乳腺癌新辅助化疗疗效的评价方法

中华普通外科学文献（电子版）２０１２年２月第６卷第１期Ｃｈｉｎ　Ａｒｃｈ　Ｇｅｎ　Ｓｕｒｇ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｆｅｂｒｕａｒｙ　２０１２，Ｖｏｌ　６　Ｎｏ．１　乳腺癌新辅助化疗疗效的评价方法　邹菊王松梁庆模　乳腺癌是我国女性常见的恶性肿瘤。近年来　其发病率及病死率在全球呈上升趋势。随着新辅　助化疗（ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ＮＣＴ）在乳腺癌　临床治疗中的广泛应用．新辅助化疗已成为乳腺　癌综合治疗的重要组成部分。因此，研究ＮＣＴ疗效　的评价方法。用以指导实施个体化治疗，并及时调　整治疗方案．选择合理的手术时机，减少化疗药物　的毒副反应．成为乳腺癌新辅助化疗方面的热门　课题。　一、临床触诊　虽然简单、方便，但受施诊医师临床经验等主　观因素影响．易致疗效评估出现偏差，且对较深病　灶不易估计．存在不能准确评估疗效，与病理组织　学评价缺乏一致性，造成高估和低估。例如肿块发　生坏死、液化可致体积无变化甚至增大。临床触诊　造成高估．而临床触诊肿块缩小可能为肿瘤密度　的降低，而不是肿瘤缩小的程度，造成低估。　二、乳腺ｘ线检查　１．乳腺钼靶ｘ线：乳腺癌在钼靶ｘ线上的特　征包括直接征象和间接征象．可作为ＮＣＴ疗效评　价的主要影像学方法之一［　。通过对比ＮＣＴ前后　钼靶Ｘ线乳腺肿块大小形态密度变化、钙化范围　分布数目变化、癌周浸润的改变（模糊肿块、毛刺　征象等）、淋巴结大小数目密度可以有效地评估新　ＮＣＴ是否有效。一般认为肿块或结节缩小、密度减　低、分叶变浅、毛刺缩短及消失、钙化范围缩小、钙　化消失、结构扭曲形态改善、局限性致密影缩小、　密度变淡、淋巴结减小或消失．密度较低为化疗有　效的征象。但钼靶ｘ线还存在以下几个问题：①检　查准确性较差，与病理符合率较低。其中保留乳头　乳晕复合体（ＮＡＣ）后病变结构本身的复杂性（特　别是致密型乳腺组织），微小病灶（肿块、潜在钙　ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４—０７９３．２０１２．Ｏ１．０１７　作者单位：４２１００２衡阳，南华大学附属南华医院胸外科　通信作者：梁庆模，Ｅｍａｉｌ：ｈｙｌｑｍ＠ｓｉｎａ．ｒｉｐ．ｃｏｎ　・讲座与综述・　化），不典型病变（如局限性致密影，结构扭曲及不　典型的结构不对称性致密区），纤维化均可能导致　钼靶ｘ线评价ＮＣＴ疗效时准确性较差。②高腺体　密度会影响病灶范围的判断。③难以识别肿瘤的　多发病灶与肿瘤的多中心性。　２．全数字化乳腺ｘ线摄影：全数字化乳腺ｘ　线摄影具有较高的空问分辨率和对比度，更易观　察病变组织的细微变化，能分辨乳房各个层次，可　清晰显示乳腺轻微结构、病灶的形态、大小、密度、　范围、微小钙化等，使早期乳腺癌及致密腺体中乳　腺癌检出率明显提高。它用于评价ＮＣＴ疗效的指　标与钼靶ｘ线基本相同。滕妍等［　］探讨了全数字　化乳腺ｘ线摄影在评价ＮＣＴ疗效上的价值，通过　化疗前后ｘ线征象的变化，证实其具有一定的临　床实用性．但同时其也有其局限性：①对多灶性　与多中心病灶判断不够准确；②乳腺ｘ线不能对　化疗后肿瘤残留和化疗引起的纤维化进行鉴别；　③对人体有辐射。　三、超声检查　１．彩色多普勒超声：彩超具有无创、简便、随　访方便、无辐射损害、定位准确性、诊断敏感性高　等特点。