肿瘤分子靶向治疗的研究进展
靶向抗肿瘤纳米药物研究进展
靶向抗肿瘤纳米药物研究进展论文摘要：靶向抗肿瘤药物特有的性质解决了传统的抗肿瘤药物的缺陷，使得抗肿瘤药物的进展到了一个新的阶段关键词：靶向抗肿瘤纳米肿瘤是当今严重威胁人类健康的三大疾病之一，而目前在临床肿瘤治疗和诊断中广泛应用的药物还多数为非选择性药物，体内分布广泛，尤其在一些正常组织和器官中也常有较多分布，常规治疗剂量即可对正常组织器官产生显著的毒副作用，导致患者不能耐受，降低药物疗效。
靶向制剂是以药物能在靶区浓集为主要特点的一大类制剂的总称, 属于第四代给药系统( drug delivery systerm, DDS) 。
靶向制剂给药后最突出的特点是利用药物载体系统将治疗药物最大限度地运送到靶区,使治疗药物在靶区浓集，超出传统制剂的数倍乃至数百倍,治疗效果明显提高。
减少药物对非靶向部位的毒副作用，降低药物治疗剂量并减少给药次数，从而提高药物疗效，这种治疗方法即被称为肿瘤靶向治疗。
现今在肿瘤靶向治疗领域，靶向抗肿瘤纳米药物研究正日益受到人们的普遍关注和重视，现就其近年来的研究进展综述如下。
1 靶向纳米药物的定义美国国家卫生研究院（NIH）定义：在疾病治疗、诊断、监控以及生物系统控制等方面应用纳米技术研制的药物称为纳米药物，其表面经过生物或理化修饰后可具有靶向性，即成为靶向纳米药物。
2 靶向纳米药物的特点基于纳米药物所特有的性质，决定了其在药物和基因运输方面具有以下几个优点：①可缓释药物，提高血药浓度，延长药物作用时间；②可减少药物降解，提高药物稳定性；③可保护核苷酸，防止其被核酸酶降解；④可提高核苷酸转染效率；⑤可建立新的给药途径。
而靶向纳米药物除这些固有优点以外，还具有：①可达到靶向输送的目的；②可在保证药物作用的前提下，减少给药剂量，进一步减少或避免药物的毒副作用等优点。
生物靶向纳米药物和磁性靶向纳米药物是目前靶向纳米药物研究的两大热点，并且都已具备了良好的研究基础。
3 靶向纳米药物的分类3.1被动靶向制剂微粒给药系统具有被动靶向的性能, 微粒的大小在011～3μm。
肿瘤靶向治疗药物吉非替尼及其分子机制的研究进展
子 的点 突 变 。２ ０号 外 显 子 的 插 入 突 变 可 能 与肿 瘤 细 胞 的 获 得 性 耐 药有 关 。 用 吉 非替 尼 有 效 的 Ｅ Ｆ 应 Ｇ Ｒ基 因突 变 患 者 最终 会 产 生 耐 药 。 有 一 半 获 得性 耐药 的患 者 被 证 实在 约 它 们 的 肿 瘤 细 胞 中 发 现 了 Ｅ Ｆ 基 因 的 二 次 突 变 ＧＲ
ＪｕｎｌｆＣ ｉａＪｐ ｎＦｉｎｓｉ ｓｉ ，０ ９Ａ ｒ ｏ． ，ｏ２ 中 日友 好 医 院 学 报 ２ ０ ｏｒａ ｏ ｈｎ－ａ ａ ｒ ｄｈｐＨｏ ｔ ２ ０ ｐ ， １ ３Ｎ ． ｅ ｐａ ｌ Ｖ ２ ０ ９年 第 ２ ３卷 第 ２期
１１ １
肿瘤 靶 向治 疗 药 物吉 非 替 尼及 其分 子 机 制 的研 究进展
度 表 达 Ｅ Ｆ — Ｋ 是 Ｎ Ｃ Ｃ治 疗 药 物 的 新靶 位 ，通 常 表 Ｇ ＲＴ ＳＬ
达 于上 皮来 源 的实 体瘤 。 吉 非替 尼正 是一 种抗受 体分
子 。它 可 竞 争 性 结 合 于 细 胞 表 面 的 Ｅ Ｆ — Ｋ 催 化 区域 ＧＲＴ 镁 一 磷 酸 腺 苷 （ — Ｔ ）结 合 位 点 上 ，能 通 过 Ａ Ｔ和 三 Ｍｇ Ａ Ｐ Ｋ Ｍ Ｐ 途 径 阻 断 Ｅ Ｆ 信 号 传 导 通 路 ；促 进 Ｇｌ 细 胞 周 ＡＫ ＧＲ 期 期 的 终 止 ；阻止 表 达 Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ的 人 癌 细 胞 生 长 ，截 断 Ｅ Ｆ ＧＲ
患者 的反应率（７２ 。Ｅ Ｆ ｔ．％） Ｇ Ｒ基因突变、 腺癌和非吸烟是
预 测 反 应 性 的 独 立 因 素 。 床选 择 吉 非 替 尼 治 疗 的人 群 应 临 该 是 非 吸 烟 的 腺 癌 患 者 。尽 管 存 在 一 些 争 议 】 Ｇ Ｒ 的 ， Ｆ Ｅ 基 因 突 变 仍 被 认 为 是 预 测 Ｅ Ｆ — Ｋ 疗 效 的一 个 生 物 标 ＧＲＴＩ 记 物 ， 助 于 临床 选 择 合 适 的 患者 。 有
