常见化疗辅助用药
肿瘤化疗辅助用药研究进展
冯奉义
中国医学科学院肿瘤医院
随着化疗在肿瘤治疗中地位的提高及越来越多新化疗药物的应用，人们对化疗不良反应的认识也更加深刻。化疗的不良反应可以长期或暂时影响患者的生活质量，可能限制治疗的剂量及疗程，严重者有时还会危及生命。近年来，化疗辅助药物的发展对化疗疗效的提高及不良反应的减少作出了巨大的贡献。
一.5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂
化疗引起的恶心、呕吐是癌症患者最为恐惧的不良反应，对恶心、呕吐控制不足会产生一系列相关的并发症。化疗引起的恶心、呕吐可分为急性反应、延迟性反应和预期性反应三类。已有多种药物用于化疗引起的恶心、呕吐的控制，如吩噻嗪类、多巴胺拮抗剂、抗组胺药等。自1987年开发出第一代高选择性5-HT3受体拮抗剂恩丹西酮（Ondansetron，枢复宁）以来，一批5-HT3拮抗剂的衍生物相继问世，如格拉司琼（Gramisetron，康泉，凯特瑞）、托烷司琼（Tropisetron，呕必停）、拉莫司琼（Ramosetron、，奈西雅）、阿扎司琼（Azasetron，苏罗同）和尚未在中国上市的Dolasetrone等。
1.药理学及作用机制
细胞毒性化疗药物引起的恶心、呕吐主要由这些药物导致消化道黏膜损伤开始，尤其是回肠黏膜的损伤。黏膜损伤导致肠上皮嗜铬细胞释放5-HT，刺激传入迷走神经的5-HT3受体，从而兴奋呕吐中枢引起呕吐反应，或通过兴奋化学感受器传递至呕吐中枢引起呕吐。5-HT3受体拮抗剂主要通过竞争性地阻断消化道黏膜释放出的5-HT与5-HT3受体结合，从而具有抗呕吐的作用。
利用放射性配体的研究证实，所有5-HT3受体拮抗剂均可选择性地与5-HT3受体相结合，恩丹西酮、格拉司琼、托烷司琼可直接与5-HT3受体相结合，而且与5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受体、毒蕈碱受体及组胺H1受体均无结合。有研究表明，托烷司琼与5-HT4受体有较弱的结合力。比较恩丹西酮和格拉司琼与5-HT3受体的结合力发现，后者对5-HT3受体有更强的结合。下表简略列出了几种5-HT3受体拮抗剂的药代动力学特点。几种药物口服的生物利用度均高于50%，因此口服应用也是一种较好的途径。这类药物多经肝脏代谢，因此肝功能不良的患者对药物的清除能力有影响。
表1 5-HT3受体拮抗剂的药代动力参数
参数恩丹西酮格拉司琼托烷司琼
健康志愿者
Cmax 102-107ng/ml 57-64.3ng/ml 82ng/ml
（剂量）（0.15mg/kg IV）（40ug/kg IV）（10mg IV）
24.1-52.4ng/ml 3.6ng/ml
（8mg PO）（1mg PO）
CL 0.26-0.38L/h/kg 0.44-0.79L/h/kg 0.96L/h/kg
（剂量）（0.15mg/kg IV）（40ug/kg IV）（主要代谢物）
0.25-0.40L/h/kg 0.41L/h/kg 0.2L/h/kg
（8mg PO）（1mg PO）（较少代谢物）
T1/2 3.1-6.2小时6.2小时7-9小时
（8mg PO）（1mg PO）（主要代谢物）
癌症患者
CL 无报道0.38L/h/kg 无报道
（剂量）（40ug/kg IV）
0.52 L/h/kg
（1mg BID PO）
T1/2 无报道9.0小时无报道
（剂量）（40ug/kg IV）
口服生物利用度56% 无报道52-66%
蛋白结合率70-76% 65% 59-71%
尿中排出原形药物5% 12% 21-39%
老人中CL下降是是否
肝功不良CL下降是是是
肾功不良CL下降无报道否是
CL 清除率；Cmax 血浆峰浓度；IV 静脉注射；PO口服；T1/2消除相半衰期
2、临床应用
多数研究证明，5-HT3受体拮抗剂在防治化疗所致急性呕吐方面有效率高、耐受性好，因此目前被大多数医生作为治疗急性呕吐的常用药物。但是在临床应用中，多种因素可以影响止吐药物的疗效，如化疗药物致吐性的强弱、药物的剂量、用法，患者方面的因素包括既往是否接受过化疗、年龄、性别、酗酒史等。化疗药物中，顺铂（DDP）是最强的致吐药物，DDP单次剂量超过50mg/m2时，不用止吐药的患者中90%会出现急性呕吐。
（1）中度致吐性药物所致恶心呕吐的治疗
5-HT3受体拮抗剂对中度致吐性药物所引起的恶心呕吐均明确有效。单药应用时，
Dolasetrone的完全控制率为44-83%，恩丹西酮的完全控制率为50-89%，格拉司琼为50-76%，托烷司琼为75%左右。但由于判定有效的标准不同，很难将不同研究的结果进行直接比较。
周际昌等在193例患者中进行了一项开放的、多中心的研究探讨了恩丹西酮预防非顺铂所致呕吐的疗效。所有患者化疗前20分钟静脉注射恩丹西酮8mg，化疗后口服恩丹西酮片剂4mg，每日二次，共一日。结果单用恩丹西酮对化疗所致的急性呕吐的有效率为93.3%（其中完全缓解率为86.0%），第1-5天止吐的有效率分别为93.3%、94.8%、96.9%、99.5%%和99.5%，提示单用恩丹西酮对预防非顺铂引起的呕吐疗效较高，而且对延迟性呕吐也有很好的疗效。
Perez 等进行了一项大宗、随机、双盲的对照研究探讨了静脉应用格拉司琼（10μg/kg）及恩丹西酮（32mg）预防环磷酰胺、阿霉素治疗初治乳腺癌患者的疗效。二药的完全控制率分别为58%和62%，但恩丹西酮在24小时内控制恶心呕吐方面略好于格拉司琼（48%和39%），48小时再评价二药的疗效结果无差异（23%和28%）。
另一项研究对比了口服恩丹西酮（8mg/d）或格拉司琼（1mg/d）治疗中度致吐性化疗所致的恶心呕吐。止吐药均在化疗前1小时应用。在预防急性呕吐方面，格拉司琼的有效率稍高一些，完全控制率及减少恶心的发生率方面均优于恩丹西酮（P<0.05）。
有作者研究了口服格拉司琼与静脉应用恩丹西酮治疗初治癌症患者中度恶心呕吐的疗效。结果24小时和48小时后，二组的完全控制率相似，分别为73%、71%和59%、59%。提示口服用药与静脉应用在防治中度致吐性化疗所引起的恶心呕吐方面疗效相当。
（2）重度致吐性药物所引起恶心呕吐的治疗
5-HT3受体拮抗剂对重度致吐性药物所引起的急性恶心、呕吐明确有效。单药应用时，Dolasetrone的完全控制率为48-57%，恩丹西酮为46-58%，格拉司琼为46-70%，托烷司琼为47-73%。多组随机、双盲的研究对比了几种不同5-HT3受体拮抗剂防治强致吐性药物所引起的恶心呕吐，结果几种药物的有效率基本相似。
张频等进行了一项开放的、多中心、中心内均衡随机、自身交叉的研究对比了拉莫司琼
与格拉司琼预防化疗引起的胃肠反应的临床研究。在接受顺铂（≥50mg/m2）化疗的患者中，二药对急性呕吐控制的有效率分别为72.1%和59%，对急性恶心的控制和食欲的影响方面，二组的有效率分别为59%和42.6%以及54.1%和42.6%（P>0.05）。提示二药对急性胃肠反应的疗效相似，并且对第2、3天胃肠反应的控制率也相当。
Navari等进行了一项双盲、随机、平行对照的研究对比了格拉司琼和恩丹西酮在初治患者中的疗效。格拉司琼10ug/kg或40ug/kg，单次静脉注射；恩丹西酮0.15mg/kg，化疗前30分钟、疗后4小时、8小时各静脉注射一次。二组的有效率分别为47%（格拉司琼10ug/kg）、48%（格拉司琼40ug/kg）和51%（恩丹西酮）。另一项研究对比了口服格拉司琼和静脉应用恩丹西酮在1054例接受DDP ≥60mg/m2化疗患者中的疗效。结果表明，单次口服格拉司琼2mg与单次静脉应用恩丹西酮32mg的总有效率相似（55%和58%）。本研究证实，对强致吐性药物所引起的急性呕吐反应，口服应用5-HT3受体拮抗剂与静脉用药同样有效。
（3）延迟性反应的治疗
5-HT3受体拮抗剂对多数化疗药物引起的急性呕吐反应疗效较好，大约可使80-90%的急性呕吐得到缓解，但对延迟性呕吐控制的有效率仅在50%以下。意大利止吐研究组对比了恩丹西酮单用或合用地塞米松对延迟性呕吐的作用。结果表明，在化疗的第2-5天，单用地塞米松对中度致吐性药物引起的延迟性恶心呕吐也能取得与恩丹西酮同样的作用。并且通过对患者反应的分析表明，控制延迟性恶心呕吐最好的办法是控制好急性恶心呕吐。Lofter等进行了一项双盲、随机研究对比了Dolasetrone与恩丹西酮对中度致吐药物引起延迟性呕吐的控制。结果表明，化疗24小时后，二组的完全控制率分别为57%和67%（P=0.013），但第7天时，再评价二组的有效率基本相似。
（4）与地塞米松合用
单用5-HT3受体拮抗剂虽然能够取得较好的疗效，但尚不能完全满意地控制化疗引起的消化道反应。与地塞米松合用通常可提高这类药物的有效率。地塞米松是一种肾上腺皮质激素，其止吐作用的机制不明，认为可能通过干扰胶质细胞中前列腺素中介过程而起作用。徐兵河等进行了一项多中心的研究，在773例患者中对比了恩丹西酮单用或恩丹西酮与地塞米松合用预防顺铂所致呕吐的疗效。单用恩丹西酮组的330例患者中，急性呕吐控制的有效率为86.7%，而联合用药组的443例患者中，有效率为94.8%（P<0.0001）。这一结果提示联合用药对急性呕吐的控制率明显优于单用恩丹西酮治疗。
3.不良反应
总的来看，5-HT3受体拮抗剂的耐受性良好，而且最重要的一点是这类药物没有椎体外系反应。最常见的不良反应包括头痛、便秘、腹泻、镇静、轻度的转氨酶升高等。过量可能出现幻视和血压升高。也有引起一过性心电图改变的报道。
二.造血细胞集落刺激因子（CSFs）