Ｋｅｕｎｅ等…的研究认为超声测量化疗后残　余肿瘤大小的精确性优于ｘ线。而且它不仅能体　现化疗前后病灶形态学的变化，还能够检测乳腺　癌病灶内细微的血流动力学变化。一般认为乳腺　癌ＮＣＴ后原发灶肿瘤体积显著缩小，形态变得不　规则．边界清晰可见，周边声带消失，后方回声倾　向正常．原发灶内血流减少甚至消失，血流动力学　指数降低，淋巴结体积缩小，血流减少为化疗有效　的征象。　应用彩色多普勒超声检查评价ＮＣＴ的优势在　于：①可显示临床触及不清或ｘ线摄片不易显示　（特别是致密型乳腺）的病灶；②可引导活检或引　流；③可以显示乳腺内部的细微结构；④能检测乳　腺癌腋窝淋巴结转移状况，协助判断ＮＣＴ化疗后　腋窝淋巴结对化疗的反应：⑤可重复性，对患者无　中华普通外科学文献（电子版）２０１２年２月第６卷第１期Ｃｈｉｎ　Ａｒｃｈ　Ｇｅｎ　Ｓｕｒｇ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）．Ｆｅｂｒｕａｒｙ　２０１２，Ｖｏｌ　６　Ｎｏ．１　损伤，检查费用低。它在乳腺癌评价ＮＣＴ疗效上的　局限性：①单纯钙化型乳腺癌、多中心性病变的显　示欠佳：②不能对化疗后肿瘤残留和化疗引起的　纤维化做出鉴别：③对直径１　ｅｍ以下ｄ，－￣Ｌ癌检出　和定性仍有很大局限性和难度：④易受主观经验　的影响。　２．超声光散射乳腺成像：超声光散射乳腺成　像（ＯＰＴＩＭＵＳ）系统由超声成像系统和光散射成像　系统组成，对肿物进行结构成像和功能成像，通过　血红蛋白和脱氧血红蛋白的测量反映出组织内血　管分布和氧和状态，为乳腺癌的诊断和提供依据。　它不仅能显示解剖学的变化，还能探测到肿瘤生　理特征的变化．在乳腺癌ＮＣＴ疗效跟踪上有一定　的价值。它具有以下优点：①敏感性高，费用低，非　侵入；②不需要外加造影剂即可提供组织的功能　性成像：③能检测乳腺深部的肿瘤：④化疗的生理　学变化早于解剖学，可以进行早期化疗疗效评价。　但它具有较高的假阳性率，分析其原因可能与疾　病的病理类型、腺体太薄导致肌肉层对光学数据　影响大、位置过于表浅只探测到肿物周边信息、　采集漏光等有关。它作为一种新的乳腺癌检测方　法［　。必须进行大量病例研究以确定其在上述领域　中的应用价值，但采集过程受临床实际工作的制　约，病例数量有限，该项技术尚需在今后的应用中　不断改进。值得后续研究。　四、乳腺ＣＴ检查　它在评价ＮＣＴ疗效时具有扫描速度快、范围　广、准确率较高的特点。Ｔｏｚａｋｉ等　对４７例乳腺癌　患者ＮＣＴ前后分别进行多层ＣＴ检查．结果显示　在预测肿瘤病理反应方面准确度达到９４％。还有　研究发现：应用ＣＴ来评估肿块的形状能在一定程　度上预测新辅助化疗疗效ｌ　５１．同心型的肿块比分散　型的肿块对化疗更敏感。然而ＣＴ的价格和辐射问　题限制了该研究的临床应用价值。　五、放射性核素检查　１．９９ｍＴｃ—ＭＩＢＩ　ＳＰＥＣＴ检查：　ｃ—ＭＩＢＩ是一种　非特异性的肿瘤显像剂，肿瘤细胞对￣ｑ＇ｃｍ．ＭＩＢＩ　的摄取机制尚未明确。一般认为与细胞内线粒体　及细胞代谢密切相关，恶性肿瘤代谢快，线粒体膜　电位高，供血丰富，造成９９｜Ｔｃ—ＭＩＢＩ的浓聚。浓聚主　要反映细胞代谢水平，浓聚程度主要反映细胞增　殖活跃程度。研究表明可以通过ＮＣＴ前后Ｔ／Ｎ比　值（以ＮＣＴ后Ｔ／Ｎ比值降低百分率＞３０％为判断　化疗有效的阈值）来评价其疗效。　它具有以下优势：①具有代谢显像的特点；　②方法安全、简便、经济、对患者的辐照剂量极微：　③代谢的改变先于形态的改变，可以早期评价疗　效；④可预测乳腺癌Ｐ—ｇＰ介导的多药耐药，测定　ｃ．