免疫比浊法检测CysC,试剂盒由浙江新昌康特生物 科技有限公司提供;釆用贝克曼LX-20Z生化分析仪及北京中生公司的提供的试作者单位：311121浙江省余杭,余杭区 第二人民医院通信作者：章凯，Email ： zhanglunwen************【文章编号】剂检测BUN 和UA 。
糖尿病肾脏疾病诊断、预后评估和生物标志物应用专家共识
糖尿病肾脏疾病诊断、预后评估和生物标志物应用专家共识【摘要】糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病的常见慢性并发症，也是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）和终末期肾病（end⁃stage renal disease，ESRD）的重要原因。
明晰DKD的诊断、鉴别诊断以及对疾病进展风险的评估有助于对患者的分层管理和个体化治疗。
白蛋白尿和估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）是DKD的主要诊断依据，而新型生物标志物在辅助DKD诊断和预后评估方面亦显现出重要价值。
目前，临床实践中关于DKD诊断、预后评估及生物标志物的认识尚存在不足。
为此，基于国内外DKD临床研究进展，中华医学会肾脏病学分会组织有关专家制定了这部共识，目的是加强相关从业人员、尤其是基层医务人员在临床实践中对DKD诊断、预后评估和生物标志物的认识，改善DKD的防治水平。
【关键词】糖尿病；肾疾病；糖尿病肾病；诊断；预后；生物标志物；肾小球滤过率；白蛋白尿糖尿病是严重危害公众健康的常见慢性病。
全球范围内约每11位成年人中即有1人罹患糖尿病，其中90%为2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）[1]。
亚洲为糖尿病发病率增长最快的地区，其中我国现有约1.14亿糖尿病患者，是患病人数最多的国家[1]。
近年一项31省份75880例成人的流行病学调查显示，2015—2017年我国糖尿病的总体患病率已高达11.2%[2]。
糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD）是由糖尿病导致的慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD），在欧美国家20%～40%糖尿病患者会发生CKD [3-4]。
1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）中，DKD多发生于病程5年以上的患者；T2DM由于发病隐匿、知晓率偏低，无法准确判断病程，部分患者诊断T2DM时即已发生DKD[5]。
SGLT-2抑制剂对糖尿病肾病影响的研究进展
SGLT-2抑制剂对糖尿病肾病影响的研究进展作者：蔡柳李强翔来源：《右江医学》2020年第08期[专家介绍]李强翔，男，教授、内分泌科主任医师、医学博士，博士后，硕士研究生导师;现任宁夏回族自治区人民医院党委委员、副院长，湖南省老年医学研究所所长;中国老年学和老年医学学会老年病学分会常委，中华医学会老年医学分会流行病学组委员，宁夏老年疾病临床研究中心主任，宁夏老年医学会会长，入选湖南省121创新人才工程、湖南省高层次卫生人才“225”工程内分泌学科带头人。
先后担任中文核心期刊如《中国老年学》等10余本杂志编委或审稿专家。
主持或参与国家自然科学基金、中国博士后基金、宁夏科技厅重点研发项目、湖南省自然科学基金等课题40余项，在Endocrine、中华微生物与免疫学杂志等国内外著名核心期刊发表论文40余篇，其中SCI收录10篇。
【摘要】糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是目前导致终末期肾病的常见原因。
长期高血糖会引起肾脏代谢紊乱和血流动力学改变，加重糖尿病肾病进展。
作为一种新型降糖药物，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂在降低血糖之外有肾脏保护作用，主要表现为减少尿蛋白、调节脂代谢、减轻体重、降低血尿酸、降压等作用。
其作用机制可能与抗氧化、抗炎、抗纤维化、改善肾脏高滤过等方面有关。
SGLT-2抑制剂在使用过程中可能存在的不良反应包括泌尿生殖道感染和急性肾损伤等。
