卒中生物标志物及其研究进展

作者单位： １００７３０ 北京， 中国医学科学院 中国协和医科大 学 北京协和医院检验科 作 者 简 介 ： 金 勋 ， １９８２ 年 ３ 月 生 ， 男 ， 浙 江 人 ， 毕 业 于 北 京 大 学医学部， 现为临床检验诊断学专业硕士研究生。 通讯作者： 鄢盛恺， １９６９ 年 ３ 月 生 ， 男 ， 湖 北 人 ， 医 学 博 士 ， 副 研究员， 研究生导师， 主要从事心血管疾病的发病机理与实 验诊断等方面的研究工作。
２．３ 组织纤溶酶原激活物（ｔ－ ＰＡ）及其抑制物（ＰＡＩ－ １） ｔ－ ＰＡ 是纤溶系统的 重要成分， 可 使纤溶酶 原转 化为纤溶酶而引起纤维蛋白的溶解。血管内皮是形 成和释放 ｔ－ ＰＡ 的重要场所， 同时内皮细胞还产生 ＰＡＩ－ １、α２－ 纤溶抑制物（α２－ ＰＩ）， 抑制调节 ｔ－ ＰＡ 的活 性。Ｚｕｎｋｅｒ 等认为急性缺血性卒 中患者血浆 ｔ－ ＰＡ 抗原、ＰＡＩ－ １ 抗原含量及 ＰＡＩ－ １ 活性均增加。血浆 ｔ－ ＰＡ 抗原水平增高可作为缺 血性卒中发 生的一个 危险因素， 血浆 ｔ－ ＰＡ 抗原是与 ＰＡＩ－ １ 结合的部分， 游离的血浆 ｔ－ ＰＡ 降低也反映了内源性纤溶活性的 降 低 ［４］。
３．４ 抗氧化物 研究最多的抗氧化物主要为超氧 化物歧化酶 （ＳＯＤ）， 其 ３ 种主要异构体中 ＥＣ－ ＳＯＤ （ＳＯＤ３）被 认 为 在 胞 外 抵 御 超 氧 化 反 应 的 出 现 。 目 前 对于 ＳＯＤ 能否作为卒中标志物还存在不同看法， 但 是 ＳＯＤ 血清活性与梗死灶 大小和神经 损伤的严重 程 度 呈 负 相 关［１０］及 红 细 胞 ＳＯＤ 和 谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物酶（ＧｐＸ－ １）活性与梗死灶大小、卒中严重程度及短 期 预 后 不 佳 相 关［１１］的 研 究 结 果 却 提 示 了 ＳＯＤ 作 为 卒中标志物的可能性。
Ｊｉａｎｇｘｉ Ｊ． Ｍｅｄ Ｌａｂ Ｓｃｉ．Ｊｕｎｅ ２００７， Ｖｏｌ ２５， Ｎｏ３
的独立危险因素。ＭｃＧｉｒｔ 等［３］研究了 ｖＷＦ 等因子在 ＳＡＨ 患者脑血管痉挛发作中的预测价值， 结果显示 ３８ 例 ＳＡＨ 中有 ２２ 例（５７ ％） 发病 ４～１１ 天后发生血 管痉挛， 血管痉挛组与非血管痉挛组比较血清 ｖＷＦ 显著增加。推测血清 ｖＷＦ 水平增加能预测 ＳＡＨ 后 脑血管痉挛的发作， 可能在脑血管痉挛的发病中起 一定作用。
［Ａｂｓｔｒ ａｃｔ］ Ｒｅｃｅｎｔｌｙ， ｉｎｔｅｒｅｓｔ ｉｎ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｓｔｒｏｋｅ ｈａｓ ｓｏａｒｅｄ ｄｕｅ ｔｏ ｔｈｅｉｒ ｐｒｏｖｅｎ ａ－ ｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅａｒｌｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ， ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ． Ｂａｓｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ， ｓｔｒｏｋｅ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｉｎｊｕｒｙ， ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ， ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， ｔｈｅ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｐａｎｅｌ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｒｅ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ．