1985年Welte.K成功地从人膀胱癌细胞株5637的培养上清液中纯化并精制出G-CSF （hG-CSF），然后Welte.K与美国的AMGEN公司的Souza.L.M又进一步确定这种hG-CSF的N段氨基酸排列顺序，将来源于5637细胞株的hG-CSF基因克隆化，采用基因工程技术将该基因插入大肠杆菌成功地泶锍鰄G-CSF（rhG-CSF）而开发出rhG-CSF（Filgrastin，惠尔血）。该药1991年美国FDA批准上市，1993年在我国上市。hG-CSF由中华仓鼠卵巢细胞（CHO 细胞）产生的rhG-CSF来源于人口腔底细胞的基因（Granocyte，格拉诺塞特）是一种含有174个氨基酸的糖蛋白，其氨基酸序列和糖链组分与人体G-CSF相同，1991年日本批准上市，1994年在我国上市。
1.CSFs的生物学功能及药理作用
机体各种血细胞都是从全能（或多能）干细胞分化而来，它们的增殖、分化、分布和功能受到多种细胞因子的调控，这样机体在正常情况下才能保持各类血细胞水平的相对
稳定。CSFs是造血系统中细胞成熟、分化的重要调控因子，对髓系细胞的发育和分化非常重要。CSFs是作用于造血细胞的糖蛋白，它与特殊的细胞表面受体结合，刺激细胞增殖、促进分化及一些终末细胞功能活化。肿瘤化疗中应用的CSFs主要是粒细胞和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（G-CSF、GM-CSF），已广泛地应用于肿瘤的常规治疗中。主要产生G-CSF 的细胞是单核巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞，产生GM-CSF的细胞是T细胞、单核巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞。这些细胞受到抗原刺激如细菌感染可诱导产生G-CSF和GM-CSF。G-CSF能特异地作用于粒细胞巨噬细胞的前驱细胞（CFU-GM），促进其增殖分化，不仅能增加中性粒细胞的数目，还作用于成熟的中性粒细胞，促进其从骨髓向外周释放，增强其游走、吞噬及杀菌能力。GM-CSF除对中性粒细胞的作用与G-CSF大致相同外，还能增强嗜酸性粒细胞的吞噬能力。
2.临床应用
（1）预防常规剂量化疗所致的中性粒细胞减少
对于初次接受细胞毒性药物化疗的患者，如果预期化疗后患者可能出现中性粒细胞减少，则应用CSFs可使这种并发症发生率下降50%。但对骨髓抑制较轻，不会出现发热性中性粒细胞减少的患者，预防性应用CSFs则没有多大价值。这种应用方法称为一级预防。对初治的肿瘤患者，一级预防不应作为常规用药。
对于经历过发热性中性粒细胞减少的患者，预防性应用CSFs称为二级预防，它能显著降低再次出现发热性中性粒细胞减少的发生率，同时，也不会因骨髓抑制减少药物剂量或使化疗延期。
Crawford等对接受CAE方案（环磷酰胺、阿霉素和足叶乙甙）化疗的小细胞肺癌患者进行筛选，给第一周期化疗后出现发热性中性粒细胞减少的患者在下一周期化疗后预防性应用G-CSF，结果第二周期的中性粒细胞减少的持续时间明显缩短（第一周期为6天，第二周期为2.5天），而且由于中性粒细胞减少引起发热的比例也从100%下降到23%。
冯奉仪等采用多中心、随机分组、自身交叉对照的方法在57例肿瘤患者中进行了GM-CSF预防化疗引起白细胞减少的研究。结果显示，GM-CSF治疗组与对照组相比，白细胞减少的持续时间明显缩短（6天和13天，P<0.001），中性粒细胞减少的时间也明显缩短（4天和9天，P<0.001），但对血小板无影响。
（2）治疗常规剂量化疗所致的中性粒细胞减少
对于化疗后出现中性粒细胞减少但无发热的患者，一出现中性粒细胞减少就应用CSFs 对患者并无多大好处；对于合并发热的患者，由于常会合并严重的感染、败血症、休克、多脏器功能衰竭，因此应用CSFs及抗菌素可防止这些严重并发症的发生。
关于G-CSF治疗化疗引起的发热性中性粒细胞减少的较大规模的研究是在澳大利亚进行的。所有化疗后出现发热性中性粒细胞减少的患者随机接受G-CSF 12μg/kg/d，同时应用抗菌素，或单用抗菌素治疗。结果显示，G-CSF治疗组的中性粒细胞恢复到正常值的时间仅比对照组快1天，但患者发热的持续时间、应用抗菌素的时间均明显缩短，治疗组的住院时间较对照组缩短11天。其它一些相关研究也获得了类似的结果。
（3）通过增加药物剂量和/或缩短化疗间隔时间来增加化疗的剂量强度
化疗的剂量强度对取得疗效至关重要，提高剂量强度在某些肿瘤中可明显提高缓解率，如乳腺癌、恶性淋巴瘤等。但同时骨髓抑制也更加严重。CSFs可使化疗的剂量强度提高8%-20%，有利于取得更好的疗效。国外多数临床研究表明，应用CSFs可明显减轻由于提高化疗剂量强度所引起的白细胞减少的程度。提高剂量的同时，避免化疗周期的延长或由于化疗毒性导致药物减量。如果预期接受某一剂量强度化疗的患者中40%可能出现发热性中性粒细胞减少，则应考虑应用CSFs支持。
（4）用于骨髓（外周血干细胞）移植
高剂量化疗合并自体骨髓（外周血干细胞）移植的患者，CSFs可明显缩短中性粒细胞减少持续的时间，降低感染性并发症的发生率。因此常用于骨髓（外周血干细胞）移植后造血功能的恢复。同时，在移植前的动员中，CSFs合并化疗药物也是目前公认的一种有效方式。
（5）用于髓性恶性肿瘤的辅助治疗
可用于急性髓性白血病诱导化疗后，中性粒细胞减少症的治疗。骨髓异常增生综合征（MDS）患者出现严重的中性粒细胞减少及反复发生的感染时可间断应用CSFs，但不主张长期持续用药。
3.不良反应
G-CSF的主要副作用是骨痛，15%-39%的患者接受5μg/kg/d的G-CSF治疗后出现骨痛，当剂量提高后，这种反应的发生率会更高。另外常见的反应还有发热、头痛、肌肉疼痛、皮疹，大多能耐受。其它罕见的副作用有低血压、恶心、腹泻、水肿、过敏、毛细血管渗漏综合征、呼吸困难等。GM-CSF的不良反应包括发热、恶心、疲乏、头痛、骨痛、寒战、食欲减退及注射部位的疼痛等。
4.用法用量
G-CSF的推荐剂量为5μg/kg/d，GM-CSF的推荐剂量为250μg/m2/d。可皮下给药，也可静脉给药。一般在化疗结束后24~72小时内开始应用，应持续应用到中性粒细胞最低点过后计数>10X109/L为止，亦可根据具体情况适当缩短给药时间。必须指出的是，CSFs不能与化疗或放疗同时应用。CSFs在肿瘤中的应用应以判断肿瘤治疗最重要的指标-临床效益进行全面综合评估，包括无病生存期、总生存期、生活质量、毒性、医疗费用及疗效等。国外正在进行CSFs在恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、神经母细胞瘤等恶性肿瘤的相关研究。国外的研究还初步显示rhGM-CSF除可治疗白细胞减少外，还有调节免疫功能、抗微生物、抗肿瘤及炎症和促进创伤愈合的作用，但尚需临床进一步证实。
三.氨磷汀
氨磷汀（Amifostine ，Ethyol）是一种有机硫代磷酸盐，50年代由美国军人从4400个化合物中筛选出来，代号为UR2721，用作核辐射的保护剂。其前体为WR-2721，它产生的巯基可清除对细胞产生损伤的氧自由基。但它与其它药物的不同之处在于，它是广谱的细胞保护剂。临床前研究显示，氨磷汀几乎可以选择性地保护所有正常组织（除中枢神经系统以外），而对肿瘤组织无保护作用。
1.作用机制
氨磷汀在体内经碱性磷酸酶（AKP）活化后脱去磷酸化基团，变为含游离巯基的活性代谢产物WR1605，它可清除氧自由基从而修复损伤的分子。氨磷汀对正常组织的选择性保护作用主要因为正常组织可摄取更高浓度的自由巯基。肿瘤组织通常由于生长旺盛而导致血供不足，细胞处于缺氧状态，PH值较正常组织低，血供不足以及较低的PH值使AKP不但在肿瘤细胞中含量少，而且其活性大大降低。AKP是一种PH依赖的与细胞膜结合的酶，肿瘤组织中AKP浓度比正常组织细胞中的浓度明显低，氨磷汀在正常组织中可以快速脱磷酸，游离巯基的浓度较高，而肿瘤组织的浓度较低。游离巯基一方面通过清除化疗药物产生的氧自由基、过氧化物（氧自由基、过氧化物能损害细胞膜、DNA及细胞内的其它成分），另一方面可与铂类、烷化剂的活性部分结合或中和而保护正常组织。自由巯基在正常组织如骨髓、肾脏、唾液腺和心脏中的浓度可达到肿瘤组织中浓度的100倍。
2.临床应用
（1）用于减轻化疗导致的肾毒性
肾毒性在化疗的合并症中并不常见，但是一旦出现即很严重。剂量相关的肾毒性是顺铂（DDP）的主要剂量限制性毒性。在氨磷汀的III期临床研究中，2424例晚期卵巢癌患者随机接受相同剂量的环磷酰胺和DDP合用或不合用氨磷汀（910mg/m2），氨磷汀治疗组有10%的患者出现肌酐清除率下降，而对照组为40%。二组的肿瘤缓解率和中位生存期相近。因此，美国FDA将减轻化疗所致的肾毒性作为氨磷汀的首要适应症。
（2）减轻血液学毒性
化疗所致的血液学毒性因所用药物的不同而存在差异，但总的来说，粒细胞减少是很多化疗药物的剂量限制性毒性。研究表明，氨磷汀可明显减轻化疗所致的粒细胞减少症。在上述的III期临床研究中，氨磷汀治疗组出现4度粒细胞减少的患者为10%，而对照组为21%（P=0.019），氨磷汀组患者的住院日也显著减少（分别为111天和284天，P=0.031）。
另一组接受卡铂治疗的患者随机分为合用氨磷汀及对照组，二组血小板最低值分别为127X109/L及88 X109/L（P=0.023）。但有些研究并未得到相同的结果。
（3）神经毒性和耳毒性
长期应用DDP，尤其是与紫杉类药物合用时，外周神经毒性会成为主要的不良反应。通常当DDP的剂量>300-600mg/m2时，会出现神经毒性，有时是不可逆的。DDP引起的耳毒性主要表现为高频听力丧失，约30%的患者会出现这种毒性反应。但目前的研究尚不足以证明氨磷汀能够减轻这二种毒性反应。因此并不支持氨磷汀用以预防DDP和紫杉类药物引起的神经毒性和耳毒性。