因此，该文就SGLT-2抑制剂在防治DN中的相关研究进展进行综述。
【关键词】 SGLT-2抑制剂;糖尿病肾病;作用机制;保护作用;不良反应中图分类号：R587.2 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.08.002【Abstract】 Diabetic nephropathy（DN） is the common cause of end-stage renaldisease.Long-term hyperglycemia can cause renal metabolic disorders and hemodynamic changes，which can aggravate the progression of diabetic nephropathy.As a new type of hypoglycemic drug，sodium-glucose cotransporter-2（SGLT-2） inhibitor has kidney protective effects in addition to its hypoglycemic effect，which mainly includes reducing urine protein，regulating lipid metabolism，reducing body weight，lowering blood uric acid and lowering blood pressure，etc.Its mechanism of action may be related to anti-oxidation，anti-inflammatory，anti-fibrosis，and the improvement of renal hyperfiltration，etc.The possible adverse reactions of SGLT-2 inhibitors during the use of it include urinary reproductive tract infections and acute kidney injury，etc.Therefore，this article reviews the related research progress of SGLT-2 inhibitors in the prevention and treatment of DN.【Key words】 SGLT-2 inhibitor;DN;mechanism of action;protective effect;adverse reactions糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）作为糖尿病常见的微血管并发症之一，已成为发达国家和地区慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）及糖尿病患者死亡的主要原因[1]。
中医药治疗糖尿病肾病的研究进展
中医药治疗糖尿病肾病的研究进展糖尿病肾病是糖尿病患者最常见的并发症之一，严重影响了患者的生活质量。
中医药作为中国传统医学的重要组成部分，对糖尿病肾病的治疗有着独特的优势和丰富的经验积累。
近年来，随着中医药治疗糖尿病肾病的研究不断深入，取得了一系列的进展和成果，为患者带来了新的治疗希望。
一、中医药治疗糖尿病肾病的理论基础中医药治疗糖尿病肾病的理论基础主要来源于中医药传统理论，如《黄帝内经》、《伤寒杂病论》等经典著作，以及现代中医药学的研究成果。
中医药理论认为糖尿病肾病的发生与糖尿病患者体内的气血失调、阳虚阴盛、气阴两虚等因素密切相关。
在治疗上，中医药强调整体观念，倡导“标本兼治”的治疗原则，既要治疗病的根本原因，又要改善患者的临床症状，以达到阻断病情发展和促进康复的目的。
二、中医药治疗糖尿病肾病的临床疗效中医药治疗糖尿病肾病的临床疗效备受关注。
近年来，许多临床研究表明，中药治疗糖尿病肾病能有效改善患者的肾功能指标，减轻蛋白尿等症状，延缓糖尿病肾病的进展。
与西药相比，中药治疗在改善患者生活质量、降低药物不良反应等方面也表现出独特优势。
丹参、黄芪、苦瓜等中药材在临床实践中被广泛应用，取得了一定的治疗效果。
这些都为中医药治疗糖尿病肾病的临床应用提供了有力的证据和支持。