江西医学检验 ２００７ 年 ６ 月 第 ２５ 卷 第 ３ 期
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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卒中生物标志物及其研究进展
金 勋 鄢盛恺
·特 载·
［提要］ 卒中生物标志物对卒中患者的早期诊断、病情评价和预后监测起重要作用 ， 这一领域是目前 国内外的研究热点之一。本文在分析卒中的传统危险因素的基础上， 对卒中的血管损伤标志物、氧化应激 标 志 物 、炎 性 标 志 物 、其 他 新 的 生 物 标 志 物 、卒 中 生 物 标 志 物 的 联 合 应 用 及 其 研 究 进 展 进 行 了 介 绍 。
３ 氧化应激标志物 ３．１ 一氧化氮（ＮＯ） ＮＯ 对神经细胞的损伤或保护 作用取决于产生 ＮＯ 的细胞类型， 与氧化应激（Ｏｘ－ ｉｄａｔｉｖｅ Ｓｔｒｅｓｓ）密切相关。缺血和早期再灌注时， 一些 Ｃａ２＋依赖的酶类 如磷脂酶 Ａ２、环 氧酶（ＣｏＸ）， 在 神 经 元一氧化氮合酶（ｎＮＯＳ）作用下产生 ＮＯ， 同时产生氧 自由基。ＮＯ 参与形成过氧化亚硝酸的反应， 最终产 生活性氧（ＲＯＳ）而直接损伤脑组织。神经胶质细胞在 这种状态下被激活， 表达可诱导的一氧化氮合酶（ｉ－ ＮＯＳ）， 产生大量的 ＮＯ。在炎症作用下， 少量 ＮＯ 可 使神经细胞在缺氧环境中死亡［５］。然而， ＮＯ 对机体 也有保护作用。内皮细胞 ＮＯＳ（ｅＮＯＳ）产生的 ＮＯ 通 过快速增加脑血流和诱发血管生成来保护脑组织。 ＮＯ 也能抑制细胞凋亡， 促进神经再生， 以及像阻碍 血小板凝聚和白细胞在内皮黏附等保护机制。 ３．２ 脂质过氧化标志物 脂质过氧化（ＬＰＯ）是自由 基介导的脑损伤的主要结果。Ｐｏｌｉｄｏｒｉ 等研究发现， 住院卒中病人直至发病后 ７ 天， 血浆丙二醛（ＭＤＡ） 水平持 续 高 于 对 照 组 ， 而 且 与 梗 死 面 积 、临 床 严 重 程度和预后显著相关［６］。另有研究发现， 大面积缺血 性卒中病人胆固醇酯过氧化氢物 （ＣＥＯＯＨ） 显著增 加， 同时血浆维生素 Ｃ 水平降低。ＣＥＯＯＨ 与 ＣＴ 或 ＭＲＩ 下计算的梗死面积呈明显相关。推测 ＣＥＯＯＨ 是 一 个 比 硫 代 巴 比 妥 酸 反 应 物（ＴＢＡＲｓ）和 ＭＤＡ 更 特异的脂质过氧化标志物［７］。此外， Ｕｎｏ 等研究发现， 缺血性卒中 病人氧化 低 密 度 脂 蛋 白（ｏｘＬＤＬ）较 对 照
１ 卒中的传统危险因素 流行病学研究证实， 卒中可发生于任何年龄、
任何时间， 不分性别、家族及种族。年龄是卒中重要 的无法干预的危险因素。可干预的卒中的危险因素 有很多， 包括： ⑴高血压， 是出血性或缺血性卒中的 一个公 认 的 、最 重 要 危 险 因 素 ， 控 制 血 压 可 显 著 降 低卒中的发病率。⑵心脏病， 各种原因所致的心脏 损害和心功能不全等是卒中重要的危险因素， 容易 引起脑血管功能障碍或卒中的发生。⑶糖尿病， 北 美与欧洲国家的研究证实， 糖尿病是卒中发生肯定 的危险因素， 且女性发生脑梗死的危险性大于男 性， 接受胰岛素治疗的患者危险性大于未治疗者。 ⑷吸烟， 已被明确证实为卒中可能的独立危险因
组显著增高， 并在卒中发病第 ３ 天达到峰值， 随后 迅速降到对照组水平， 尤其是发生皮质损伤的患者 尤为显著。认为这些 ｏｘＬＤＬ 是从脑组织释放到循环 中 的 氧 化 磷 脂［８］。
３．３ ＤＮＡ 氧化标志物 脑缺血时细 胞核 ＤＮＡ 氧 化受损是脑细胞死亡的一个早期事件。血浆 ８－ 羟 基， ２－ 脱氧－ 鸟苷 （８－ ＯＨｄＧ） 是被研究的最广泛的 ＤＮＡ 氧化受损的生物 标志物， 特异 性好， 含量相 对 较高， 并且已经在动物缺血性卒中模型中被证明与 缺 血 性 卒 中 有 着 显 著 相 关 性 ［９］。