肿瘤治疗的最新进展靶向治疗和免疫疗法的前景与挑战
肿瘤治疗的最新进展靶向治疗和免疫疗法的前景与挑战肿瘤治疗的最新进展：靶向治疗和免疫疗法的前景与挑战近年来，肿瘤治疗领域取得了显著的突破和进展。
传统的化疗和放疗虽然在一定程度上能够控制肿瘤的生长和转移，但同时也会对正常细胞造成损害，引起一系列不良反应。
为了提高治疗效果和减轻患者的痛苦，科学家们不断寻找新的治疗策略。
靶向治疗和免疫疗法作为肿瘤治疗领域的两大热点，正在引起越来越多的关注。
靶向治疗是指通过针对肿瘤细胞特异性的分子靶点，选择性地杀死或抑制肿瘤细胞的生长和分裂。
这种治疗方法具有高效、低毒性和减少不良反应的优点。
目前，已经有多种靶向治疗药物成功用于多种肿瘤的治疗，比如EGFR抑制剂在非小细胞肺癌中的应用，HER2抑制剂在乳腺癌中的应用等。
然而，靶向治疗也存在一些问题和挑战。
首先，不同肿瘤类型和个体差异会导致患者对靶向治疗的敏感性存在差异；其次，在长期治疗中，肿瘤细胞可能通过策略性的转变来逃避药物的攻击，导致治疗失效。
因此，如何更好地选择适合的靶向治疗策略和提高药物的耐药性是亟待解决的问题。
相对于传统治疗方法，免疫疗法通过激活机体自身的免疫系统来抗击肿瘤。
免疫疗法的核心思想是通过增强机体对肿瘤的免疫识别和杀伤能力来达到治疗的目的。
目前，已经有多种免疫疗法药物取得了突破性进展，比如PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂在恶性黑色素瘤和肺癌等多种肿瘤治疗中的应用。
然而，免疫疗法也存在一些限制。
首先，只有部分患者对免疫疗法药物具有良好的反应，很多患者在治疗过程中并未获益；其次，治疗过程中可能会出现免疫相关的不良反应，例如免疫性的肺炎、肝炎、甲状腺炎等。
因此，如何更好地预测患者的免疫疗法反应和减少不良反应是未来研究的重点。
随着技术和研究的不断发展，靶向治疗和免疫疗法有望在肿瘤治疗中发挥更大的作用。
首先，对于靶向治疗来说，研究人员需要进一步深入了解不同肿瘤类型的分子变异和机制，寻找更多的靶向药物，设计出更有效的治疗方案。
肝癌靶向治疗的新进展与应用
肝癌靶向治疗的新进展与应用肝癌是一种具有高度恶性度的肿瘤疾病，在世界范围内造成了很大的威胁。
肝癌的治疗一直以来都不是很有效，但是近年来，肝癌的靶向治疗逐渐受到关注，取得了很大的进展。
本篇文章将会介绍一些肝癌靶向治疗的新进展和应用，希望能够对读者有所帮助。
一、肝癌靶向治疗的概念肝癌靶向治疗是指通过针对肝癌细胞内某些特定的分子靶点进行干预，从而达到治疗肝癌的目的。
相比于传统化疗，肝癌靶向治疗不但能够减轻患者的痛苦，还能够提高治愈率和生存率，同时还能够降低副作用的发生率。
二、肝癌靶向治疗的新进展随着生物技术和分子生物学的发展，肝癌靶向治疗也取得了很大的进展：1.免疫治疗药物免疫治疗药物是目前最具发展潜力的治疗肝癌的方法之一。
和传统的化疗药物不同，免疫治疗药物不会对患者身体的健康造成严重威胁。
免疫治疗药物可以通过激活患者自身的免疫系统来治疗肝癌，提高治愈率和生存率。
2.基因治疗基因治疗是指将人工制备的基因剪切后再重新组合成可以切入肝癌细胞的细胞中，从而促进肝癌的死亡。
由于基因治疗具有针对性，因此其治疗效果得到广泛的认可。
3.靶向治疗药物靶向治疗药物是一种新型的治疗肝癌的药物，这种药物能够在肝癌细胞内对某些分子进行定向攻击，从而促进肝癌的死亡。
靶向治疗药物具有一定的优势，它不会对患者身体的健康造成严重的威胁，同时还可以提高治愈率和生存率。
三、肝癌靶向治疗的应用肝癌靶向治疗可以通过药物、手术、放射性核素等多种方式进行应用。
其中，药物类肝癌靶向治疗药物的应用得到了最广泛的认可。
1.索拉非尼索拉非尼是一种新型的肝癌靶向治疗药物，已经被应用到临床实践中。
索拉非尼具有很强的抗血管生成和抗肿瘤活性，能够有效地控制肝癌的发展和转移。
2.贝伐珠单抗贝伐珠单抗是一种针对肝癌的免疫治疗药物，具有很强的针对性，并且不会对患者身体的健康造成严重威胁。
贝伐珠单抗可以通过改善患者的免疫系统来治疗肝癌，提高治愈率和生存率。