3.不良反应
总的来说耐受性良好。主要的不良反应为低血压。发生低血压的机制尚不清楚，仅有5%以下的患者由于低血压需要降低药物剂量。其它不良反应包括恶心、呕吐、头晕、热感、轻度嗜睡、口中有金属味，偶有过敏反应。也有一过性低钙血症的报道，可能是由于氨磷汀对甲状旁腺素的抑制以及直接抑制骨吸收的作用导致的。
4．用法用量
氨磷汀的推荐剂量为910 mg/m2，溶于0.9%的氯化钠溶液。这种配制好的溶液在室温中可稳定6小时，在冷藏条件下稳定24小时。于化疗前30分钟，静脉滴注15分。由于可能会出现低血压，因此患者应在输注过程中保持卧床，并每隔3-5分钟测血压一次。如果患者的血压明显下降或出现相关症状，应立即停止输注。低血压一般发生在输注将近结束时，停药同时维持补液，患者的血压大多会自行恢复。由于氨磷汀有胃肠道反应，疗前可应用止吐药物。
四.双膦酸盐
骨转移在晚期恶性肿瘤中颇为常见，常导致病人出现顽固性疼痛、功能障碍、病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症等一系列问题，严重影响患者生活质量。对骨转移患者的治疗，目前临床上除了常规的抗肿瘤治疗（化疗、放疗、同位素治疗）外，双膦酸盐类药物也是常用的药物之一。
肿瘤骨转移主要是破骨细胞的骨吸收，大多表现为溶骨性病变，即使是成骨性骨转移也是首先由破骨细胞通过破坏骨表面准备位点，为成骨细胞提供构建肿瘤的基础。骨转移剧烈疼痛是由于肿瘤相关因子释放使破骨细胞活性增高，形成溶骨性骨质破坏，肿瘤分泌前列腺素、乳酸、白介素II及肿瘤坏死因子等一些疼痛介质及肿瘤侵犯骨膜、周围神经、软组织所致，其中破骨细胞的激活起了关键的作用。
1.药理作用
双磷酸盐是内源性的焦磷酸盐类似物，以一个碳原子取代了中间的氧原子。这种碳原子的取代使该化学物能够抵抗水解，并允许另外两条不同结构的侧链的连接。其中一条侧链通常包括部分羟基，可使钙离子晶体与骨质无机物高度亲和，另一条侧链的差别使不同的双磷酸盐抗骨吸收的能力不同。新一代双磷酸盐类药物，如Ibandronate和Zoledronate比起老的同类药物，如Etidronate其作用强10000至100000倍。
双磷酸盐与骨有高度亲和力，并能优先被转运到骨形成或吸收加速的部位，一旦沉积到骨表面，就会被具有破骨作用的破骨细胞摄取。它能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，因此，能阻止肿瘤引起的溶骨性病变、减少骨吸收、减轻疼痛及由骨转移所致的高钙血症及其它并发症。目前还认为肿瘤细胞导致骨质破坏，而破坏的骨质释放的细胞因子或生长因子又能刺激肿瘤细胞的活性和生长。双膦酸盐类药物能阻断这种作用，减慢骨转移的发生和发展，并可导致某些肿瘤细胞的死亡。双磷酸盐对骨质疏松症也有一定疗效。
2.临床应用
世界各地有7种双磷酸盐类药物在不同情况下应用（见表2）。
表2 不同类型的双磷酸盐
通用名专用名相对强度* 目前状况
Etidronate Didronel （公司名）1 FDA-O（PO）
Clodronate Bonefos 10 FDA-HC
（氯磷酸钠）（骨磷）正在进行已完成III期研究
Tiludronate Skelid 10 FDA-O
Pamidronate Aredia 100 FDA-B&MM(IV)
（帕米磷酸钠）（阿可达）FDA-HC(IV)
Aledronate Fosamax 1000 FDA-O(PO)
（阿伦磷酸钠）（固邦）
Ibandronate Bondronat 10000 已完成III期研究
（帮助力）
Zoledronate 100000 正进行III期研究
缩写：FDA-，FDA批准用于；O，绝经后骨质疏松症；PO，口服；HC，高钙血症；B&MM，有溶骨性
病变的乳腺癌和多发性骨髓瘤
*与Etidronate的相对强度
第一代双膦酸盐类药物羟乙膦酸钠（Etidronate）、氯屈膦酸钠（Clodronate骨膦），第二代双膦酸盐类药物帕米膦酸钠（Pamidronate 阿可达、博宁），大量的临床研究表明这类药物在改善乳腺癌、肺癌、前列腺癌骨转移和多发性骨髓瘤患者的疼痛、控制病情、预防骨转移的并发症和提高生存质量方面起了较好的作用。第一代双膦酸盐类药物不宜长期使用，现已逐渐被疗效更强、在骨矿化上无副作用的第二代双膦酸盐类药物所替代。第三代双膦酸盐类药物Bondronat（Ibandronate 帮助力）在国外已上市，它能显著降低恶性肿瘤骨转移的高钙血症，降低尿钙的吸收，并可增加骨矿密度，减少骨代谢紊乱。目前还可用于治疗绝经后妇女骨质疏松。更新一代的双膦酸盐类药物英卡膦酸二钠（Incardronate）国内正在进行临床研究。
在双磷酸盐类药物的应用过程中应注意以下几个问题：
（1）双磷酸盐类药物对肿瘤患者的总生存率没有影响，对证实有明确骨破坏的患者应用双
磷酸盐类药物对减少由于骨转移引起并发症有一定好处。
对影像学证实有溶骨性骨转移的患者推荐使用双磷酸盐是基于设计严谨的随机对照研究的结果。所有研究均未能发现改善生存。主要是减少骨骼并发症如病理性骨折、骨折或脊髓压迫症，高钙血症。
在接受化疗的女性乳癌患者中，Hortobagyj等选择了至少有一处有溶骨病变的382例患者，随机接受帕米磷酸钠90mg，或静脉给予安慰剂，持续2小时，每月1次，共12个月。在出现第一次骨骼并发症的时间方面，帕米磷酸钠组优于安慰剂（中位时间分别为13.1月和7.0月，P=0.005），发生任何骨骼并发症患者的比例（分别为43%和56% P=0.008）、疼痛程度改变（P=0.046）和体力状态评分（P=0.027）等方面，帕米磷酸钠组疗效均优于安慰剂组。48%的患者完成1年的研究性治疗后，继续随机接受治疗最多达2年。在总的骨骼并发症方面，帕米磷酸钠治疗组在15、18、21、24 月时一直维持疗效优势。首次出现骨骼并发症的时间也显示了帕米磷酸钠组的优势（中位时间分别为7.0和13.9月，P<0.001）。除了改善骨转移外，帕米磷酸钠不能延长生存。重要的是，长期用药未发现有预期之外的不良反应。
两项随机分组研究证实了口服双磷酸盐治疗乳腺癌骨转移的价值。Patterson等进行了随机、双盲、安慰剂对照的研究，观察口服氯磷酸钠1600mg/d与安慰剂对照治疗可评价的骨转移。不同时进行全身治疗。结果显示氯磷酸钠组疗效显著优于安慰剂组，在总的高钙血症发生事件（28/52 P<0.01）、椎体骨折发生率（84/124 P<0.025），椎体变形发生率（168/252 P<0.001）
等几方面，氯磷酸钠均显示出明显优势。
Van Holten-Verzantvoort等进行了开放的随机分组研究，161名骨转移患者随机口服帕米磷酸钠或对照药物。帕米磷酸钠的初始剂量为600mg/d，但是由于发现入组的81名口服帕米磷酸钠的患者中，29名出现消化道毒性反应，将其减量为300 mg/d 。帕米磷酸钠治疗组高钙血症减少65%，严重骨痛减少30%，需要其它治疗（包括全身化疗和放疗）者减少35%。两组中位生存期在24个月时基本相似。
因此，美国FDA已批准帕米磷酸钠用于临床。
（2）基于以上研究结果，美国临床肿瘤协会建议对经影象学检查证实有明确骨破坏的患者
应用双磷酸盐类药物；对仅有骨扫描异常，而无影象学确诊的骨破坏，或无局部疼痛的患者没有充分理由建议应用这类药物；对没有骨转移的患者，即使出现骨外其它器官的转移，也不应使用双磷酸盐类药物。
对仅有骨扫描异常而无X线片、断层X线片、CT或MRI证实有骨质破坏且无局部疼痛的患者，此类临床情况尚未经研究，并将是临床研究的新热点，目前不赞成使用双磷酸盐。
Kanis等在133例复发乳腺癌但无骨转移证据的患者中进行了随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，计划疗程为3年。氯磷酸钠组与安慰剂组相比，尽管前者骨转移患者数少于对照组（15/19），但无统计学上的显著差异。
Van Holten—Verzantvoort等也对124例有高危因素（局部晚期或骨外转移）而无骨转移的乳腺癌患者进行了口服帕米磷酸钠300mg/d与安慰剂对照的小样本研究，结果显示，出现第一次影像学证实骨转移的时间和转移数目方面，二组无明显差异。
（3）双磷酸盐在辅助治疗方面作用的研究结果尚不一致。对于任何期别的非骨性病变，无
论其将来出现骨转移的危险性有多高，目前均不推荐应用双磷酸盐。
双磷酸盐在辅助治疗预防骨转移方面的研究很多，但结果却很不一致。部分研究证实双磷酸盐类药物对骨转移有预防作用，但有些研究却得出了相反的结果，因此双磷酸盐辅助性治疗的好处尚不能确定，同时疗程也不清楚。
（4）可用于多发性骨髓瘤的治疗。口服双磷酸盐可作为骨质疏松症的治疗。
（5）双磷酸盐的应用还不能代替目前癌痛的标准治疗-止痛药物和局部放疗。由于在对照研究中发现双磷酸盐对疼痛有轻度控制作用，因此对于全身治疗或放疗后仍有疼痛的患者应用双磷酸盐类药物。
3.不良反应
双膦酸盐类药物有较好的耐受性，主要的副作用为体温增高、流感样症状、一过性疼痛、胃
肠道反应、一过性肌病、关节病等，偶有注射部位的轻度反应。很少有患者因不良反应而中断治疗。未见到有长期的不良反应。
对于多数有明确骨转移的癌症患者，双磷酸盐类药物可提供有意义的支持治疗。进一步的研究应明确何时开始和停止治疗的临床指征，用药的疗程，明确其作为辅助治疗在预防骨转移中的作用以及与其它方法综合治疗骨转移的应用。
五.美斯那（Mesna）