ＭＩＢＩ清除速率可在体内反映Ｐ．ｇＰ的功能，预　测患者是否耐药。Ｓｅｒｇｉｅｖａ等［６］评估　ｃ．ＭＩＢＩ作　为客观反应化疗疗效的价值。并认为多重耐药与　显像Ｐ—ｇＰ过度表达有关。缺点：有一定的假阴性和　假阳性，假阴性可能与肿瘤较小、恶性程度较低、　肿瘤血供极差、组织坏死导致摄取减少有关。假阳　性可能与炎性组织局部血流丰富有关。　２．ＰＥＴ／ＣＴ检查：正电子发射断层显像（ＰＥＴ）　是利用正电子放射性示踪剂显示活体组织器官内　生化状态的显像技术，蝇Ｆ．ＦＤＧ是目前应用最广泛　的放射性示踪剂。ＰＥＴ／ＣＴ使肿瘤复杂的代谢图像　与精细的解剖图像融合，从而为肿瘤的诊断提供　了更准确的影像资料。通过ＮＣＴ前后最大标准摄　取值（ＳＵＶｍａｘ）、Ｎ／Ｔ比值的改变来评价其疗效　。　Ｆ—ＦＤＧ　ＰＥＴ／ＥＴ可以准确、客观的评价乳腺癌ＮＣＴ　的疗效，对乳腺癌个性化化疗、减少无效患者的不必　要化疗、争取手术时间很有意义［　。￣１］Ｐａｒｔｒｉｄｇｅ等［　］　证明用　８Ｆ．ＦＤＧ来测量肿瘤的代谢、血管以及体积　可以很好的评估的反应。但ＰＥＴ．ＣＴ检查的费用较　昂贵，它的推广应用受到一定的限制，因为缺乏效　用．经济学评价的有关数据．尚不能断言该检查的　实际应用价值及社会价值大小。　六、ＭＲＩ检查　ＭＲＩ在评估ＮＣＴ疗效时，对软组织分辨率高，　诊断准确率高，增强扫描可更清晰的显示肿瘤范　围形态以及内部、边缘浸润的情况．有效地分辨肿　瘤与纤维化或坏死组织，且其评估病灶范围的准　确率并不受致密型腺体的影响而降低，尤其在显　示特殊部位乳腺病灶、多灶性或多中心性乳腺癌、　胸肌或胸壁侵犯、腋下淋巴结转移等方面有较大　的优势。可准确评估新辅助化疗后残余肿瘤的范　围。Ｓｈｉｎ等［ｍ］研究得出，相对于Ｘ线、超声以及体　检，ＭＲＩ能更好地测量残余肿瘤的大小，可早期评　估化疗疗效。　磁共振功能成像（ｆＭＲＩ）能提供肿瘤内部的血　供、生理及生化代谢信息，而肿瘤的功能性参数先　于形态学参数的变化．故磁共振功能成像有望成　为ＮＣＴ早期疗效的评价方法。磁共振功能成像包　中华普通外科学文献（电子版）２０１２年２月第６卷第１期Ｃｈｉｎ　Ａｒｃｈ　Ｇｅｎ　Ｓｕｒｇ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｆｅｂｒｕａｒｙ　２

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括动态增强ＭＲＩ、磁共振弥散加权成像、氢质子磁　共振波谱及磁共振灌注成像。　１．动态增强磁共振（ＤＣＲ．ＭＲＩ）：动态增强磁　共振可综合病灶的形态学及动态增强特征等多项　参数（如病灶最大径、容积、动态增强时间．信号强　度曲线、早期强化率、最大信号上升速率），提供肿　瘤的血流动力学变化信息，能较好的观察ＮＣＴ的　早期疗效＿１】］。Ｗａｎｇ等［佗］对４０个ＬＡＢＣ患者分别　分别于第一个化疗周期前后和最后一个ＮＣＴ周期　进行ＤＣＭ．ＭＲＩ检查，通过反应者与无反应者中各　参数的变化来评价其在ＮＣＴ疗效的价值。结果证　实化疗后残留肿块的存在和体积可以用ＤＣＲ—ＭＲＩ　来准确评估　ＤＣＲ—ＭＲＩ能更准确地评估残留肿瘤大小，或　是多灶性多中心病灶，增强后可以通过强化程度　的不同区分出纤维组织和残余的肿瘤部分　］。