3.阿帕替尼阿帕替尼是一种针对肝癌的靶向治疗药物，能够对肝癌细胞内的某些分子进行有针对性的攻击，并且不会对患者身体的健康造成严重威胁。
转移性肾透明细胞癌分子靶向及新型免疫治疗进展
转移性肾透明细胞癌分子靶向及新型免疫治疗进展高硕泽，范光锐,杨恩广，王志平（兰州大学第二医院泌尿系疾病研究所甘肃省泌尿系疾病研究重点实验室甘肃省泌尿系统疾病临床医学中心，兰州730030）中图分类号:R737.11文献标识码：A 文章编号：1006/084（2020）20/032/6摘要:近年来，转移性肾透明细胞癌（ccRCC）的治疗模式发生了转变，传统疗法已被靶向血管生成、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途径和免疫应答等疗法所取代。
而这一转变是由于对导致肿瘤发生、发展的潜在突变和分子机制的理解有所改善。
目前有包括小分子酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体和mTOR抑制剂等形式的靶向药物。
此外，以免疫反应为靶点的疗法提供了一类从根本上改变治疗选择的新药物，增加了总体存活率。
新的治疗策略正在迅速发展,基于机制的靶向治疗是未来研究和临床试验中有前途的方法。
而随着新疗法的出现，也有必要制订新疗法和已有疗法的排序策略。
关键词：肾透明细胞癌；靶向治疗；血管生成；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂；免疫疗法Progress in Molecular Targeting and Novel Immunotherapy for Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma GAO Shuozz,FAN Guaogrui,YANG Eoguaog,WANG ZhipiogInstitute f Urologichl Diseases,Lanhf University Secood Hospiihl/Gansp Provincial Key Lhborhtorg f Urological Diseases/ Gaosu Provincial Urology System Disc a sp Clioical MeCicino Ceotss,Lanzhov730030,ChinaCorrespovdiog au t hos:WANG Zhipiog,Email%waogzplzu@Abstract:In recent years,the treatment model foe metastatic cleao cell renal cell carcinoma（ccRCC）has changed.Tradidonal therapies have been replaced by targeted angiogenesis,mammalian target of mpamycin（mTOR）, and immune responses therapy.This change is due W an improved understanding of the underlying mutations and moleculae mechanisms that cause tumorigenesis and development.At present,there are targeted drugs including small molecuO tyrosine kinase inhibitors,monoclonal antibodus and mTOR inhibitors.In addition,therapus that target immune response provide a new class of drugs that radically change treatment options,increasing the overall survival rate.New therapeutic stmtegies are rapidly developing,and mechanism-based