烷化剂异环磷酰胺（IFO）和环磷酰胺（CTX）在治疗多种恶性肿瘤中有重要作用，但是IFO 和大剂量的CTX会导致出血性膀胱炎的发生，因此这也成为这二种药物的剂量限制性毒性。IFO和CTX出血性膀胱炎的发生率报道不一，随着药物剂量的增加发生率也也相应增高。Mesna是特异性的尿路保护剂，它的应用显著减少了出血性膀胱炎的发生率。
1.药理学
Mesna（2-巯乙基磺酸钠）是一种硫醇成分，它的功能是磷酸异恶唑代谢物的局部解
毒剂。口服或静脉应用Mesna后在血浆中迅速氧化为Dimesna，仅有一小部分以生理活性形式保留在循环中。无论是Mesna还是Dimesna均有极强的亲水性，因此它们能保留在血管中并很快被肾脏清除。Mesna游离的磺酸基团可以直接与丙烯醛以及其它4-羟基- Oxazaphophorine代谢物等具有肾毒性的药物形成双重结合，生成稳定的无毒成分。由于尿路中Mesna的浓度远远高于血浆浓度，因此它可在尿路局部起到清除毒物的作用。Mesna 这种仅局限于尿路中的作用意味着它既不保护Oxazaphophorine肾毒性以外的其它毒性，对其细胞毒性也没有干扰。I、II期临床研究中，Mesna 在70-100mg/kg静脉滴注时无骨髓、肝、肾或中枢神经系统的毒性，但当剂量增大时患者会出现恶心和呕吐。
口服应用后，Mesna 的生物利用度为50-75%，Mesna在尿路中的浓度接近静脉应用同样剂量浓度的一半。Mesna的终末相半衰期为0.4小时，Dimesna的半衰期为1.2小时。静脉应用Mesna后，在2-4小时内大部分从尿中排出，但口服后8小时才能达到排泄高峰。
2.临床应用
（1）与IFO合用
Mesna可降低IFO导致的泌尿系毒性的发生率。有作者进行了一项随机分组、双盲、安慰剂对照的研究，91例患者随机分为2组：45例接受Mesna（分别在第0、4、8小时静脉推注相当于IFO剂量20%的Mesna），46例单用IFO，二组的输液量均为2升。中-重度血尿的发生率在Mesna组为6.7%，而对照组为32.6%（P=0.008）。减轻IFO泌尿系毒性耐
-FOLFOX化疗方案
经典FOLFOX方案： 奥沙利铂135 mg/m2 iv gtt（2h）d1 （m2为体表面积） 亚叶酸钙200mg iv gtt （2h）d1-3(也是按照体表面积算的，大部分人都是近似200mg) 氟尿嘧啶2600mg/m2 iv 46h泵入，患者术后3~4周可行第一次化疗，若无特殊明显不适，此后按此方案规律化疗。每2周期复查一次胸腹部CT，没进展就继续打，共化疗6次。辅助用药：止呕的：盐酸托烷司琼或者盐酸昂丹司琼+胃复安 护胃药：奥美拉唑，兰索拉唑都可以用， 目前我科胃肠道肿瘤常用化疗方案为FOLFOX方案，有下面3种不同的给药方法： 1、mFOLFOX6方案给药时间安排： 奥沙利铂100 mg/m2iv gtt（2h）d1 亚叶酸钙400 mg/m2iv gtt （2h）d1 氟尿嘧啶400 mg/m2iv d1 氟尿嘧啶2400~3000 mg/m2iv gtt（连续46h）d1 患者术后3~4周门诊复查评估病情后可行第一次化疗，若无特殊明显不适，此后按此方案规律化疗。建议每2周重复1次，共化疗12次。 2、FOLFOX4方案 奥沙利铂85 mg/m2iv gtt d1 亚叶酸钙200 mg/m2iv gtt d1 氟尿嘧啶400 mg/m2iv d1、d2 氟尿嘧啶600 mg/m2iv gtt（连续22h）d1、d2 患者术后3~4周门诊复查评估病情后可行第一次化疗，若无特殊明显不适，此后按此方案规律化疗。建议每2周重复1次，共化疗12次。 3、FOLFOX方案给药时间安排： 奥沙利铂：100 mg/m2iv gtt（2h）d1 四氢叶酸：200 mg/m2iv gtt d1~d5 5-Fu ：500mg/m2iv gtt d1~d5 患者术后3~4周门诊复查评估病情后可行第一次化疗，若无特殊明显不适，此后按此方案规律化疗。建议每4周重复1次，共化疗6次。 4、住出院程序： 患者以上一次化疗开始日期为准，向后推移2或4周，即为初步估计的下次化疗开始日期。在此日期之前4天，门诊就诊复查血常规，将化验结果送返病房，预约住院。病房医师会尽量为您按时安排入院化疗。 入院后当天，患者应空腹办理住院手续。入院后再次复查血常规及肝肾功能，若结果均正常，于住院当天下午可行化疗治疗。化疗第1天应严格遵守住院观察原则，不得请假回家。化疗第1天静脉治疗结束后，将给患者化疗药物持续44-46小时泵入。此时，患者可根据自身情况，选择住院还是家中观察。待5-Fu药液完全泵完后，应复查血常规及肝肾功能，根据
肿瘤辅助用药
常用肿瘤辅助用药 一、免疫调节剂 1, 注射用重组人白细胞介素-2 (德路生） ○白细胞介素-2是一种淋巴因子，能诱导细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）增殖，并使其杀伤活性增强，进而清除体内肿瘤细胞，是一种免疫调节剂。 ○用于肿瘤的生物治疗，尤其适用于肾癌、恶性黑色素瘤及癌性胸、腹腔积液的治疗，也可以试用于其他恶性肿瘤和免疫功能低下病人的综合治疗。 ○常见不良反应是发热、畏寒、疲乏、与用药剂量有关，停药后3-4小时多可自行恢复到正常。个别患者可出现恶心、呕吐、少数病人皮下注射后局部可出现轻度红肿、硬节、疼痛。本品大剂量使用时，国外报导有可能引起毛细血管渗漏综合症，表现为低血压、末梢水肿、暂时性肾功能不全等，应立即停用，积极对症处理。 ○用于癌症治疗，一般可静脉输注或皮下注射每日20-100万IU，每日一次，每周连用四日，四周为一疗程。癌性胸、腹水腔内注射应尽量排出胸、腹水后，每次注射50-100万IU，每周1-2次，注射1-3周。可与放疗、化疗、手术及其它免疫制剂联合使用。 2，香菇多糖注射液 ○香菇多糖是一种具有免疫调节作用的抗肿瘤辅助药物，能促进T、B淋巴细胞增殖，提高NK细胞活性。 ○免疫调节剂，用于恶性肿瘤的辅助治疗。 ○不良反应：偶见休克、皮疹、发红、胸部压迫感、恶心、呕吐、食欲不振、头痛、头重、头晕、红、白细胞及血红蛋白减少。本品应避免与维生素A制剂混用，用药过量会致血液粘度增加。 ○每周两次，每次一瓶2ml（含1mg），加入250ml生理盐水或5%葡萄糖注射液中滴注，或用5%葡萄注射液20ml稀释后静注。 3，参芪扶正注射液 ○主要含党参、黄芪。能益气扶正。增强机体免疫功能。 ○用于疾病引起的神疲乏力，如肺癌、胃癌的辅助治疗。 ○不良反应:可能出现轻度出血，低热，口腔炎，嗜睡。 ○静滴，一次250ml（一瓶），一日一次，疗程21天，与化疗合用时，应在化疗前3天开始使用。 4，康艾注射液 ○主要含黄芪、人参、苦参素，益气扶正，增强机体免疫功能。 ○用于各种癌症，及各种原因引起的白细低下及减少症、慢性乙肝的治疗 ○不良反应：很少，有过敏反应的报道。用药过程中应密切观察用药反应，发现异常，立即停药。禁止和含有藜芦的制剂合用 ○缓慢静注或静滴（儿童，老人20~40滴/分，成人40~60滴/分），一日1到2次，每日40~60ml 用5%葡萄糖或生理盐水250~500ml稀释后使用 5注射用胸腺肽α1（迈普新）
化疗配药
化疗药物有别于其他药物，其特点是毒性大、大多价格昂贵，一旦未发现不合理用药，不但会给病人造成意外的伤害，也会造成很大的经济损失。为确保化疗药物的用药合理性，作为审方药师必须对每个化疗药物非常了解，如配制每个化疗药物所对应的溶媒、推荐剂量、给药途径、特殊的配制方法、化疗前后其他辅助用药的使用等注意事项，药师只有在充分了解化疗药物的特性后，才能协助临床医生合理使用化疗药物。现将我院现有的化疗药物的特性及注意事项总结如下。以下均摘自药物说明书或《药物临床信息参考》美康，仅供参考. 1．吉西他摈(泽菲、健泽)：用≤NS250ml化，浓度不得超过40mg/ml,严格静脉给药。配制好的溶液应贮存在室温并在24h内使用，不得冷藏（15-30℃保存）以防结晶析出。推荐剂量单药化疗为1000mg/m2, 静滴30分钟，静滴时间延长或增加用药频率可增加药物的毒性。qw连续3周，4周重复1次。与顺铂联合治疗：三周疗法可为1250mg/m2，第1，8天给药；四周疗法为1000 mg/m2，第1，8，15天给药。放疗的同时给予1000mg/m2的吉西他摈可导致严重的肺或食管病变，有报告连续治疗后，在以前放疗过的部位出现严重的皮肤和皮肌炎类型的肌肉病征。如果要与放射治疗连续给予，间隔至少4周。 2．奥沙利铂（乐沙定、艾恒、奥铂、奥正南）：用5%GS250-500ml化，qiw，需输注2-6h。无需水化，须在5-FU前滴注，用完后需用液体冲洗通道。不要使用含铝的材料（会降解），不要与盐溶液或任何含氯的盐溶液混合。配制时应使用注射用水或5%GS。推荐剂量乐沙定为85 mg/ m2，艾恒、奥正南为130mg/m2。 3．萘达铂（捷伯舒，奥先达）：需NS500ml化，不能用PH5以下的酸性输液（如电解质补液、5%GS、GNS）、氨基酸溶液配制。忌与含铝器皿接触，存放和滴注时应应避免直接日光照射。滴注时间＞1h，滴完后续滴输液1000ml以上。推荐剂量80-100mg/m2，每疗程给药一次，间隔3-4周。与氨基糖苷类及盐酸万古霉素合用时，对肾功能和听觉器官的损害可能增加。 4．顺铂：用NS300-500ml化，不能用5%GS、NaHCO3化。静滴时应避光。在用顺铂前及在24小时内病人应充分水化，以保证良好的尿排出量，并减少肾毒性。在用药前水化的最后30分钟或水化后，可通过侧壁滴入甘露醇利尿。本品略带黏性，为使剂量准确，在吸出药液后，再向瓶内注入适量氯化钠注射液，稍作振摇荡涤黏附于瓶内壁的药液后吸出并加入至输液瓶中滴注。成人与儿童常用剂量为50-100mg/ m2，每3-4周一次.或每天15-20 mg/ m2,连用5天，3-4周重复用药。