盐酸二甲双胍片的研究.doc1

盐酸二甲双胍片的研究 徐捷（常州工程职业技术学院） 摘要：

糖尿病是一种常见的内分泌代谢紊乱性疾病，已经成为继心脑血管疾病和肿瘤之后威胁人类健康的“第三号杀手”。20世纪50年代，降糖药物二甲双胍片开始应用于肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者，然而传统制剂存在辅料陈旧、溶出度偏低、生物利用度低等缺点。为此，本文进行了二甲双胍片的处方优化、新型辅料选择进行了研究。 通过辅料选择和处方相溶性研究确定了所用的新型辅料，应用固体制剂体外质量评价法一溶出度测定，及考察片剂质量的其余指标，进行处方筛选，确定了新处方组成为盐酸二甲双胍，乳糖，糊精，低取代羟丙基纤维素，羟丙基纤维素，PVP，二氧化硅。 关键词：二甲双胍；新型辅料；相容性；溶出度；片剂

引言：

盐酸二甲双胍(Metformin Hydrochloride) 是双胍类降糖药, 因不良反应较小, 广泛用于II 型糖尿病的治疗,成为双胍类药物的典型代表[ 1, 2]。它具有明显的降低血压和降低血液中的谷胱甘肽和肝脏中的Mg2+浓度的作用, 有保护肝脏的功能, 是续苯乙双胍(降糖灵)之后的一个疗效肯定, 副作用小, 介于磺脲类和胰岛素之间治疗糖尿病的首选药品,能单独或分别与磺脲类或胰岛素合用, 治疗非胰岛素依赖型糖尿病[ 3]。但由于盐酸二甲双胍片剂处方中所用的辅料一般沿用老辅料，如淀粉、糊精、滑石粉等上世纪50～60年代的辅料，其溶出度偏低经常处在80％左右，导致药物进入体液的量降低，从而影响人体吸收，相对降低了该药物的生物利用度；且其片剂经常出现松片、裂片、分层等现象。针对这一问题，在参阅国内外文献的基础上，对二甲双胍片的处方中的辅料进行了优化，选择合适的新型辅料。通过对二甲双胍片的处方中的辅料改进后，二甲双胍片的溶出度明显提高，片剂的外观质量也得到显著提高。片剂的溶出度提高后药物进入体液的浓度增加，从而提高了机体吸收，相应地提高了二甲双胍的生物利用度，对疗效的提高起积极的作用[4]。 1.原工艺处方组成 二甲双胍片是治疗II型糖尿病的常用降糖药，于上世纪60年代用于临床。二甲双胍片的生产工艺随着药用辅料的发展，在不断改进。原工艺处方：片心为原料盐酸二甲双胍，辅料糊精、乳糖、硫酸钙、淀粉浆、硬脂酸镁，处方组成如下表。 组分 单片含量（mg) 作用 备注