targeted therapy is a promising approach for the future research and clinical trials.With the emergence of new therapies, it is aOc necessay W formulate stmtegies for sequencing new and existing therapies.Key worls:Clear cell renct cell carcinoma；Targeted therapy；An/oaenesis；Mammalian target of rapamycin inhibitor；Immu n otherapy肾细胞癌是最常见的肾脏肿瘤，特别是晚期的肾细胞癌仍是具性和致命性的疾病，而肾透明细胞癌(cleyr cell renal cell corcinomy,ccRCC)是最和最具侵略性的肾癌类型，约占所有肾的75%'I/(°在诊断时，癌的无症状DOI：10.3969/j.imn.1006-2084.2020.20.015基金项目：国家自然科学基金（81874088%通信作者：王志平,Email:wangzplzu@ 特征，转移通常已经存在，且肾切除术后复发很常[3])除细胞癌转移)转性肾细胞癌对放疗和全身疗法具有抗性,包括激素疗法、化疗以及基于白细胞介素(interleukin,IL)-2的免疫疗法⑷。
肿瘤分子靶向治疗进展
・论坛・肿瘤分子靶向治疗进展祝学光 作者单位:100044北京大学人民医院外科 随着对肿瘤细胞生长的分子调控机制了解的不断深入,以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子为靶点,选择针对性的阻断剂,能有效地干预受该标志性分子调控、并与肿瘤发生密切相关的信号传导通路,从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果,成为治疗肿瘤的一个新途径———分子靶向治疗。
由于该治疗手段专门针对在肿瘤发生中起关键作用的靶分子及其调控的信号传导通路,因此,不但增强了抗癌治疗的特异性和选择性,而且避免了一般化疗药物的无选择性毒付作用和耐药性。
针对肿瘤靶向治疗的生物学制剂按照它们的作用靶点和作用机制可分成以下5类。
靶点属性特异性靶点具体制剂及作用机制信号转导EG FR 抗EG FR 和EG F 样物的抗体EG FR 酪氨酸激酶抑制物(TK 1)RAS/RAF法尼基转移酶抑制物反义寡核苷酸新生血管生成VEG F抗VEG F 抗体VEG FR 酪氨酸激酶抑制物侵犯、转移、播散M MP 黏附分子小分子抑制物合成的glycoam ine 类似物肿瘤抑制p53M DM 2拮抗剂细胞凋亡COX 22COX 22抑制剂现主要介绍针对表皮生长因子受体(EG FR )通路抑制剂和抗血管生成制剂在肿瘤治疗中的应用概况。
一、EG FR 通路抑制剂EG FR 家族由4种结构类似的受体酪氨酸激酶蛋白组成。
即ErbB 21(即EG FR )、ErbB 22(HER 22)、ErbB 23(HER 23)和ErbB 24(HER 24)。
之所以称作受体酪氨酸激酶蛋白是因为它们除了作受体外,均有内在酪氨酸激酶活性。
每种受体均含有细胞外、跨膜和细胞内功能区;当配体存在并结合到受体的细胞外区时,受体便发生构型改变,经跨膜区激活胞内区的激酶后,胞内的底物便出现酪氨酸自身磷酸化,从而启动该信号通路引起一系列分子级联反应,导致细胞生长分化、肿瘤增长、转移、血管生成及凋亡抑制等。
肿瘤细胞的药物靶向治疗
肿瘤细胞的药物靶向治疗肿瘤细胞的药物靶向治疗是指利用化学药物等手段，针对癌细胞特有的分子标志（也称癌基因、抑癌基因）进行精准靶向治疗，避免对正常细胞造成损害。
与传统化疗相比，药物靶向治疗的优势明显，不仅其疗效显著，而且毒副作用较小，可以减轻患者的痛苦。
下面，我们将就药物靶向治疗的现状及其发展前景作一探讨。
一、药物靶向治疗的现状随着现代生物技术的发展，越来越多的癌基因/抑癌基因的分子标志被鉴定出来，并成为开发新型肿瘤药物的靶向吸附剂。
目前，市场上已经有多种靶向药物上市，如克唑替尼、伊马替尼、厄洛替尼等等。