避免采用与本品肾毒性或耳毒性叠加的药物，如氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、头孢噻吩、呋喃苯胺酸等。 5．卡铂（波贝、伯尔定）：临用时加到NS（伯尔定）或5%GS250-500ml中静滴，推荐剂量0.3-0.4g/ m2。本品不能接触含铝的针头或其他器械，因为铝与本品会产生沉淀反应或/和降低效价。一经稀释应在8h内用完，滴注及存放应避免直接日晒。 6．多柔比星（阿霉素）：用NS或注射用水化，静脉冲入、ivgtt或iA，也可用于浆膜腔内给药和膀胱灌注，但不能用于鞘内注射。临用前先用注射用水溶解，浓度为2mg/ml。成人常用量单药为50-60 mg/ m2，每3-4周1次或一日20 mg/ m2，连用3日，停用2-3周后重复。联合用药为40 mg/ m2，每3周1次或25 mg/ m2，每周一次，连用2周，3周重复。总剂量按体表面积不宜超过400 mg/ m2。 7．伊达比星（善唯达）：只能iv。粉针加注射用水，5ml溶剂溶解5mg样品。建议在检查针头确实在静脉内后，配好的溶液经过滴注NS的通畅的输注管与NS一起在5-10分钟内注入静脉内，这样可减少血栓形成的危险和药物外溢后引起的严重蜂窝组织坏死。小静脉注射或在同一静脉内反复注射可能造成静脉硬化。急性非淋巴细胞性白血病：与阿糖胞苷联用推荐剂量为12 mg/ m2，连续使用3天；另一用法为单独和联合用药，推荐剂量为8 mg/ m2，连续使用5天。急性淋巴细胞性白血病：推荐剂量成人12mg/ m2,儿童10mg/ m2，连用3天8．表阿霉素，表柔比星：静脉给药用注射用水化，膀胱给药用NS 化，iV或膀胱灌注，不
化疗药物给药顺序原则
化疗药物使用原则 1、给药顺序基本原则 （1）药物相互作用原则 有的化疗药物之间会发生相互作用，从而改变药物的体内过程，可能影响疗效或毒性。如顺铂影响紫杉醇的清除率，先用紫杉醇再用顺铂。 （2）刺激性原则 使用非顺序依赖性化疗药物时，应先用对组织刺激性较强的药物，后用刺激性小的药物。由于治疗开始时静脉尚未损伤，结构稳定性好，药业渗出机会少，药物对静脉引起的不良反应较小如长春瑞滨和顺铂合用时，长春瑞滨刺激性强，宜先给药。 （3）细胞动力学原则 生长较慢的实体瘤处于增殖期的细胞较少，G0期细胞较多，先用周期非特异性药物杀灭一部分肿瘤细胞，使肿瘤细胞进入增殖期再用周期特异性药物。顺铂和依托泊苷合用时，先用顺铂后用VP-16。 化疗方案联用 药物 用药顺 序 原因 GP 吉西 他滨先用吉 西他滨 顺铂会影响吉西他滨的体内过程， 加重骨髓抑制。
生长快的肿瘤先用周期特异性药物大量杀灭处于增殖周期的 细 胞，减少肿瘤负荷，随后用周期非特异性药物杀灭残存的肿瘤细胞。 用药顺序 2、联用顺铂化疗 PP 方案：治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤及肺癌，尤其是腺癌。 3、联合长春新碱（VCR ）化疗 化疗方案 联用药物 用药顺序 原因 CHOP 环磷酰胺CTX 先用VCR ，6-8小时后在给CTX VCR 具有同步化作用，使细 胞停滞在M 期，约6~8h 后 细胞同步进入G1期，再用CTX 可增效。 VCM 甲氨蝶 先用VCR VCR 阻止甲氨蝶呤从细胞内 TP 紫杉醇 先用紫 杉醇 顺铂对细胞色素P450酶有调节作 用，可使紫杉醇清除率大约降低 33%,产生更为严重的骨髓抑制。 FP 氟尿嘧啶 先用顺 铂 小剂量顺铂能够增加细胞内蛋氨 酸,使细胞内活性叶酸生成增加,从 而增加5-FU 的抗肿瘤作用。 PP 培美曲塞 先用培 美曲塞 若先用顺铂，随着肾功能的降低， 培美曲塞的血浆清除率降低，而全 身暴露剂量增加。
常见化疗辅助用药
肿瘤化疗辅助用药研究进展 奉义 中国医学科学院肿瘤医院 随着化疗在肿瘤治疗中地位的提高及越来越多新化疗药物的应用，人们对化疗不良反应的认识也更加深刻。化疗的不良反应可以长期或暂时影响患者的生活质量，可能限制治疗的剂量及疗程，严重者有时还会危及生命。近年来，化疗辅助药物的发展对化疗疗效的提高及不良反应的减少作出了巨大的贡献。 一.5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂 化疗引起的恶心、呕吐是癌症患者最为恐惧的不良反应，对恶心、呕吐控制不足会产生一系列相关的并发症。化疗引起的恶心、呕吐可分为急性反应、延迟性反应和预期性反应三类。已有多种药物用于化疗引起的恶心、呕吐的控制，如吩噻嗪类、多巴胺拮抗剂、抗组胺药等。自1987年开发出第一代高选择性5-HT3受体拮抗剂恩丹西酮（Ondansetron，枢复宁）以来，一批5-HT3拮抗剂的衍生物相继问世，如格拉司琼（Gramisetron，康泉，凯特瑞）、托烷司琼（Tropisetron，呕必停）、拉莫司琼（Ramosetron、，奈西雅）、阿扎司琼（Azasetron，罗同）和尚未在中国上市的Dolasetrone等。 1.药理学及作用机制 细胞毒性化疗药物引起的恶心、呕吐主要由这些药物导致消化道黏膜损伤开始，尤其是回肠黏膜的损伤。黏膜损伤导致肠上皮嗜铬细胞释放5-HT，刺激传入迷走神经的5-HT3受体，从而兴奋呕吐中枢引起呕吐反应，或通过兴奋化学感受器传递至呕吐中枢引起呕吐。5-HT3受体拮抗剂主要通过竞争性地阻断消化道黏膜释放出的5-HT与5-HT3受体结合，从而具有抗呕吐的作用。 利用放射性配体的研究证实，所有5-HT3受体拮抗剂均可选择性地与5-HT3受体相结合，恩丹西酮、格拉司琼、托烷司琼可直接与5-HT3受体相结合，而且与5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受体、毒蕈碱受体及组胺H1受体均无结合。有研究表明，托烷司琼与5-HT4受体有较弱的结合力。比较恩丹西酮和格拉司琼与5-HT3受体的结合力发现，后者对5-HT3受体有更强的结合。下表简略列出了几种5-HT3受体拮抗剂的药代动力学特点。几种药物口服的生物利用度均高于50%，因此口服应用也是一种较好的途径。这类药物多经肝脏代，因此肝功能不良的患者对药物的清除能力有影响。 表1 5-HT3受体拮抗剂的药代动力参数 参数恩丹西酮格拉司琼托烷司琼 健康志愿者 Cmax 102-107ng/ml 57-64.3ng/ml 82ng/ml （剂量）（0.15mg/kg IV）（40ug/kg IV）（10mg IV） 24.1-52.4ng/ml 3.6ng/ml （8mg PO）（1mg PO） CL 0.26-0.38L/h/kg 0.44-0.79L/h/kg 0.96L/h/kg （剂量）（0.15mg/kg IV）（40ug/kg IV）（主要代物） 0.25-0.40L/h/kg 0.41L/h/kg 0.2L/h/kg （8mg PO）（1mg PO）（较少代物） T1/2 3.1-6.2小时6.2小时7-9小时 （8mg PO）（1mg PO）（主要代物） 癌症患者 CL 无报道0.38L/h/kg 无报道 （剂量）（40ug/kg IV）
肺癌常用的化疗方案
肺癌常用的化疗方 案
肺癌常见的化疗方案 发表者：李书军58570人已访问 转自：丁香园wlhnkf CAP 方案 此方案为非小细胞肺癌的化疗方案 化疗之前，首先须明确患者血常规、肝肾功能、心电图及身体状况是否可耐受化疗。并查血肿瘤指标作为化疗前后对比所用。 第一天给药： 盐酸表柔比星75mg/m2，加入5%葡萄糖溶液中静脉滴注。环磷酰胺800mg加入500ml生理盐水中静脉滴注。顺铂75mg/m2加入500ml生理盐水中静脉滴注。注意水化、碱化尿液、利尿，要求输液量超过1500ml，24小时尿量大于 ml。同时注意心功能较差病人可能因输液量较大或输液速度过快引发心功能不全。 注意表柔比星不能用含氯化钠溶液配制。 适当应用中枢性镇吐药物。地塞米松5-10mg与镇吐药同时给药可明显增强镇吐效果。 第21天，同样周期用药。 化疗期间及化疗结束后，可酌情使用一些免疫增强剂，如参芪扶正注射液或类似药物。 化疗开始后，每周至少复查两次血常规，根据骨髓抑制情况酌情使用粒细胞刺激因子注射，平时也可口服生白胺等药物。 每两周复查肝肾功能，根据情况决定下一步治疗方案。
其它如脱发、胃肠功能紊乱的情况能够对症处理。 化疗前如肿瘤指标异常，化疗结束后两周可复查肿瘤指标，观察化疗是否有效。 下次化疗可在第22天开始，但必须确认在未用药情况下，连续两次血常规无异常方可进行，否则可适当延后。 CAV 方案 此方案可作为小细胞肺癌的一线方案 化疗之前，首先须明确患者血常规、肝肾功能、心电图及身体状况是否可耐受化疗。并查血NSE（神经醇烯化酶）作为化疗前后对比所用。 第一天给药： 1、首先备好5%葡萄糖溶液500毫升作为加药用。 2、化疗开始前，枢丹注射液8mg入壶，然后美安注射液（美斯那）400mg入壶。 3、然后将600mg环磷酰胺加入0.9%生理盐水500毫升中静脉滴注，要求4小时滴注。 4、环磷酰胺输完后，再次枢丹注射液8mg入壶，然后美安注射液400mg入壶。 5、吡柔比星40毫克加入5%葡萄糖250毫升，常规时间输入。 6、常规速度继续输注5%葡萄糖溶液，将长春新碱2毫克入壶。
癌症化疗的护理新进展