盐酸二甲双胍 250 主药 含有可溶性淀粉

乳糖 40 填充剂

糊精 30 填充剂 碳酸钙 90 填充剂，吸收剂 淀粉 62 黏合剂 硬脂酸镁 2.5 助流剂，润滑剂

2.分析与总结处方

原处方生产的二甲双胍片，按中国药典规定的溶出度检测方法测得的溶出度虽然达到药典的要求，但经常处在80％左右，很少超过90％，这样病人服用后其生物利用度变低了(药物溶出度与药物体内生物利用度有相关性，由于药剂中主药的溶出度降低，导致药物进入体液的量降低，从而影响人体吸收，相对降低了该药物的生物利用度)，影响疗效。这与辅料的合理使用及生产工艺有关。原处方生产的二甲双胍片，经常出现松片(出现比例在20％以上)、裂片(出现比例在40％左右)、分层(出现比例在20％左右)等现象，分析其原因，与辅料的使用有很大关系，如松片的出现一般与粘合剂的使用有关。原处方辅料用量引起片剂重量增大，给患者的服用带来不便[5]。 3.新处方设计 3.1辅料的选择 鉴于二甲双胍片的原工艺处方所存在的问题，重新设计处方，改变填充剂、粘合剂，选用新型辅料作为粘合剂、崩解剂，重新组方，选择最佳处方。根据二甲双胍的特性，拟选用的新型辅料有羟丙基纤维素(HPMC)，低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、聚乙烯吡咯烷酮胶浆(PVP)作为粘合剂、崩解剂。 考虑到片剂的外观质量，防止粘冲等现象，还要考虑润滑剂(助流剂)的使用。硬脂酸镁，其是一种应用最广泛的润滑剂，具有良好的附着性，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观。但由于其为疏水性物质，用量过大时，片剂不易崩解而影响疗效。因此考虑添加其它润滑剂，如二氧化硅，可以达到预期的助流目的。对于填充剂，除了糊精、硫酸钙、乳糖，淀粉也是一种很好的填充剂。在干燥、常温下十分稳定，与大多数药物不起作用，它常用作片剂的稀释剂。它与适量的糊精混合作填充剂，可增加其粘合性，也可增加片剂的硬度。淀粉还可作为片剂的崩解剂。淀粉用量一般在干颗粒重的20％。 3.2.辅料相容性实验 虽然作为辅料的物质，大多数在化学性质上表现为惰性，但也不排除某些辅料与药物混合后出现配伍变化。因此，在进行处方改进前，进行处方相容性研究。原处方中所用的辅料均与主药做过配伍研究，在此只对HPMC、PVP、L-HPC及二氧化硅作相容性研究。 方法：将辅料与主药混合，对于粘合剂用量较大，用主药：辅料=1：5的比例混合；而二氧化硅作为润滑剂，用量较少，用主药：辅料=20：l的比例混合。取一定量混合物，按照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，分别在强光【(4500士500)LX】，高温(60℃)，高湿【相对湿度(90士5)％】的条件下放置l0天，然后用分光光度法检查含量，检查有关物质在放置前后有无变化，同时观察外观、色泽等物理性状的变化。用纯二甲双胍原料做平行对照试验。 分光光度检查法：取辅料与主药混合物，精密称定适量(约相当于盐酸二甲双胍10mg)，置100ml容量瓶中，加水75ml，充分振摇15min，使盐酸二甲双胍溶解，加水稀释至刻度，摇匀滤过弃去初滤液，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。按照中国药典规定的紫外．可见分光光度法，在233nm的波长处测定吸光度(平行测定两次)，按C4H11N5·HCl的吸收系数(798计算混合物中的盐酸二甲双胍含量。 有关物质检查法：取辅料与主药混合物适量(E1%1cm约相当于盐酸二甲双胍0．5g)，加热甲醇5 ml溶解，冷却至35℃，再加乙醚5 ml搅拌冷却至20℃，静置30min，滤过，用乙醚2．5 ml洗涤，合并滤液和洗液，置于水浴上蒸发至干，残渣加水0．5 ml溶解，作为供试品溶液，另取双氰胺对照品加水制成每1ml中含0．4mg的溶液，作为对照品溶液。按照中国药典规定的薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10µl，分别点于同一微晶纤维素薄层板上，以戊醇．吡啶．水(1：2：1．8)为展开剂，展开后，晾干，喷以10％亚硝基铁氰化钠溶液一铁氰化钾试液．10％氢氧化钠溶液(等体积混合，放置20分钟后使用)使显色。供试品溶液如显与对照品溶液相应的杂质斑点，其颜色与对照品溶液的主斑点比较，不得更深。同时以主药作对照[5]。 4.结果分析 4.1HPMC与盐酸二甲双胍的相容性 HPMC是纤维素的部分甲基和部分聚羟丙基醚，多用作粘合剂和薄膜包衣材料。HPMC溶于冷水成为粘性溶液，HPMC在干燥环境非常稳定，溶液在pH3.0—11.0时很稳定。作为粘合剂时用量一般在2％～5％。HPMC可大大减少药第二章二甲双胍片的处方改进接触角，使药物易于润滑，提高片剂的溶出速率。HPMC与盐酸二甲双胍的相容性实验结果如表2—3所示。 HPMC在制粒时的胶浆浓度％(W/V)一般是2-10％，常用的是3～5％(W／V)，干颗粒中的用量0．5～3％。二甲双胍片制备工艺中采用了湿法制粒，因此选择3％浓度作为粘合剂，较适合。 表2-3 HPMC与盐酸二甲双胍的相容性(HPMC与原料混合比为5：1) 处理 主药含量（%） 有关物质 外观 高温 99.24% 杂志斑点不超过对照液的主斑点颜色 白色结晶性粉末