其中，最突出的是HER2靶向药物曲妥珠单抗，它是第一种成功用于乳腺癌治疗的靶向药物。
值得注意的是，药物靶向治疗并不完美。
该治疗方法存在一些难以避免的副作用。
一方面，在治疗过程中容易出现药物抗性，导致治疗效果大打折扣。
另一方面，靶向药物的研发成本过高，往往需要长时间和大量资金的支持，由此造成药价居高不下。
二、药物靶向治疗的发展前景药物靶向治疗作为一种新型的肿瘤治疗方法，效果明显，前景光明。
随着科技的不断进步，药物靶向治疗也必将不断拓展其适应症范围，实现更为精准的治疗。
1. 多靶向药物目前，市场上大多数靶向药物只针对单个分子标志进行治疗，然而单靶向治疗容易产生抗药性，限制了治疗效果的长期持续性。
因此，多靶向治疗受到了研发方得到越来越多的关注。
多靶向治疗的方案包括联合使用多个药物或者单种药物通过作用于多个分子进行治疗。
这种治疗方法不仅能够覆盖多种靶点，更能够避免抑癌基因产生的反馈激活，减少药物产生的副作用，增加治疗效果的长期稳定性。
2. 基于靶向药物的个性化治疗针对不同癌症的不同表型和靶向标志，研发基于靶向药物的个性化治疗策略是药物靶向治疗的一个重要发展方向。
目前，基于靶向药物的个性化治疗研究已经成为获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个细胞治疗产品，欧洲多个国家和地区也在逐步推广。
3. 基于肿瘤细胞免疫识别的治疗肿瘤细胞免疫识别治疗是近年来快速兴起的前沿技术之一，是利用患者自身的免疫系统同癌细胞进行斗争。
抗肿瘤血管生成分子靶向治疗临床研究进展
东南大学学报(医学版)J S outheastUniv (Med Sci Edi) 2007,Nov;26(6):4762480ne tic res onance i m aging study [J ].B i ologi ca l Psychi a try,2006,59:6432651.[19]MOST OFSK Y S H,R I M RODT S L,S CHAFER J G B ,et al .A 2typical mot or and sens ory cortex activa ti on in a ttention 2deficit/hyperac tivity dis order:a functi onal m ag neti c re s onance i m a 2ging study of si m p le sequential finge r tapp ing [J ].B iol Psy 2chiatry,2006,59:48256.[20]VALERA E M ,F ARAONE S V ,B I EDE RMAN J,e t al .Func 2ti ona l neuroana t o m y of working m emory in adults wit h atten 2ti on 2def i c it/hy pe ractivity dis order [J ].B i ol Psychiatry,2005,57:4392447.[收稿日期]2007203228 [作者简介]王鹰(8),女,江苏常熟人,在读硕士研究生。
2_@y 抗肿瘤血管生成分子靶向治疗临床研究进展王鹰,李苏宜(东南大学附属中大医院肿瘤科,江苏南京 210009)[关键词]肿瘤;血管生成;靶向治疗;文献综述[中图分类号]R730.53 [文献标识码]A [文章编号]167126264(2007)0620476205 血管生成与肿瘤形成、侵袭、转移及复发有着密切的关系。
肿瘤分子靶向治疗的研究进展
肿瘤分子靶向治疗的研究进展
张钰;杜鲁巴;孙浩然
【期刊名称】《复旦学报（医学版）》
【年(卷),期】2016(43)1
【摘要】近十几年来分子靶向治疗在血液系统及实体肿瘤中均取得较好的临床疗效.然而,不可避免发生的耐药现象已经成为靶向治疗的瓶颈.随着对分子靶向治疗药物耐药机制的深入研究,逐步发展逆转和预防耐药的策略.本文着重总结肿瘤分子靶向治疗的临床应用及关键临床试验、靶向治疗耐药机制以及临床中有效的药物联合治疗策略等方面的进展.
