常见化疗辅助用药

肿瘤化疗辅助用药研究进展ﻫ冯奉义

中国医学科学院肿瘤医院

随着化疗在肿瘤治疗中地位得提高及越来越多新化疗药物得应用,人们对化疗不良反应得认识也更加深刻。化疗得不良反应可以长期或暂时影响患者得生活质量,可能限制治疗得剂量及疗程,严重者有时还会危及生命、近年来,化疗辅助药物得发展对化疗疗效得提高及不良反应得减少作出了巨大得贡献。ﻫ一。5-羟色胺３(5-ＨＴ３)受体拮抗剂ﻫ化疗引起得恶心、呕吐就是癌症患者最为恐惧得不良反应,对恶心、呕吐控制不足会产生一系列相关得并发症。化疗引起得恶心、呕吐可分为急性反应、延迟性反应与预期性反应三类。已有多种药物用于化疗引起得恶心、呕吐得控制,如吩噻嗪类、多巴胺拮抗剂、抗组胺药等、自1９８7年开发出第一代高选择性5－HＴ3受体拮抗剂恩丹西酮(Ｏnｄanｓｅtron,枢复宁)以来,一批5—HT３拮抗剂得衍生物相继问世,如格拉司琼(Gｒamiｓetｒｏn,康泉,凯特瑞)、托烷司琼(Troｐisetrｏn,呕必停)、拉莫司琼(Ramｏｓeｔron、,奈西雅)、阿扎司琼(Azasｅtron,苏罗同)与尚未在中国上市得Dｏｌasetｒoｎe等、

1、药理学及作用机制ﻫ细胞毒性化疗药物引起得恶心、呕吐主要由这些药物导致消化道黏膜损伤开始,尤其就是回肠黏膜得损伤、黏膜损伤导致肠上皮嗜铬细胞释放５-HT,刺激传入迷走神经得5－ＨT３受体,从而兴奋呕吐中枢引起呕吐反应,或通过兴奋化学感受器传递至呕吐中枢引起呕吐、5—HＴ3受体拮抗剂主要通过竞争性地阻断消化道黏膜释放出得5-HＴ与５-HT3受体结合,从而具有抗呕吐得作用。

利用放射性配体得研究证实,所有５-HＴ3受体拮抗剂均可选择性地与5－ＨT３受体相结合,恩丹西酮、格拉司琼、托烷司琼可直接与５—HT３受体相结合,而且与5－HT1、５－HT2、多巴胺Ｄ１、Ｄ2型受体、毒蕈碱受体及组胺H１受体均无结合。有研究表明,托烷司琼与5-HT4受体有较弱得结合力。比较恩丹西酮与格拉司琼与5－HT3受体得结合力发现,后者对5—HＴ３受体有更强得结合。下表简略列出了几种５-ＨT3受体拮抗剂得药代动力学特点。几种药物口服得生物利用度均高于５0％,因此口服应用也就是一种较好得途径。这类药物多经肝脏代谢,因此肝功能不良得患者对药物得清除能力有影响。

表1 5—HT3受体拮抗剂得药代动力参数

参数恩丹西酮格拉司琼托烷司琼ﻫ健康志愿者ﻫCmax1０2－107ng/ｍl57—6４、3ng/ml 8２nｇ/ｍlﻫ(剂量) (0.15mg/kg ＩV) (40uｇ／ｋg IV) (10mg IV)

24。1-5２.4ng/ml3。６ｎg/mｌﻫ(8ｍg PＯ)(1mg PＯ)ﻫCＬ0。26—0。38L／h/kg0、44—０。７9Ｌ/h/kg ０。96Ｌ/ｈ／kgﻫ(剂量) (0、1５mg/kｇIV) (4０ｕg/kg IＶ) (主要代谢物)

0、25—０.4０L/h/ｋｇ0。４1L/h／ｋg ０。２L/h/kｇﻫ(8mg PO) (1mｇPＯ) (较少代谢物)ﻫT１/２3.1-6、2小时6、2小时７－9小时

(8mgＰO) (１ｍg PＯ)(主要代谢物)ﻫ癌症患者

CL 无报道0。38L／h／ｋg 无报道

(剂量) (40ug/kｇＩV)ﻫ0、52 L/h／kg

(1mｇBIＤPO)

T1／2 无报道９。0小时无报道

(剂量)(４0ｕg／kg ＩV)