高湿 99.57% 杂志斑点不超过对照液的主斑点颜色 白色结晶性粉末

强光照 99.66% 杂志斑点不超过对照液的主斑点颜色 白色结晶性粉末

注：所用原料盐酸二甲双胍的含量：99．52％，为白色结晶性粉末，有关物质：薄层色谱显示双氰胺杂质斑点颜色不超过对照品溶液的主斑点颜色。 由表2—3可知HPMC与盐酸二甲双胍混合后在强光[(4500土500)L)】，高温(60。C)，高湿【相对湿度(90~95)％】的条件下放置10d，经测定盐酸二甲双胍仍稳定，性状未发生变化，因此HPMC可以作为二甲双胍片新处方中的粘合剂使用。 4.2 L-HPC与盐酸二甲双胍的相容性 L-IPC是以碱性纤维素为原料与环氧丙烷醚化而成。多用作崩解剂，其具有粘合作用，是一种新型辅料。由于它的粉末有很大的表面积和孔隙率，故加速了吸湿速度，增加了溶胀性；使片剂易于崩解，同时它的粗糙结构与药物和颗粒之间有较大的镶嵌作用，使粘结强度增加。L-HPC与盐酸二甲双胍的相容性实验结果如表2-4所示。 表2-4 L-HPC与盐酸二甲双胍的相容性(L-HPC与原料混合比为5：1) 处理 主药含量（%） 有关物质 外观 高温 99.55% 杂志斑点不超过对照液的主斑点颜色 白色结晶性粉末

高湿 99.26% 杂志斑点不超过对照液的主斑点颜色 白色结晶性粉末 注：所用原料盐酸二甲双胍的含量；99．52％，为白色结晶性粉末，有关物质：薄层色谱显示双氰胺杂质斑点颜色不超过对照品溶液的主斑点颜色。 由表2—4可知L-HPC与盐酸二甲双胍混合后在强光【(4500-a：500)LX]，高温(60℃)，高湿【相对湿度(90-3：5)％】的条件下放置10d，经测定盐酸二甲双胍仍稳定，性状未发生变化，因此L．HPC可以作为二甲双胍片新处方中的崩解剂使用。 4.3 PVP与盐酸二甲双胍的相容性 PVP也是一新型多功能粘合剂，其化学性质稳定，略有吸湿性，既能溶于水成为粘稠胶浆，也能溶于乙醇、丙二醇等有机溶剂。PVP的规格多种，主要区别在于它的分子量和粘液，在片剂制造上，通常使用K25和K30(平均分子量为25000～40000)，10％(w／w)水溶液的粘度与同粘度的淀粉浆大致相当。PVP的有机溶剂(一般为乙醇溶液)也可制粒，这样可避免水分的影响，也可在较低的温度下干燥。PVP还可作崩解剂，在薄膜包衣中也被运用。PVP与盐酸二甲双胍的相容性实验结果如表2—5所示。 表2-5 PVP与盐酸二甲双胍的相容性(PVP与原料混合比为5：1) 处理 主药含量（%） 有关物质 外观 高温 99.35% 杂志斑点不超过对照液的主斑点颜色 白色结晶性粉末

高湿 99.70% 杂志斑点不超过对照液的主斑点颜色 白色结晶性粉末 强光照 99.45% 杂志斑点不超过对照液的主斑点颜色 白色结晶性粉末 注：所用原料盐酸二甲双胍的含量：99．52％，为白色结晶性粉末，有关物质：薄层色谱显示双氰胺杂质斑点颜色不超过对照品溶液的主斑点颜色。 由表2-5可知PVP与盐酸二甲双胍混合后在强光【(4500土500)LX]，高温(60℃)。高湿【相对湿度(90士5)％】的条件下放置l0d，经测定盐酸二甲双胍仍稳定，性状未发生变化，因此PVP也可以作为二甲双胍片新处方中的粘合剂使用。 4.4二氧化硅与盐酸二甲双胍的相容性