【总页数】7页(P115-121)
【作者】张钰;杜鲁巴;孙浩然
【作者单位】复旦大学附属华山医院普外科上海200040;复旦大学肿瘤转移研究所上海200040;复旦大学附属华山医院普外科上海200040;复旦大学肿瘤转移研究所上海200040;复旦大学附属华山医院普外科上海200040;复旦大学肿瘤转移研究所上海200040
【正文语种】中文
【中图分类】R730.53
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1.靶向治疗催生肿瘤临床的变革——第二届中古肿瘤分子靶向治疗国际研讨会侧记[J],
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3.ErbB3分子标志物在肿瘤靶向治疗中的研究进展 [J], 邵贤(综述);陈钟(审校)
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分子靶向抗肿瘤药物的作用机制及临床研究进展
分子靶向抗肿瘤药物的作用机制及临床研究进展胡宏祥, 王学清, 张华*, 张强(北京大学药学院, 北京100191)摘要: 肿瘤分子靶向药物因其特异性强、耐受性好等特点, 在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位。
分子靶向治疗药物的种类很多, 包括单克隆抗体和小分子激酶抑制剂等, 从1997年首个单抗药物利妥昔单抗上市到目前为止, 已被批准上市的药物达50多种, 抗肿瘤靶点也趋于多样化。
以肿瘤细胞特异性分子靶点为导向的药物研发已经成为现代抗肿瘤药物发展的主流趋势。
本文对FDA批准上市的分子靶向药物进行总结, 按照作用靶点的不同进行分类, 并对各类药物的分子机制及临床使用情况作一概述。
关键词: 分子靶向治疗; 单克隆抗体; 蛋白酪氨酸激酶; 抗肿瘤中图分类号: R943 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2015) 10-1232-08 Mechanism and clinical progress of molecular targeted cancer therapy HU Hong-xiang, WANG Xue-qing, ZHANG Hua*, ZHANG Qiang(School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100191, China)Abstract: Molecular target-based cancer therapy is playing a more and more important role in cancer therapy because of its high specificity, good tolerance and so on. There are different kinds of molecular targeted drugs such as monoclonal antibodies and small molecular kinase inhibitors, and more than 50 drugs have been approved since 1997. When the first monoclonal antibody, rituximab, was on the market. The development of molecular target-based cancer therapeutics has become the main approach. Based on this, we summarized the drugs approved by FDA and introduced their mechanism of actions and clinical applications. In order to incorporate most molecular targeted drugs and describe clearly various characteristics, we divided them into four categories: drugs related to EGFR, drugs related to antiangiogenesis, drugs related to specific antigen and other targeted drugs. The purpose of this review is to provide a current status of this field and discover the main problems in the molecular targeted therapy.Key words: molecular targeted therapy; monoclonal antibody; protein-tyrosine kinases; anti-cancer肿瘤分子靶向治疗(molecular targeted therapy) 与激素治疗、免疫治疗和细胞毒化疗药治疗共同构成了现代肿瘤药物治疗的主要治疗手段。