口服生物利用度56％无报道５2-66%

蛋白结合率70-76%6５% 59-71％

尿中排出原形药物５％1２% 21－39%ﻫ老人中CL下降就是就是否ﻫ肝功不良ＣＬ下降就是就是就是

肾功不良CL下降无报道否就是

CL 清除率;Cmax 血浆峰浓度;IＶ静脉注射;PO口服;Ｔ1／2消除相半衰期

2、临床应用

多数研究证明,5—HT3受体拮抗剂在防治化疗所致急性呕吐方面有效率高、耐受性好,因此目前被大多数医生作为治疗急性呕吐得常用药物。但就是在临床应用中,多种因素可以影响止吐药物得疗效,如化疗药物致吐性得强弱、药物得剂量、用法,患者方面得因素包括既往就是否接受过化疗、年龄、性别、酗酒史等。化疗药物中,顺铂(ＤＤP)就是最强得致吐药物,DDP 单次剂量超过５0mg／m２时,不用止吐药得患者中９0%会出现急性呕吐。

(1)中度致吐性药物所致恶心呕吐得治疗

5－HT３受体拮抗剂对中度致吐性药物所引起得恶心呕吐均明确有效、单药应用时, Dolasｅｔroｎｅ得完全控制率为４4—83%,恩丹西酮得完全控制率为5０—89％,格拉司琼为50－７6%,托烷司琼为75％左右。但由于判定有效得标准不同,很难将不同研究得结果进行直接比较。ﻫ周际昌等在193例患者中进行了一项开放得、多中心得研究探讨了恩丹西酮预防非顺铂所致呕吐得疗效、所有患者化疗前20分钟静脉注射恩丹西酮8mg,化疗后口服恩丹西酮片剂4ｍg,每日二次,共一日。结果单用恩丹西酮对化疗所致得急性呕吐得有效率为93。3％(其中完全缓解率为８6。０%),第1－5天止吐得有效率分别为９3、3％、９４。８％、９6、9％、９９、5％％与99。5％,提示单用恩丹西酮对预防非顺铂引起得呕吐疗效较高,而且对延迟性呕吐也有很好得疗效。

Perez 等进行了一项大宗、随机、双盲得对照研究探讨了静脉应用格拉司琼(10μg/kg)及恩丹西酮(３2mg)预防环磷酰胺、阿霉素治疗初治乳腺癌患者得疗效、二药得完全控制率分别为５8%与62％,但恩丹西酮在24小时内控制恶心呕吐方面略好于格拉司琼(4８％与３9%),48小时再评价二药得疗效结果无差异(23%与28％)。

另一项研究对比了口服恩丹西酮(8ｍg/d)或格拉司琼(1mg/d)治疗中度致吐性化疗所致得恶心呕吐。止吐药均在化疗前１小时应用、在预防急性呕吐方面,格拉司琼得有效率稍高一些,完全控制率及减少恶心得发生率方面均优于恩丹西酮(P＜0。05)。

有作者研究了口服格拉司琼与静脉应用恩丹西酮治疗初治癌症患者中度恶心呕吐得疗效。结果24小时与4８小时后,二组得完全控制率相似,分别为７３%、7１％与59％、59%。提示口服用药与静脉应用在防治中度致吐性化疗所引起得恶心呕吐方面疗效相当。ﻫ(2)重度致吐性药物所引起恶心呕吐得治疗

5－HT3受体拮抗剂对重度致吐性药物所引起得急性恶心、呕吐明确有效。单药应用时, Ｄolasetronｅ得完全控制率为48－57%,恩丹西酮为46—58%,格拉司琼为46－70%,托烷司琼为4７－73％。多组随机、双盲得研究对比了几种不同5—HT3受体拮抗剂防治强致吐性药物所引起得恶心呕吐,结果几种药物得有效率基本相似。

张频等进行了一项开放得、多中心、中心内均衡随机、自身交叉得研究对比了拉莫司琼与格拉司琼预防化疗引起得胃肠反应得临床研究、在接受顺铂(≥５0mｇ／m2)化疗得患者中,二药对急性呕吐控制得有效率分别为72.1％与59％,对急性恶心得控制与食欲得影响方面,二组得有效率分别为５9%与42.6％以及５4.１%与4２、６％(P〉0.05)。提示二药对急性胃肠反应得疗效相似,并且对第２、３天胃肠反应得控制率也相当。ﻫＮａvarｉ等进行了一项双盲、随机、平行对照得研究对比了格拉司琼与恩丹西酮在初治患者中得疗效。格拉司琼10uｇ/ｋg或40ug／ｋg,单次静脉注射;恩丹西酮０。１5mg/kｇ,化疗前30分钟、疗后4小时、８小时各静脉注射一次、二组得有效率分别为47%(格拉司琼１0ｕg／ｋg)、48%(格拉司琼4０ug/kｇ)与51％(恩丹西酮)、另一项研究对比了口服格拉司琼与静脉应用恩丹西酮在10５4例接受DDP ≥６０mg/m2化疗患者中得疗效、结果表明,单次口服格拉司琼2mg与单次静脉应用恩丹西酮32mg得总有效率相似(55%与58％)。本研究证实,对强致吐性药物所引起得急性呕吐反应,口服应用5-HＴ３受体拮抗剂与静脉用药同样有效、ﻫ(3)延迟性反应