癌症化疗的护理新进展 抗肿瘤药物的给药途径及方法 天津医科大学附属肿瘤医院李峥 序，用药注意事项。 化学治疗是治疗恶性肿瘤的四大重要方法之一，肿瘤专科护士不仅要掌握肿瘤细胞的增殖特点，抗癌药物分类及作用机理， 还掌握增殖特点和联合化疗用药的原则。近些年来，随着抗癌新药和新的治疗技术的涌现，因此还要了解化学治疗的新动态，只有正确应用抗癌药物的给药途径与方法，才能保证联合化疗用药发挥最大疗效。 目前，临床常用的抗癌药的给药途径有：静脉、动脉、肌肉、口服、腔内五种途径。 动脉注射 动脉注药用于某些晚期不宜手术或复发局限的肿瘤，可直接将药物注入供应肿瘤的动脉内，达到提高肿瘤局部药物浓度和减 轻全身性毒性反应，如颈外动脉分支插管用于头颈部癌及颅内肿瘤的治疗；肝动脉插管用于原发性肝癌或肝转移癌的治疗；区域性动脉灌注治疗用于四肢恶性肿瘤的治疗。 近年来，介入治疗在临床广泛应用。经导管栓塞治疗始于60年代末，70年代初开始将化疗与栓塞联合应用，80年代形成化 疗栓塞概念。经导管栓塞的目的在于切断肿瘤组织血供，造成肿瘤细胞缺血坏死，但在肿瘤主要供血动脉栓塞后，侧支循环很快 形成，因此单纯栓塞疗效并不明显。目前临床应用栓塞化疗，使肿瘤细胞受到双重控制，其疗效优于单纯经导管灌注化疗或单一 经导管栓塞治疗。 临床主要应用晚期肿瘤治疗应用的有肝癌肝动脉栓塞化疗，肾癌肾动脉栓塞化疗，肺癌支气管动脉灌注化治疗。经导管灌注 化疗是在静脉化疗的基础上发展起来的，肿瘤介入治疗是在影像学方法引导下，采取经皮股动脉穿刺将导管选择置于肿瘤供血动 脉内进行化疗药物灌注和血管栓塞术。由于灌注化疗药物浓度高对肿瘤细胞具有直接杀伤作用，同时栓塞术切断肿瘤血供，使肿 瘤缺血坏死。 减慢了扩散转移速度，延长了病人生存的时间，因此它是治疗肿瘤新的途径，它具有简便、安全、快捷、有效、合并症少等
常见化疗辅助用药
肿瘤化疗辅助用药研究进展 冯奉义 中国医学科学院肿瘤医院 随着化疗在肿瘤治疗中地位的提高及越来越多新化疗药物的应用，人们对化疗不良反应 的认识也更加深刻。化疗的不良反应可以长期或暂时影响患者的生活质量，可能限制治疗的 剂量及疗程，严重者有时还会危及生命。近年来，化疗辅助药物的发展对化疗疗效的提高及 不良反应的减少作出了巨大的贡献。 一.5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂 化疗引起的恶心、呕吐是癌症患者最为恐惧的不良反应，对恶心、呕吐控制不足会产生 一系列相关的并发症。化疗引起的恶心、呕吐可分为急性反应、延迟性反应和预期性反应三类。已有多种药物用于化疗引起的恶心、呕吐的控制，如吩噻嗪类、多巴胺拮抗剂、抗组胺 药等。自1987年开发出第一代高选择性5-HT3受体拮抗剂恩丹西酮（Ondansetron，枢复宁）以来，一批5-HT3拮抗剂的衍生物相继问世，如格拉司琼（Gramisetron，康泉，凯特瑞）、托烷司琼（Tropisetron，呕必停）、拉莫司琼（Ramosetron、，奈西雅）、阿扎司琼（Azasetron，苏罗同）和尚未在中国上市的Dolasetrone等。 1.药理学及作用机制 细胞毒性化疗药物引起的恶心、呕吐主要由这些药物导致消化道黏膜损伤开始，尤其是回肠黏膜的损伤。黏膜损伤导致肠上皮嗜铬细胞释放5-HT，刺激传入迷走神经的5-HT3受体，从而兴奋呕吐中枢引起呕吐反应，或通过兴奋化学感受器传递至呕吐中枢引起呕吐。 5-HT3受体拮抗剂主要通过竞争性地阻断消化道黏膜释放出的5-HT与5-HT3受体结合，从而具有抗呕吐的作用。 利用放射性配体的研究证实，所有5-HT3受体拮抗剂均可选择性地与5-HT3受体相结合，恩丹西酮、格拉司琼、托烷司琼可直接与5-HT3受体相结合，而且与5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受体、毒蕈碱受体及组胺H1受体均无结合。有研究表明，托烷司琼与5-HT4受体有较弱的结合力。比较恩丹西酮和格拉司琼与5-HT3受体的结合力发现，后者对5-HT3受体有更强的结合。下表简略列出了几种5-HT3受体拮抗剂的药代动力学特点。几种药物口服的生物利用度均高于50%，因此口服应用也是一种较好的途径。这类药物多经肝脏代谢，因此肝功能不良的患者对药物的清除能力有影响。 表1 5-HT3受体拮抗剂的药代动力参数 参数恩丹西酮格拉司琼托烷司琼 健康志愿者 Cmax 102-107ng/ml 57-64.3ng/ml 82ng/ml （剂量）（0.15mg/kg IV）（40ug/kg IV）（10mg IV） 24.1-52.4ng/ml 3.6ng/ml （8mg PO）（1mg PO） CL 0.26-0.38L/h/kg 0.44-0.79L/h/kg 0.96L/h/kg （剂量）（0.15mg/kg IV）（40ug/kg IV）（主要代谢物） 0.25-0.40L/h/kg 0.41L/h/kg 0.2L/h/kg （8mg PO）（1mg PO）（较少代谢物） T1/2 3.1-6.2小时 6.2小时7-9小时 （8mg PO）（1mg PO）（主要代谢物） 癌症患者 CL 无报道0.38L/h/kg 无报道 （剂量）（40ug/kg IV）
2020年执业药师继续教育 辅助用药的使用与管理
辅助用药的使用评价与管理 单选题：每道题只有一个答案。 1.丹参酮ⅡA磺酸钠注射液的适应症正确的是（） A.冠心病、心绞痛、心肌梗死的辅助治疗 B.缺血性心脑血管病的辅助治疗 C.临 床用于调节血脂的辅助用药 D.用于神经性头痛、神经痛、关节痛、动脉硬化等疾病的辅 助治疗 2.注射用丹参多酚酸盐用于冠心病稳定型心绞痛，分级为Ⅰ、Ⅱ级，心绞痛症状表现为轻、中度，中医辨证为心血瘀阻证者，症见胸痛、胸闷、心悸。（） A.正确 B.错误 3.以下药品中，说明书中明确写明其为辅助治疗的药品的是 A.普通胰岛素 B.辅酶Q10胶囊 C.氨氯地平 D.格列美脲 E.地塞米松 4.单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统损伤和帕金森氏病。（） A.正确 B.错误 5.盐酸氟桂利嗪胶囊辅助用药的适应症正确的是（）
A.高血压病的辅助治疗 B.眩晕和耳鸣的辅助性对症治疗 C.闭角型青光眼的辅 助剂 D.癫痫辅助治疗 6.舒血宁注射液能扩张血管，改善微循环。用于缺血性心脑血管疾病．冠心病，心绞痛，脑栓塞，脑血管痉挛等。（） A.正确 B.错误 7.胱氨酸片的适应症正确的是（） A.用于慢性胆囊炎的辅助治疗 B.用于病后和产后继发性脱发症、慢性肝炎的辅助治 疗 C.用于中、重度慢性肝炎的辅助治疗 D.慢性肝炎、肝硬化等疾病的辅助冶疗 8.山西建立重点药品监控目录：连续性监测分析，按照药品采购金额排名，参考价格、用量及常态采购使用情况，确定重点药品监控目录。（） A.正确 B.错误 多选题：每道题有两个或两个以上的答案，多选漏选均不得分。 1.我国部分省市实施重点监控药品管理，重点监控药品范畴包含 A.价格高的药品 B.用量大的药品 C.辅助性治疗药品 D.超常使用的药品 E.疾病一线治疗药品 2.以下描述中，符合“辅助用药”的定义特点的是
进展期胃癌的化疗新进展
进展期胃癌的化疗新进展 【关键词】胃癌；化疗 胃癌(Gastric carcinoma)是严重危害人类健康的最常见的恶性肿瘤之一,发病率10～150/10万,全球每年新发病例约93.4万人,位居所有恶性肿瘤的第4位;每年死亡约70万人,死亡率位列所有肿瘤的第2位(占10.4%)［1，2］。近年来胃癌的发病率虽有下降的趋势，但疾病的预后并无明显改变，全球范围内的五年生存率仍仅为7%～14%。尤其应引起注意的是进展期的患者占有相当大的比例。即便是早期诊断的患者，虽有超过50%的人数接受了手术治疗，但这些人当中的60%仍然会出现局部复发或远处转移［3］。进展期胃癌患者预后不佳,化疗是晚期胃癌患者的主要治疗手段, 在提高该类人群的生存期和生活质量上起着举足轻重的作用。本文对化疗在进展期胃癌的治疗的新进展进行综述。 1 传统化疗：单药和联合化疗 在进展期胃癌的单药治疗中，有效的制剂包括：5FU，顺铂，蒽环类药物（阿霉素及表柔比星），丝裂霉素C和依托泊苷。这些药物的单药有效率不高，仅在10%～20%之间。然而这些在20世纪60～70年代的临床试验结果仍有可能高估计了它们的疗效.由于单药治疗疗效不理想，为了提高治疗的有效率联合治疗便应运而生。在传统的联合化疗方案中，常用的治疗方案有FAM,FAMTX,ECF,ELF和FUP。在一系列二期临床研究中，它们的总有效率在20%～60%之间。然而报告的有效率却存在着早期较高而随着时间的推移和样本大小和范围的增加
而逐渐下降的趋势［4］。同时，这些方案的三期实验结果同样是无法令人满意的。这些令人难以信服的结果使得一些学者开始质疑晚期胃癌患者能否从姑息性化疗中受益。随后的三个三期临床试验打消了这种疑虑，同时也为系统性化疗在晚期胃癌患者治疗中的重要作用提供了强有力的证据。在这三个用FAM,FEMTX,ELF与最佳支持治疗相对比的独立试验中，试验组的总体生存时间（8～12m）均明显高于支持治疗组（3～5m）。后来，研究人员试图寻找出一种最佳的标准方案。然而近年的若干个对比联合化疗方案的三期试验中，并未找到一个明显优于其它的方案［4］。2000年，由Vanhoefer报告的比较FAMTX,ELF,FUP 的三期临床试验指出三种方案的总体有效率在9%～20%，同时并无任何一个方案优于其它［5］。而被给予厚望的ECF方案在随后的两个随机试验中，并无明显证据证明其优于其它。值得指出的是，这些试验为晚期胃癌的临床治疗方向起到了重要的指导作用。由于这些传统方案总体上的低有效率及相互之间并无显著差别，使得人们开始寻找新的治疗药物和方案。 2 新一代化疗药物及联合化疗方案在进展期胃癌中的应用 尽管5Fu和DDP的联合化疗方案仍被公认为晚期胃癌治疗的基本方案，初治患者其有效率为40%左右，总体生存期8个月，中位生存期10个月。而对于耐药和复发患者，该方案疗效差。因此，有待新的化疗药物和联合方案进一步提高晚期胃癌患者的疗效。目前，涌现出的新药主要包括多烯紫杉醇、紫杉醇、依立替康、卡培他滨、S1及三代铂类如奥沙利铂等。