三、中医药治疗糖尿病肾病的机制中医药治疗糖尿病肾病的机制主要包括调整体内代谢平衡、改善微循环、减轻肾脏负担等方面。
中药可以通过调节患者体内的血糖、血脂等代谢物质，减轻肾脏负担，改善肾小球滤过功能。
中药还可以通过改善微循环，促进氧化还原反应，提高机体的抗氧化能力，保护肾脏功能等方式发挥治疗作用。
这些机制的研究深化了对中医药治疗糖尿病肾病的认识，为进一步丰富和完善治疗手段提供了理论支持。
四、中医药治疗糖尿病肾病的新进展随着中医药治疗糖尿病肾病的研究深入和发展，一些新的治疗手段不断涌现，拓展了糖尿病肾病的治疗领域。
中药注射液、中成药制剂等新型药物的研制应用，有效地提高了中药的治疗效果和安全性。
胱抑素C与糖尿病肾病的相关研究进展
【 Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ 】
Ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｉ ｃ ｎ ｅ ｐ ｈ ｒ ｏ ｐ ａ ｔ ｈ ｙ ｉ ｓ ａ ｍ ａ ｊ ｏ ｒ ｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ ｃ ｏ ｍ ｐ ｌ ｉ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｅ ｓ ．Ｉ ｎ Ｅ ｕ ｒ ｏ ｐ ｅ ａ ｎ ｄ Ａ ｍｅ ｒ ｉ ｃ ａ ，Ｊ ａ ｐ ａ ｎ ａ ｎ ｄ ｏ ｔ ｈ －
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２ ２ ９・
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新 进 展
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胱 抑 素 Ｃ与糖 尿 病 肾病 的相 关研 究进展
傅 关华 ，陈 军 ，陈 秋
【 摘要】 糖尿病 肾 病是糖尿病 的主要慢性并发症之一 。在 欧美、 日 本等发 达 国家，糖尿病是 导致终末期 肾衰竭
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糖尿病肾病诊断生物标志物研究新进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【摘要】糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病主要的微血管并发症。
长期以来，DN早期诊断临床上主要依赖微量白蛋白尿(microalbuminuria, Malb)的测定，但作为DN诊断生物标志物(biomarker)其特异性和对疾病严重程度的预测价值受到质疑。
所以人们不断寻求DN诊断的新标志物，包括尿IgG和IgM、nephrin mRNA、Smad1及尿液炎症标志物。
尽管目前已经发现许多具有潜在价值的DN诊断生物标志物，但其对DN进展的预测价值尚未经过循证医学实验验证。
【关键词】糖尿病肾病; 生物标志物; 蛋白质组学糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病主要的微血管并发症，以持续蛋白尿、肾功能进行性下降和高心血管疾病发病率及死亡率为特征[1]。
据估计，2030年全世界糖尿病患者数量将从2000年的1.71亿增加到3.66亿，其中30%～40%的2型糖尿病将发展为DN，20%～40%的1型糖尿病15～30年后也将发展为DN[2]，DN已成为引起终末期肾衰最常见的原因之一。
如何早期发现DN，并进行早期干预是临床上迫切需要解决的问题。
尽管肾活检是早期明确诊断DN的金标准,但作为一项创伤性和技术复杂的检查，它难以普及和临床反复进行。
因此积极寻找DN早期诊断生物标志物(biomarker)将具有非常重要的临床意义，为此国内外近年来进行了大量的实验和临床研究，作者简要综述有关进展。
1 DN诊断中的生物标志物1.1 微量白蛋白尿(microalbuminuria, Malb)长期以来，DN早期诊断临床上主要依赖Malb测定。
正常情况下，肾小球滤过膜存在电荷选择性屏障，在静电同性排斥作用下，绝大多数的白蛋白不能通过滤过膜。