［Ｋｅｙ ｗｏｒ ｄｓ］ ｓｔｒｏｋｅ； ｂｉｏｍａｒｋｅｒ； ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ
脑 卒 中（ｓｔｒｏｋｅ）又 称 脑 血 管 病 、脑 中 风 、脑 血 管 意 外是一类严重危害健康和生命， 影响生活质量的常 见疾病。近年来随着国人经济实力的提高， 生活方 式的改变， 卒中的发生率与死亡率呈逐年上升的趋 势。目前国内外关于卒中的危险因素， 特别是对于 卒 中 生 物 标 志 物 （ｂｉｏｍａｒｋｅｒ）的 研 究 与 临 床 应 用 取 得 了丰硕成果， 这为卒中（特别是缺血性 卒中）的早期 诊断、治疗及预后监测奠定了良好基础。
４ 炎性标志物 ４．１ Ｃ 反应蛋白 （ＣＲＰ） 卒中可触发急性时相反 应， 而导致血浆急性时相反 应蛋白 ＣＲＰ 浓 度的上 升。近年来用新的敏感方法检测血浆高敏 Ｃ 反应蛋 白（ｈｓ－ ＣＲＰ）， 发 现 血 清 ｈｓ－ ＣＲＰ 水 平 的 升 高 是 缺 血 性卒中的独立危险因素， 而高 ｈｓ－ ＣＲＰ 水平合并其 他危险因素将极大的增加缺血性卒中发生的风险 ［１２］。研究显示， 对于表观健康的个体来说， 轻度上升 的血浆 ＣＲＰ 强烈预示着血管事件的发生。而对于缺 血性卒中病人来说， 血浆 ＣＲＰ 浓度的上升与脑血管 意外的危险上升和致死性和非致死性心血管事件 的危险上升相关联［１３］。ＣＲＰ 在显示炎症的毒性作用 的同时 ， 也 可 预 测 缺 血 性 卒 中 的 进 展 、复 发 及 死 亡 终点。 ４．２ 白细胞介素－ ６（ＩＬ－ ６） Ｗａｊｅ－ Ａｎｄｒｅａｓｓｅｎ 等研 究 急 性 缺 血 性 卒 中 患 者 白 细 胞 介 素－ ６（ＩＬ－ ６）、白 细 胞介素－ １０ （ＩＬ－ １０）、ＣＲＰ 和 Ｔ 淋巴细胞亚型水平时 发现， 卒中病人 ＩＬ－ ６ 水平显著高于健康对照组并且 与卒中面积、不良预后（１ 年后）相关联［１４］。ＩＬ－ ６ 可能 是一个很有潜力的缺血性卒中标志物。 ４．３ 脂 蛋 白 相 关 性 磷 脂 酶 Ａ２ （Ｌｐ－ ＰＬＡ２） Ｌｐ－ ＰＬＡ２ 是血小板活化因子乙酰基水解酶， 一种可以 在循环中发现的与脂蛋白相关的血浆酶类。２００５ 年 美国食品药 品监督管理 局（ＦＤＡ）批准 了 由 ｄｉａＤｅｘｕｓ 公司研发， 命名为 ＰＬＡＣＴＭ 检测血 浆 Ｌｐ－ ＰＬＡ２ 的试
２ 血管损伤标志物 血管壁结构的破坏是脑血管病的发病基础。各
种因素引起血管结构完整性被破坏， 血管内皮损伤 释放血管活性物质， 不仅意味着血管内皮细胞的破 坏， 同时也直接或间接地参与脑血管意外的形成与 发生。
２．１ 内 皮 素 （ＥＴ） ＥＴ 家 族 包 括 ＥＴ－ １、ＥＴ－ ２ 和 ＥＴ－ ３， 其中起主要作用的是 ＥＴ－ １， 其具有强烈而持 久 的血管 收 缩 作 用 、促 平 滑 肌 增 生 作 用 ， 促 进 蛛 网 膜下腔出血（ＳＡＨ）所致的血管痉挛的发生。动物试验 证实， 内皮损伤导致血液中 ＥＴ－ １、ＥＴ－ ３ 的增加， 引 起脑缺血［１］。
［关键词］ 卒中； 缺血性； 生物标志物； 危险因素
Ｐｒ ｏｇｒ ｅｓｓ ｉｎ ｓｔｒ ｏｋｅ ｂｉｏｍａｒ ｋｅｒ ｓ ａｎｄ ｉｔｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＪＩＮ Ｘｕｎ ＆ ＹＡＮ Ｓｈｅｎｇｋａｉ． Ｄｅ－ ｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ＰＵＭＣ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， ＰＵＭＣ ａｎｄ ＣＡＭＳ， Ｂｅｉｊｉｎｇ １００７３０， Ｃｈｉｎａ