审核、配制化疗药物的注意事项
审核、配制化疗药物的注意事项 化疗药物有别于其他药物，其特点是毒性大、大多价格昂贵，一旦未发现不合理用药，不但会给病人造成意外的伤害，也会造成很大的经济损失。为确保化疗药物的用药合理性，作为审方药师必须对每个化疗药物非常了解，如配制每个化疗药物所对应的溶媒、推荐剂量、给药途径、特殊的配制方法、化疗前后其他辅助用药的使用等注意事项，药师只有在充分了解化疗药物的特性后，才能协助临床医生合理使用化疗药物。现将我院现有的化疗药物的特性及注意事项总结如下。以下均摘自药物说明书或《药物临床信息参考》美康，仅供参考。 1．吉西他摈(泽菲、健泽)：用≤NS250ml化，浓度不得超过40mg/ml,严格静脉给药。配制好的溶液应贮存在室温并在24h内使用，不得冷藏（15-30℃保存）以防结晶析出。推荐剂量单药化疗为1000mg/m2, 静滴30分钟，静滴时间延长或增加用药频率可增加药物的毒性。qw连续3周，4周重复1次。与顺铂联合治疗：三周疗法可为1250mg/m2，第1，8天给药；四周疗法为1000 mg/m2，第1，8，15天给药。放疗的同时给予1000mg/m2的吉西他摈可导致严重的肺或食管病变，有报告连续治疗后，在以前放疗过的部位出现严重的皮肤和皮肌炎类型的肌肉病征。如果要与放射治疗连续给予，间隔至少4周。 2．奥沙利铂（乐沙定、艾恒、奥铂、奥正南）：用5%GS250-500ml化，qiw，需输注2-6h。无需水化，须在5-FU前滴注，用完后需用液体冲洗通道。不要使用含铝的材料（会降解），不要与盐溶液或任何含氯 的盐溶液混合。配制时应使用注射用水或5%GS。推荐剂量乐沙定为85 mg/ m2，艾恒、奥正南为130mg/m2。3．萘达铂（捷伯舒，奥先达）：需NS500ml化，不能用PH5以下的酸性输液（如电解质补液、5%GS、GNS）、氨基酸溶液配制。忌与含铝器皿接触，存放和滴注时应应避免直接日光照射。滴注时间＞1h，滴完后续 滴输液1000ml以上。推荐剂量80-100mg/m2，每疗程给药一次，间隔3-4周。与氨基糖苷类及盐酸万 古霉素合用时，对肾功能和听觉器官的损害可能增加。 4．顺铂：用NS300-500ml化，不能用5%GS、NaHCO3化。静滴时应避光。在用顺铂前及在24小时内病人应充分水化，以保证良好的尿排出量，并减少肾毒性。在用药前水化的最后30分钟或水化后，可通过侧壁滴入甘露醇利尿。本品略带黏性，为使剂量准确，在吸出药液后，再向瓶内注入适量氯化钠注射液，稍作振摇荡涤黏附于瓶内壁的药液后吸出并加入至输液瓶中滴注。成人与儿童常用剂量为50-100mg/ m2，每3-4周一次.或每天15-20 mg/ m2,连用5天，3-4周重复用药。避免采用与本品肾毒性或耳毒性叠加的药物，如氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、头孢噻吩、呋喃苯胺酸等。 5．卡铂（波贝、伯尔定）：临用时加到NS（伯尔定）或5%GS250-500ml中静滴，推荐剂量0.3-0.4g/ m2。本品不能接触含铝的针头或其他器械，因为铝与本品会产生沉淀反应或/和降低效价。一经稀释应在8h 内用完，滴注及存放应避免直接日晒。 6．多柔比星（阿霉素）：用NS或注射用水化，静脉冲入、ivgtt或iA，也可用于浆膜腔内给药和膀胱灌注，但不能用于鞘内注射。临用前先用注射用水溶解，浓度为2mg/ml。成人常用量单药为50-60 mg/ m2， 每3-4周1次或一日20 mg/ m2，连用3日，停用2-3周后重复。联合用药为40 mg/ m2，每3周1次或 25 mg/ m2，每周一次，连用2周，3周重复。总剂量按体表面积不宜超过400 mg/ m2。 7．伊达比星（善唯达）：只能iv。粉针加注射用水，5ml溶剂溶解5mg样品。建议在检查针头确实在静脉内后，配好的溶液经过滴注NS的通畅的输注管与NS一起在5-10分钟内注入静脉内，这样可减少血栓形成的危险和药物外溢后引起的严重蜂窝组织坏死。小静脉注射或在同一静脉内反复注射可能造成静脉硬化。急性非淋巴细胞性白血病：与阿糖胞苷联用推荐剂量为12 mg/ m2，连续使用3天；另一用法为单独和联合用药，推荐剂量为8 mg/ m2，连续使用5天。急性淋巴细胞性白血病：推荐剂量成人12mg/ m2,儿童10mg/ m2，连用3天 8．表阿霉素，表柔比星：静脉给药用注射用水化，膀胱给药用NS 化，iV或膀胱灌注，不可im和鞘内注射。临用前先用注射用水溶解，浓度不超过2mg/ml。输注方法同伊达比星。常规剂量：单用60-90 mg/m2；联用50-60 mg/ m2，根据血象间隔21天重复使用。高剂量：单用100-135 mg/ m2，每疗程的第一天，或45 mg/ m2，在每疗程的第1、2、3天；联用90-120 mg/ m2，每疗程的第一天，根据血象间隔21天重复使用。
化疗药物的保存
常见化疗药物用药注意事项 一．烷化剂： CTX： 1》在室温中稳定，溶于水，但溶解度不大。水溶液不稳定，故应在溶解后短期内应用。 2》可由脱氢酶转变为羧磷酸酰胺而失活，或以丙醛形式排出，导致泌尿系统毒性，故应用时应鼓励病人多饮水。大剂量用时得配合美司钠解毒。 IFO： 1》一般用盐水配伍，因代谢产物对泌尿系统有毒性，轻者可表现为血肌酐升高，高剂量可导致肾小管坏死，故必须用尿路保护剂美司钠解毒。 2》用法及用量：美司钠与IFO的代谢产物结合，因而避免了膀胱炎的发生。其静脉注射排出较慢，所以每4小时给药一次。其剂量是IFO总剂量的60%。于IFO静滴的0、4、8小时静推。 3》神经毒性：肾功能不全和既往用过DDP的患者可有神经毒性，是由于IFO的代谢产物氯乙醛引起的。病人表现为昏睡、意识不清，常在药物治疗期间内或停药后短期内出现。故应尽量减少镇静、止痛及麻醉药物同时应用。 二．抗代谢药： 5-FU： 1》通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA合成。 2》一般用糖水配伍。 3》由肝脏代谢分解，经肾脏及呼吸道排出，在治疗前后应监测肝肾功能；监测尿量，成人每天1500ml 以上，以免蓄积毒性发生。 4》5-FU不能与草酸铂同时用，因为草酸铂与碱性溶液存在配伍禁忌，也不能通过一条静脉给药。 健泽： 1》一般用盐水溶解，已配置的溶液在室温下可稳定24小时。 2》用100ml或250ml的溶液30分钟或40分钟滴完。延长药物滴注时间和增加用药频率可增加药物毒性。3》GEM和DDP联用时，应先用GEM，再用DDP。如果在DDP后应用GEM可加重骨髓抑制。 三．抗肿瘤抗生素： PYM： 1》对鳞癌有较好疗效，而肺毒性较低。 2》与博来霉素成分相近，引起化学性肺炎或肺纤维变的机会较小。 ADM： 1》其代谢产物配氧糖基与心脏毒性有关。目前认为总剂量不宜超过450mg/㎡。 2》辅酶Q10、维生素C、E等由于可清除自由基，可降低心脏毒性。 3》防止外渗，外渗可致组织溃疡、坏死，最好中心静脉给药。化疗时应进行心脏监护，应告诉患者尿液可变成红色。 EPI： 1》和ADM相似，但代谢产物配氧糖基产生少，心脏毒性小。 四．植物来源的抗肿瘤药及其衍生物： VCR： 1》盐水或糖水配伍均可。 2》仅用于静脉注射，渗出后可导致局部坏死；防止药物溅入眼睛；使用时要避光。注意观察有无便秘、腹胀等肠梗阻迹象。 3》对骨髓抑制和消化道反应较轻，而周围神经系统毒性大。用药期间应严格检查血象。注射局部有刺激作用，不能外漏。 NVB（盖诺、长春瑞滨、诺维本）： 1》主要用于非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等。 2》必须溶于生理盐水。于短时间内即15-20分钟内静脉滴注，用生理盐水100ml+激素5mg前后冲管。对静脉有刺激性，宜用中心静脉注入，避免外渗。也可用利多卡因50mg在NVB输注前后进行冲洗，减
常见化疗辅助用药
常见化疗辅助用药 Company Document number：WTUT-WT88Y-W8BBGB-BWYTT-19998
肿瘤化疗辅助用药研究进展 冯奉义 中国医学科学院肿瘤医院 随着化疗在肿瘤治疗中地位的提高及越来越多新化疗药物的应用，人们对化疗不良反应的认识也更加深刻。化疗的不良反应可以长期或暂时影响患者的生活质量，可能限制治疗的剂量及疗程，严重者有时还会危及生命。近年来，化疗辅助药物的发展对化疗疗效的提高及不良反应的减少作出了巨大的贡献。 一.5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂 化疗引起的恶心、呕吐是癌症患者最为恐惧的不良反应，对恶心、呕吐控制不足会产生一系列相关的并发症。化疗引起的恶心、呕吐可分为急性反应、延迟性反应和预期性反应三类。已有多种药物用于化疗引起的恶心、呕吐的控制，如吩噻嗪类、多巴胺拮抗剂、抗组胺药等。自1987年开发出第一代高选择性5-HT3受体拮抗剂恩丹西酮（Ondansetron，枢复宁）以来，一批5-HT3拮抗剂的衍生物相继问世，如格拉司琼（Gramisetron，康泉，凯特瑞）、托烷司琼（Tropisetron，呕必停）、拉莫司琼（Ramosetron、，奈西雅）、阿扎司琼（Azasetron，苏罗同）和尚未在中国上市的Dolasetrone等。 1.药理学及作用机制 细胞毒性化疗药物引起的恶心、呕吐主要由这些药物导致消化道黏膜损伤开始，尤其是回肠黏膜的损伤。黏膜损伤导致肠上皮嗜铬细胞释放5-HT，刺激