而在DN早期，由于肾小球滤过膜带负电荷的乙酰硫酸肝素、唾液酸等成分减少，使肾小球滤过膜的电荷选择性降低，并干扰了蛋白多糖与细胞外基质间亲和力。
此外，最近研究表明高糖环境可致肾小球内皮细胞外被的多糖蛋白复合物受到破坏，致使肾小球滤过膜上滤孔孔径增大以及肾小球滤过膜富含带负电荷的结构成分改变[3-4];细胞因子和生长因子通过多途径改变血流动力学应力导致DN结构改变，足细胞增宽伴随每个肾小球足细胞数量减少，从而导致白蛋白在尿中排出增多。
Sampaio等[5]应用免疫比浊法对293例糖尿病患者进行横断面研究表明，当尿白蛋白浓度(UAC)界定值为22 mg·L-1时，敏感性为82.5%，特异性为74%，当尿白蛋白/尿肌酐(UACR)界定值为27.3 mg·g-1时，敏感性为83.3%，特异性为80.9%。
而UAC低界定值(10 mg·L-1)虽然其敏感性提高(94.2%)，但特异性显著降低(48.6%)，UACR也是如此。
研究表明，UAC和UACR在反映Malb水平的变化中其精确性相似，对1型和2型DN诊断的敏感性也无差异。
大多数研究认为，Malb程度与DN的预后密切相关。
日本学者通过对5 449例糖尿病患者进行5年随访，监测其尿白蛋白与肌酐的比值(ACR)，发现ACR升高即使只在正常高限，也可预测肾小球滤过率估测值(eGFR)的下降[6]。
但是，最近研究发现，只有30%～45%的Malb 患者在10年内会进展为蛋白尿[7]，而且，临床许多情况下(如运动、发热、原发性肾脏病、感染等)Malb也可以显著升高。
因此，Malb作为DN诊断生物标志物其特异性和对疾病严重程度的预测价值受到质疑。
1.2 免疫球蛋白(IgG和IgM)IgG是血液中主要免疫球蛋白，多数以单体形式存在，主要由脾和淋巴结合成，不经肾小球滤过，故正常人尿液中含量极低。
日本学者认为IgG升高范围与肾小球破坏程度呈正相关，且在DN早期，Malb 正常时IgG已明显升高，对早期DN诊断有意义。
IgG 4个亚型中IgG4带负电荷，当电荷屏障受损时，可见IgG4与白蛋白排泄率呈正相关，特别是IgG4/IgG之值意义更大，在DN晚期，由于肾小球机械屏障损害，IgG排出增多，IgG4/IgG之值下降。
因此IgG4、IgG4/IgG之值可反映早期DN电荷屏障的损害。
IgM是分子量较大的免疫球蛋白(分子量为120)，尿中IgM的出现往往反映肾小球滤过屏障严重受损[8]。
Rafid等[9]对139例1型糖尿病患者进行了长期随访(平均随访期18年)，发现患者的生存率和肾脏存活率与白蛋白排泄(RR=2.9/5.8)和尿IgM排泄有关(RR=4.6/5.7)，分层分析提示，不同程度的蛋白尿患者心血管疾病的死亡率和ESRD的发生率随着尿IgM排泄的增多风险显著增高(3倍左右)。
DN患者无论是早期还是晚期，尿液IgM排泄增加，其心血管病死亡率和肾衰的风险性均显著提高，提示尿液IgM的排泄是DN患者心血管疾病死亡率及ESRD独立预测因子。
1.3 尿足细胞相关生物标志物最近大量研究表明，足细胞损害在DN发生发展中起非常关键的作用。
一方面，DN进展过程中高糖、高血脂、糖基化终末产物(AGEs)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、活性氧簇(ROS)、转化生长因子β(TGFβ)和机械应力的增加对足细胞直接造成损伤,导致足细胞密度减少、体积增大和足细胞特异性蛋白表达改变[10];另一方面,足细胞作为肾小球滤过屏障的重要组成成分,其形态结构及相关分子改变必然促进蛋白尿的发生[11]。
Jennifer等[12]通过对OVE26转基因糖尿病大鼠研究发现，足细胞改变可能在DN失代偿期才增加滤过屏障的通透性。
足细胞位于肾小球毛细血管外侧，故当肾小球受损时足细胞脱离肾小球基底膜，在尿中可检测到。
有学者认为，尿液中足细胞检测有助于对肾小球损伤严重程度的判断，但其技术复杂。
近年来人们通过对足细胞标记蛋白和基因的检测，有可能更加便捷地了解DN不同阶段足细胞的损害。
nephrin是裂孔隔膜上发现的第一个跨膜蛋白，由足细胞表达、构成裂孔隔膜拉链样结构，与podocin、CD2AP组成复合体，维持裂孔隔膜结构的完整，阻止蛋白滤出。
研究发现，DN患者肾小球nephrin mRNA表达减少，引起足细胞损伤脱落，滤过屏障功能破坏，通透性增加，尿蛋白排出增加[13]。