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杨阳 高永良 （军事医学科学院毒物药物研究所 北京 100850） [摘要] 分子靶向药物是利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异,采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点，特异性地抑制肿瘤细胞的生长，促使肿瘤细胞凋亡。分子靶向治疗比传统的化疗特异性强、毒副反应小，将成为今后肿瘤治疗的新趋势。本文主要介绍干扰细胞信号转导、抑制血管生成、调控细胞生长周期这三个方向的新药开发动态及研究成果。 [关键词] 分子靶向治疗；肿瘤；细胞信号转导；血管生成抑制剂；细胞生长周期
Progress in molecular targets therapy for tumour YANG Yang GAO Yong-liang (Institute of Pharmacology and Toxicology, Academy of Military Medical Sciences, Beijing, 100850) [Abstract ] With the increased understanding of molecular mechanisms and basic pathways in the pathogenesis of tumors , targeted molecular therapy shows an important complement to other existing cancer therapies. Such molecular targeted therapy depends on the difference between the cancer cells and normal cells and aims specifically to inhibit the tumor growth and metastasis and to modulate the apoptosis of tumor cells by targeting the tumor microenvironment , modulating angiogenesis and blocking intracellular signal network. Molecular targeted therapy has limited or nonexistent side effects on normal cells of the body , unlike traditional chemotherapy. In this article, mechanism that cell signal transduction、angiogenesis inhibitor 、cell cycle regulation and strategy for the development of molecular targeted therapy are discussed. [Key words]molecular targeted therapy; tumour;cell signal transduction;angiogenesis inhibitor; cell cycle regulation
人们对肿瘤实施化疗至今已超过半个多世纪。由于化疗药物在大量杀伤肿瘤细胞的同时，也对机体的正常细胞产生细胞毒作用，治疗效果往往并不理想。理想的治疗方法是只杀肿瘤细胞、不损伤正常细胞，于是肿瘤靶向治疗应运而生。肿瘤靶向治疗分为3个层次:器官靶向、细胞靶向和分子靶向。分子靶向治疗是现代肿瘤治疗领域的突破性进展，代表了肿瘤生物治疗的最新发展方向。分子靶向治疗之所以受到密切关注，并引起研究者不断探究的兴趣，是因为它以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异，采用阻断信号传导通路、抑制血管生成、封闭受体等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点，特异性地抑制肿瘤细胞的生长，促使肿瘤细胞凋亡。正是因为利用这种差异，使分子靶向治疗比传统的化疗具有更高的选择性，因此毒副反应小，是今后肿瘤治疗的新趋势[1]。 自20世纪80年代以来，随着对机体免疫系统和肿瘤细胞生物学与分子生物学的深入了解，DNA重组技术的发展，杂交瘤技术的广泛应用，体内外大容量细胞培养技术的成功，特别是2000年人类基因组计划的突破，都极大地推动了分子靶向治疗新药研究的进展，确立了分子靶向治疗在临床治疗学中地位[2]。1997年美国FDA批准Rituximab(美罗华)用于治疗结节状组织细胞淋巴瘤（NHL），由此揭开了肿瘤分子靶向治疗走上实用化的序幕[3]。 1. 