传入迷走神经的5-HT3受体，从而兴奋呕吐中枢引起呕吐反应，或通过兴奋化学感受器传递至呕吐中枢引起呕吐。5-HT3受体拮抗剂主要通过竞争性地阻断消化道黏膜释放出的5-HT与5-HT3受体结合，从而具有抗呕吐的作用。 利用放射性配体的研究证实，所有5-HT3受体拮抗剂均可选择性地与5-HT3受体相结合，恩丹西酮、格拉司琼、托烷司琼可直接与5-HT3受体相结合，而且与5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受体、毒蕈碱受体及组胺H1受体均无结合。有研究表明，托烷司琼与5-HT4受体有较弱的结合力。比较恩丹西酮和格拉司琼与5-HT3受体的结合力发现，后者对5-HT3受体有更强的结合。下表简略列出了几种5-HT3受体拮抗剂的药代动力学特点。几种药物口服的生物利用度均高于50%，因此口服应用也是一种较好的途径。这类药物多经肝脏代谢，因此肝功能不良的患者对药物的清除能力有影响。 表15-HT3受体拮抗剂的药代动力参数 参数恩丹西酮格拉司琼托烷司琼 健康志愿者 Cmax102-107ng/ml82ng/ml （剂量）（kgIV）（40ug/kgIV）（10mgIV） （8mgPO）（1mgPO）
肿瘤外科常用化疗药及化疗辅助用药诊疗指南
肿瘤外科常用化疗药及化疗辅助用药诊疗指南 【常用化疗药】 均为静脉用药，联合用药时注意减量，用药期间注意观察反应和据情调整。大剂量和超剂量时必须提前报告教授和科主任。 1、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX) 二氢叶酸还原酶抑制剂 大剂量1- 5g/m2一疗程(3g/ m2)，水化，碱化，亚叶酸钙解救。 其它每次30mg/ m2，每周一到二次。 2、阿糖胞苷(cytocine arabinoside ，Ara-C) DNA多聚酶抑制剂 1-3mg/kg/次。与5-Fu有配伍禁忌。 100mg/m2/次，可连续5天。中剂量0.5-1g/ m2/疗程，12小时一次。大剂量1-3g/ m2/疗程，12小时一次。 3、放线菌素D (dactinomycin)抗肿瘤抗生素 0.45mg/ m2/次，连用5天。或5-8μg/kg/次。 4、博来霉素(bleomycin，BLM)抗肿瘤抗生素 0.5-1mg/kg/次。10 mg/ m2/次。 5、氟尿嘧啶(fluorouracil，FU)脱氧核苷酸合成酶抑制剂
10-12mg/kg/次。300-500mg /m2/次，可连用3天。 6、多柔比星(阿霉素，doxorubicin，ADM，ADR)蒽环类抗肿瘤抗生素 25-30mg/ m2，累积总量不超过400 mg/ m2。 7、长春新碱(oncovin，VCR)阻断微管蛋白单体形成微管，抑制纺锤丝形成。 1.5mg/ m2/次，每周一次。或0.05-0.075 mg/kg/次，每周一次。 8、顺铂(cisplatin) 作用于DNA金属络合物类抗肿瘤药。 20 mg/ m2/次，连用5天。或单用一次100-120 mg/ m2/疗程。致吐性最强化疗药之一。肾功损害禁用。补液，利尿。 9、卡铂(carboplatine) 400-600 mg/ m2/疗程，肾功损害禁用。 10、环磷酰胺(cyclophosphamide) 烷化剂类氮芥衍生物，抑制DNA合成。 10-15 mg/ kg/次。500-1000 mg /m2/次，每周一次。 11、异环磷酰胺(ifosfamide) 4-10 mg/ kg/次，每周2次，或10-15mg/ kg/次，每周一次。1-2g /m2/次，连用5天，给予美司那尿路保护剂。 12、达卡巴嗪(氮烯咪胺，dacarbazine，DTIC)干扰DNA、RNA、蛋白质合成。
6肿瘤化疗药物临床应用管理规范
肿瘤化疗药物临床应用管理规范 为进一步加强我院肿瘤化疗的医疗安全和医疗质量管理，合理使用抗肿瘤药物，根据《抗肿瘤药物临床应用指导原则》和国家卫计委《三级综合医院评审标准实施细则》精神，结合我院具体情况，特制定本规范及分级管理制度。 一、肿瘤化疗药物的临床应用管理 （一）分级管理： 根据肿瘤化疗药物特点、药品价格等因素，将我院肿瘤化疗药物分为特殊管理药物、一般管理药物两级管理。 1．特殊管理药物是指药物本身或药品包装的安全性较低，一旦药品包装破损可能对人体造成严重损害，价格相对较高，储存条件特殊，可能发生严重不良反应的一类肿瘤化疗药物，该类药物应设专柜并专人保管、明显标识、账物相符，保存条件应严格按照药品说明书要求执行。 药品包装上具有明确毒性药品标识的抗肿瘤药物须严格遵循国家颁布的相关管理规定。 2．一般管理药物是指未纳入特殊管理的药物，属于一般管理范围，该类药物应设专柜，明显标识，做到账物相符。 “肿瘤化疗药物分类目录”见附件一。 （二）使用管理 1．规范、正确地使用肿瘤化学治疗药物，严格掌握化疗适应症，实施个体化的治疗原则。
2．化疗前应向患者或患者授权的被委托人全面告知病情、治疗方案、化疗可能导致的副作用和风险以及经济负担等，并签署《化疗知情同意书》； 3．对于使用化疗药物的疑难、危重及死亡病例讨论，化疗专科或化疗专业组负责人必须参加并提出讨论意见； 4．病历中详细记录化疗方案和具体执行情况，以及不良反应的出现时间、程度、处置措施和转归等；出院医嘱中注明如何观察和发现骨髓抑制等常见不良反应的方法、如何应对常见问题、复查或再次治疗时间以及紧急联络方式等主要注意事项； 5．严格遵医嘱应用化疗药物，对肿瘤化学治疗药物的超常规、超剂量、新途径的用药方案，应通过病例讨论确定，并备案。 6．调配抗肿瘤药物须凭医师开具的处方或医嘱，经药师审核后予以调配；并由药师复核药品，确认无误方可发放或配置。 7．护士在执行化疗医嘱或处方时，严格执行“三查七对”，核对药品配伍、患者信息、药品信息，并仔细检查药品的外观状况，确认无误后方可给药。特殊管理的抗肿瘤药物使用时必须由护师复核。 8．医护人员应掌握抗肿瘤药物的相关不良反应及药液渗漏发生时的应急预案和处置办法。一旦出现给药部位药液漏出，需及时采取相应的对症处理，以减轻对患者造成的局部损害。有较大刺激性的药物应采取深静脉给药方式。 9．在选择和使用抗肿瘤药物时，应注意与其他药物之间的配伍禁忌。注意化疗药物超敏反应、消化道反应和溶解综合征等不良反应
常见化疗辅助用药
肿瘤化疗辅助用药研究进展?冯奉义 中国医学科学院肿瘤医院 随着化疗在肿瘤治疗中地位得提高及越来越多新化疗药物得应用,人们对化疗不良反应得认识也更加深刻。化疗得不良反应可以长期或暂时影响患者得生活质量,可能限制治疗得剂量及疗程,严重者有时还会危及生命、近年来,化疗辅助药物得发展对化疗疗效得提高及不良反应得减少作出了巨大得贡献。?一。5-羟色胺３(5-ＨＴ３)受体拮抗剂?化疗引起得恶心、呕吐就是癌症患者最为恐惧得不良反应,对恶心、呕吐控制不足会产生一系列相关得并发症。化疗引起得恶心、呕吐可分为急性反应、延迟性反应与预期性反应三类。已有多种药物用于化疗引起得恶心、呕吐得控制,如吩噻嗪类、多巴胺拮抗剂、抗组胺药等、自1９８7年开发出第一代高选择性5－HＴ3受体拮抗剂恩丹西酮(Ｏnｄanｓｅtron,枢复宁)以来,一批5—HT３拮抗剂得衍生物相继问世,如格拉司琼(Gｒamiｓetｒｏn,康泉,凯特瑞)、托烷司琼(Troｐisetrｏn,呕必停)、拉莫司琼(Ramｏｓeｔron、,奈西雅)、阿扎司琼(Azasｅtron,苏罗同)与尚未在中国上市得Dｏｌasetｒoｎe等、 1、药理学及作用机制?细胞毒性化疗药物引起得恶心、呕吐主要由这些药物导致消化道黏膜损伤开始,尤其就是回肠黏膜得损伤、黏膜损伤导致肠上皮嗜铬细胞释放５-HT,刺激传入迷走神经得5－ＨT３受体,从而兴奋呕吐中枢引起呕吐反应,或通过兴奋化学感受器传递至呕吐中枢引起呕吐、5—HＴ3受体拮抗剂主要通过竞争性地阻断消化道黏膜释放出得5-HＴ与５-HT3受体结合,从而具有抗呕吐得作用。 利用放射性配体得研究证实,所有５-HＴ3受体拮抗剂均可选择性地与5－ＨT３受体相结合,恩丹西酮、格拉司琼、托烷司琼可直接与５—HT３受体相结合,而且与5－HT1、５－HT2、多巴胺Ｄ１、Ｄ2型受体、毒蕈碱受体及组胺H１受体均无结合。有研究表明,托烷司琼与5-HT4受体有较弱得结合力。比较恩丹西酮与格拉司琼与5－HT3受体得结合力发现,后者对5—HＴ３受体有更强得结合。下表简略列出了几种５-ＨT3受体拮抗剂得药代动力学特点。几种药物口服得生物利用度均高于５0％,因此口服应用也就是一种较好得途径。这类药物多经肝脏代谢,因此肝功能不良得患者对药物得清除能力有影响。 表1 5—HT3受体拮抗剂得药代动力参数 参数恩丹西酮格拉司琼托烷司琼?健康志愿者?Cmax1０2－107ng/ｍl57—6４、3ng/ml 8２nｇ/ｍl?(剂量) (0.15mg/kg ＩV) (40uｇ／ｋg IV) (10mg IV) 24。1-5２.4ng/ml3。６ｎg/mｌ?(8ｍg PＯ)(1mg PＯ)?CＬ0。26—0。38L／h/kg0、44—０。７9Ｌ/h/kg ０。96Ｌ/ｈ／kg?(剂量) (0、1５mg/kｇIV) (4０ｕg/kg IＶ) (主要代谢物) 0、25—０.4０L/h/ｋｇ0。４1L/h／ｋg ０。２L/h/kｇ?(8mg PO) (1mｇPＯ) (较少代谢物)?T１/２3.1-6、2小时6、2小时７－9小时 (8mgＰO) (１ｍg PＯ)(主要代谢物)?癌症患者 CL 无报道0。38L／h／ｋg 无报道 (剂量) (40ug/kｇＩV)?0、52 L/h／kg (1mｇBIＤPO) T1／2 无报道９。0小时无报道 (剂量)(４0ｕg／kg ＩV) 口服生物利用度56％无报道５2-66% 蛋白结合率70-76%6５% 59-71％ 尿中排出原形药物５％1２% 21－39%?老人中CL下降就是就是否?肝功不良ＣＬ下降就是就是就是 肾功不良CL下降无报道否就是