Wang等[14]通过检测DN患者尿沉渣中足细胞相关分子(nephrin、podocin和synaptopodin)的mRNA，发现其表达升高，应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和AngⅡ受体阻滞剂(ARB)治疗后，逆转录定量聚合酶链反应(qRT PCR)证实尿液沉渣中nephrin mRNA排泄减少，尿液中podocin表达的改变可能与DN 预后有关[15]。
1.4 尿Smad1DN最主要的形态学改变是肾小球基底膜(GBM)增厚和系膜基质扩张，Takeshi等[16]在体外实验中证实，Smad1作为胶原4中α1和α2的转录因子可以上调胶原4的表达，活化肾小球硬化相关分子如胶原特异性伴侣热休克蛋白47、骨桥蛋白、1型胶原、αSMA等。
链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠在24周系膜基质扩张，肾小球Smad1表达升高与系膜基质扩张程度一致。
肾小球Smad1表达与肾小球胶原4和αSMA表达一致，而蛋白尿、GFR与系膜基质扩张无关。
表明Smad1可以上调胶原4和αSMA的表达，而胶原4是系膜基质扩张的重要组成物质，因此Smad1在DN系膜基质扩张中起重要作用。
他们认为Smad1可能比Malb更好地预测DN的系膜基质扩张，可以作为DN系膜基质扩张的诊断标志物。
Akira等[17]对STZ诱导糖尿病小鼠和db/db糖尿病大鼠尿液Smad1水平进行观察，发现4周时小鼠尿Smad1水平与24周时系膜基质扩张相关，而蛋白尿与系膜基质扩张无明显相关。
Olmesartan(奥美沙坦)治疗可显著改善肾小球硬化和降低尿Smad1水平。
同样地，在db/db大鼠，6周时尿Smad1与18周时系膜基质扩张有关。
因此认为糖尿病早期阶段尿液Smad1的增加与肾小球硬化有关，Smad1可作为新标志物预示DN晚期出现的系膜扩张。
虽然很多报道都提及Smad1的激活机制，但是只有相当少的报道提示相关因子可以上调Smad1的表达，如AGEs与糖尿病肾小球Smad1的表达呈正相关[16]。
Takeshi等[16]同样发现在糖尿病大鼠中肾小球TGFβ和激活素受体样激酶1(ALK1)的表达增加，但是没有发现TGFβ和ALK1与肾小球Smad1表达有直接关系。
1.5 尿液炎症标志物传统认为代谢和血流动力学改变是导致DN损伤的主要原因，现在越来越多的证据表明，炎症因子介导的免疫反应在DN发展进程中起重要作用[18]。
多种细胞，包括白细胞、单核细胞和巨噬细胞，还有其他一些分子如趋化因子(单核细胞趋化蛋白1，MCP1)、黏附分子(细胞间黏附分子1，ICAM1)、酶类(环氧酶2，COX2;一氧化氮合酶，NOs)、炎症因子(血管内皮生长因子，VEGF;生长激素，GH;胰岛素样生长因子，IGF;TGFβ)和核因子(核因子κB，NFκB)都与DN进程有关[19-21]，但是炎症因子对糖尿病患者肾损伤的作用机制知之甚少。
在众多的炎症因子中白介素(IL)1、IL6、IL18和TNFα与DN进展的关系较为明确[21]，其对DN并发症的进展也有多种作用，它们在微血管病变中有时甚至起着决定性的作用[22-23]。
此外，流行病学调查显示炎症参数可以很好地预测DN进展。
Wolkow等[24]用Luminex 100 platform联合酶联免疫法(ELISA)的方法检测1型糖尿病合并Malb患者尿液标本中IL8、干扰素γ诱导蛋白10(IP10)、MCP1、IL6、巨噬细胞炎性蛋白1δ(MIP1δ)5种尿炎症标志物，发现肾功能下降者上述5种炎症因子的浓度均高于肾功能正常者。
多变量分析提示,两种标志物同时升高时肾功能受损的风险会增加5倍。
提示肾脏炎症在1型DN的进展中起重要作用。
Tesch[25]认为MCP1/CCL2是DN肾脏炎症、损伤、纤维化的始动者，尿MCP1水平可以用来评估糖尿病肾脏炎症程度，可能对新疗法或联合治疗效果评估有诊断价值[26]。
此外，在啮齿动物上做的基因缺失和分子阻断实验证实MCP1是阻断2型糖尿病进展的重要治疗目标。
还有证据表明人类MCP1基因多态性与DN进展密切相关，这可能预示这些基因是DN的危险因素[27]。
2 DN诊断中的新技术蛋白质组学(proteomics) 以蛋白质组学技术为手段，比较正常肾脏组织与病变肾脏组织中蛋白质水平的差异，或健康者尿样/血浆与肾脏病患者尿样/血浆中蛋白质水平差异，大大提高了DN诊断的阳性率，并有助于理解病理生理学机制。