以细胞信号转导通路为靶点的抗肿瘤药物 细胞内的信号转导通路交织成复杂而又非常有序的网络系统，而肿瘤细胞中该系统的有序性因受外环境的干扰和基因突变等因素的影响而打乱。以细胞信号转导途径中的某些分子为靶点，选择性阻断肿瘤细胞自分泌或旁分泌的信号转导通路，是目前抗癌药物开发的一个重要方向[4]。 1.1以酪氨酸激酶作为肿瘤治疗靶点 酪氨酸激酶受体(RTKs) 是细胞膜表面的一种蛋白，参与细胞的信号转导, 一旦被激活就会导致细胞分化、增殖、浸润、血管发生。近期研究发现其活性升高是细胞恶变的标志之一，不少试验证明，RTKs参与的异常信号传递与多种肿瘤的发生和发展有直接的关联，人类癌细胞正是因过度表达此种受体、受体酪氨酸酶发生聚合反应或其自我调节基因突变等机制被激活后通过多重信号转导途径促使细胞增殖、生长等[5]。因此RTKs抑制剂可用于临床肿瘤治疗。 1.1.1表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂 表皮生长因子受体(EGFR)是RTKs超家族中的重要一员，包括erbB1、erbB2、erbB3和erbB4四个膜糖蛋白(通常也称为Her1、Her2、Her3和Her4)。EGFR一旦与特异性配体如EGF或TGF-α结合上去，就能够通过相应酪氨酸激酶的自身磷酸化作用( autophosphorylation)而激活受体，从而激发细胞内的信号转导连锁反应使DNA合成、细胞增殖和血管生成,并通过信号传导使细胞生长失控[6]。EGFR在相当一部分肿瘤中都有不同程度的表达，如结直肠癌、头颈鳞癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌和脑胶质母细胞瘤等。其抑制剂即EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂主要分为两大类：单克隆抗体和小分子化合物。两者常可与化疗和放疗起到协同作用[7]。 单克隆抗体与配体竞争性结合EGFR，抑制配体激活EGFR的RTKs，并促进EGFR内吞，从而产生抗肿瘤效应[8]。同时，抗EGFR单抗还可以通过下调血管内皮因子（VEGF）等相关因子间接地抑制血管生成及肿瘤转移。此外，抗EGFR单抗还能够抑制肿瘤细胞修复化疗和放疗造成的损伤的能力并抑制肿瘤内部新血管的形成，对于放疗化疗有一定的增敏作用[9]。目前用于肿瘤治疗研究的表皮生长因子单克隆抗体主要有西妥昔单抗(cetuximab)和曲妥珠单抗(trastuzumab). 西妥昔单抗（Cetuximab ，IMC-C225)是由鼠EGFR单抗M225的可变区和人IgG1恒定融合而成的单克隆抗体，直接对抗细胞外EGFR配体，抑制肿瘤生长，并与化疗、放疗有协同作用。融合后的抗体保留了对EGFR的高亲和性和特异性，降低了免疫原性。Cetuximab 耐受性好,最常见的毒副反应是皮肤毒性、发热、寒战、乏力、一过性转氨酶升高和呕吐[10]。曲妥珠单抗(trastuzumab，商品名Herceptin ,赫赛汀)是由美国Genentech公司开发的。Transtuzumab 是人源化的抗HER2/neu 单克隆抗体,与肿瘤细胞的HER2/neu 高度特异性结合,阻断细胞内生长信号的传导,抑制肿瘤细胞生长,并诱导体内NK细胞和巨噬细胞攻击肿瘤细胞。临床研究显示，治疗转移性Her2过度表达的乳腺癌，曲妥珠单抗与化疗药物合用有效率达到57％~64％[11]。此外还有panitumumab、matuzumab[12]等陆续开发的单抗主要针对晚期结肠直肠癌[13]以及头颈部鳞癌和非小细胞肺癌(NSCLC)等，其中panitumumab和matuzumab为完全人源化单克隆抗体。2006年9月panitumumab获FDA批准用于转移性结肠直肠癌治疗[14]。乳腺癌治疗药物pertuzumab能与Her2受体的细胞外Ⅱ区结合，抑制二聚体的形成，抑制受体介导的信号转导通路，为Her2低表达的患者带来曙光，目前正处于Ⅱ期临床试验。 小分子化合物能与EGFR胞内区的ATP结合位点相结合，抑制RTKs磷酸化，阻断瀑布式的信号传递。吉非替尼(gefitinib , ZD-1839 ,商品名Iressa ,易瑞沙)是口服的靶向EGFR酪氨酸激酶的口服小分子抑制剂。2002 年6 月率先在日本上市，2003 年5 月获美国FDA 批准上市，2005 年2 月26 日正式在我国上市。目前用于铂类和紫杉醇化疗失败的晚期NSCLC。随机双盲的Ⅱ期IDEAL1[15]和IDEAL2[16]研究表明，吉非替尼作为二、三线单药治疗NSCLC有效率为18.4％，40％~50％肿瘤患者疾病无进展，40％以上症状得到明显改善，这是传统的细胞毒药物所不能比拟的。埃罗替尼(Erlotinib,OSI-774 ,商品名Tarceva)是另一个口服的选择性EGFR-TK 小分子抑制剂。Ⅰ期研究[17] 显示，其耐受性与吉非替尼相似，主要毒副反应是皮疹和腹泻。 1.1.2 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂 Bcr-Abl基因产物激活结构性酪氨酸激酶，后者激活细胞中多条信号传导途径，导致细胞增