但　对微小钙化显示不敏感，由于造影剂的摄入较少、　化疗药物的作用机制不同，某些肿瘤缩小方式为　树枝型缩小，肿瘤的退缩方式复杂造成对化疗后　残留病灶范围的低估，而化疗后退变肿瘤周围的　炎症反应血供较丰富，伴炎症细胞浸润时，易造成　残存肿瘤范围的高估。　２．磁共振弥散加权成像（ＤＷＩ）：ＤＷＩ不仅可　通过表观弥散系数ＡＤＣ值的变化来测组织及细　胞内结构及结合水的变化，还可通过ＤＷＬ图三维　重建来评估治疗过程中肿瘤的大小变化，且ＡＤＣ　值先于肿瘤大小变化，可用于早期ＮＣＴ疗效的评　估　］。ＡＤＣ值与组织内细胞密度呈负相关：即当组　织中细胞密度低，水分子运动障碍越小．ＡＤＣ值越　高；反之，则ＡＤＣ值越低。如果肿瘤治疗有效，肿　瘤细胞坏死，细胞密度就会减小，水分子运动的障　碍也就减小，那么ＡＤＣ值就会升高。Ｐａｒｋ等ｌ１　］用　ＤＷＩ预测乳腺癌患者ＮＣＴ效果。结果证明可以根　据ＡＤＣ的值变化来评价ＮＣＴ的疗效。　ＤＷＩ的诊断标准不依赖于血流动力学改变，　它可潜在并相对稳定地提供分子细胞水平的信息　改变，从而从微观结构评估ＮＡＣ疗效：并具有不　需增强，检查时间短的优势，可提供稳定、高组织　分辨率的ＤＷＩ图像，因此用ＤＷＩ检查来进行乳　腺肿瘤的ＡＤＣ值检测评估疗效不失为一种快速　易行的方法。但由于ＤＷＩ检查易产生磁敏感伪　影、运动伪影及化学位移伪影，空间分辨率相对较　差，解剖图像质量远不如增强扫描，故难以显示小　病灶：且ＡＤＣ绝对值易受多因素（如肿瘤病理分　型、瘤体血供、乳腺纤维增生性改变或炎性改变、　组织黏滞度等）影响，其技术改进及意义尚需进一　步探讨。　３．氢质子磁共振波谱（　Ｈ—ＭＲＳ）：氢质子磁共　振波谱（　Ｈ．ＭＲＳ）是以图谱形式通过、？贝４量在人体组　织内的不同代谢产物波峰来定量提供生化代谢信　息，可反映靶向治疗中肿瘤内部的生物学反应，它　诊断的标准主要基于瘤体内能检测到胆碱化合物　（ｔＣｈｏ）变化１６］。根据ｔＣｈｏ峰变化，对瘤体内的胆碱　化合物含量进行测定，反映治疗后肿瘤生物学活　性及生长代谢发生的变化，是一种早期、直观的疗　效评价方法。　尽管ＩＨ．ＭＲＳ可以非创伤性检测体内肿瘤的　生化代谢信息。在监测评估乳腺癌的早期治疗反　应的应用具可行性，但重复性和稳定性差，对场　强、磁场均匀性要求较高，其应用还受信噪比、呼　吸运动及检查时间的限制．易产生谱线变形、基线　不平稳等现象，敏感度较差。当乳腺组织内腺体与　脂肪成分的分布不均匀，宽大的脂肪信号可能掩　盖胆碱峰：当体素小于１　ｅｍｚ时，难以对病灶进行　准确的定位测量，易导致假阴性。　４．磁共振灌注成像（ＰＷＩ）：肿瘤的生长进展主　要依靠新生血管来供应营养，瘤体内血流状况是　对肿瘤新生血管的问接测量指标。ＰＷＩ可提供肿　瘤内部的血流灌注信息，反映靶向治疗中肿瘤内　部的血流动力学变化，是一种能评估乳腺癌灶内　血流灌注状态的功能成像方法。　ＰＷＩ不但可以提供直观的定性诊断信息，而　且还可以定量地提供病变组织微循环血液动力学　信息．且无放射损伤，可以安全、系列地观察病变，　可作为监测肿瘤化疗后早期反应的检查技术，但　其受扫描范围及图像空间分辨率较差的制约。　七、病理组织学检查　病理学检查作为评价化疗后肿瘤反应的金标　准，可直接观察到化疗后肿瘤细胞数量的变化，肿　瘤细胞变性、坏死及是否消失，诊断准确性强，但　须在ＮＣＴ结束及手术后进行，获得疗效结论较晚，　不能及时了解化疗药物敏感性，难以适时调整化　疗方案，容易错失调整方案最佳时机。　综上所述，各种检查方法各有优缺点。总之，　乳腺癌ＮＡＣ已广泛应用于临床，及时、有效、准确　的评价可以预’狈４患者对化疗药的反应．及时调整