RNAi靶向BACE1基因治疗阿尔茨海默病的实验研究
BACE1苏木化修饰增强其稳定性并加剧Aβ的毒性和认知障碍
BACE1苏木化修饰增强其稳定性并加剧Aβ的毒性和认知障碍背景:AD(Alzheimer’s disease)是最常见的神经退行病变,细胞外老年斑(senile plaque,SP)的沉积是AD重要的特征是最常见的神经退行病变,细胞外老年斑(senile plaque,SP)的沉积是AD重要的特征性神经病理学变化之一。
SP由前体蛋白APP剪切而生成的β切淀粉样蛋白(β粉样蛋白(β经病,A粉)聚集而成。
β分泌酶(亦称BACE1)剪切APP生成C端片段(C99)和N端片段(sAPP1),C99再经分泌酶剪切生成具有神经毒性的A经分泌酶剪切生成以及C端片段(C57,C59),因此BACE1剪切APP是AP生成的关键步骤,BACE1是AA生成的关键酶。
AD病人脑内BACE1表达量显著增加,但目前相关机制不清。
苏木化修饰(SUMOylation)作为一种重要的翻译后修饰,其过程是苏木小体(SUMO1-4)在一系列酶的作用下结合与于靶蛋白的特异序列:ψ-K-X-D/E(ψ代表疏水性氨基酸,X代表任意氨基酸)或NDSM(负电荷依赖的苏木结合序列),其功能是通过对底物蛋白进行苏木化修饰改变靶蛋白的构象、功能、稳定性以及亚细胞定位。
现有研究表明苏木化修饰在AD的病理过程中发挥重要作用,基因组学研究发现苏木化相关的基因是AD重要的危险因素,在Tg2576转基因模型鼠脑内SUMO1水平升高并与磷酸化Tau蛋白共定位。
课题组前期的研究也证实细胞中Tau蛋白SUMO1修饰与磷酸化相互促进,与泛素化相竞争,从而减少Tau降解,促进Tau聚集。
然而SUMO1是否参与Aβ的形成以及相关机制尚不清晰。
我们通过苏木化位点预测软件SUMOsp 2.0对BACE1进行预测,发现BACE1存在着苏木小体结合的特异序列274LKMD277和495DDISLLK501,提示BACE1可能与苏木小体结合。
目的:探讨BACE1苏木化修饰对Aβ的产生和认知障碍的影响及潜在的机制,为AD药物开发提供有效特异的分子靶点。
阿尔茨海默病研究进展及未来展望
阿尔茨海默病研究进展及未来展望阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种以认知障碍为主要表现的慢性进行性神经系统退行性疾病。
目前全球约有5000万人患有该病，而该数字每年都在不断增长。
阿尔茨海默病的发病机制目前仍未完全清楚，但已知β淀粉样蛋白聚集和Tau蛋白异常磷酸化是重要的发病因素。
虽然目前还没有根治阿尔茨海默病的方法，但关于其治疗方面的研究已经取得了很多突破。
一些药物，如乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂，可用于改善症状。
植物性化合物和微量元素也被认为可以对AD有一定的治疗效果。
此外，脑刺激和康复训练也被视为一种非常重要的治疗方式。
基于目前的研究成果，未来治疗阿尔茨海默病的关键是改善β淀粉样蛋白代谢，减少Tau蛋白的磷酸化，促进神经细胞生成，并恢复神经元的代谢稳态。
目前的研究方向主要包括：免疫治疗、抗β淀粉样蛋白治疗、抗Tau治疗和基因治疗等。
近年来国际上也进行了不少与以上研究方向相关的临床试验和药物研发，这些新技术和新药物的不断涌现或许为阿尔茨海默病治疗提供希望。
另一个重要的研究方向是早期诊断和预防。
因为目前许多治疗方案在疾病晚期使用效果显著较低，因此对于阿尔茨海默病的早期诊断和预防比治疗同样重要。
目前主推的早期预防策略包括保持锻炼、保持社交活动、以及控制食物摄入等。
同时，痴呆症的临床特征和生物学机制的研究也将促进AD的早期诊断。
综上所述，尽管阿尔茨海默病治疗和预防方面仍需更多的研究来获取更好的治疗方式，但当前的研究对于该病的理解已经有所改进。
未来，相信人们会在各种领域取得更多的突破，并对这一疾病的治疗和预防产生更为深远的影响。
纳米技术在阿尔茨海默病药物治疗中的应用_机遇与挑战_高小玲
·专家论坛·纳米技术在阿尔茨海默病药物治疗中的应用：机遇与挑战高小玲，谷晓，陈红专（上海交通大学医学院基础医学院药理学教研室，上海200025）关键词：阿尔茨海默病；血脑屏障；纳米技术中图分类号：R749.16文献识别码：A文章编号：1673-6087（2015）02-0095-04DOI:10.16138/j.1673-6087.2015.02.006阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）因最早由德国医师Alois Alzheimer发现而得名。
自1906年首例报道至今，AD已成为困扰人类最常见的痴呆疾病类型。
随着人口老龄化加剧，寻求延缓和治疗AD的有效方法变得越来越迫切。
目前治疗AD的药物开发主要面临两大困难：一是AD的发病机制尚未阐明，二是保护中枢神经系统的屏障结构阻碍了药物的脑内递送。
近十年来，纳米技术的发展给AD治疗药物的脑内递送带来了新的希望。
与传统给药方式相比，纳米递药策略有着独特优势：可提高药物的稳定性、靶向性以及血脑屏障（blood brain barrier）穿透性等。
因此，纳米递药策略在AD治疗领域极具应用前景。
本文将围绕纳米递药技术在AD治疗策略中的应用进行阐述，探讨其机遇与挑战。
阐明AD的发病机制仍是药物研发的关键瓶颈AD的主要病理特征为脑内的β淀粉样蛋白（amyloidβ，Aβ）沉积和神经细胞内的神经原纤维缠结，但目前研究尚未能揭示这些病理特征与其发病之间的因果关系，也不清楚AD发病的具体诱因。
现有AD治疗药物研发主要基于若干AD发病机制假说，但任何一个假说都不能独立解释AD的发病进程。
这也是目前AD治疗药物研发的关键瓶颈。
一、Aβ级联假说作为最受关注的AD病因假说，Aβ级联假说认为Aβ在AD发病进程中起关键作用[1]。
正常情况下，脑内Aβ的产生与清除保持平衡；而AD患者的这种平衡被打破，脑内Aβ聚集，进而引起其周边神经元突触功能障碍、τ蛋白过度磷酸化、氧化应激和继发炎性反应，导致神经元变性死亡，最终产生痴呆。
BACE1基因RNA干扰质粒的构建及干扰效果的鉴定
BACE1基因RNA干扰质粒的构建及干扰效果的鉴定张璇;胡海梅【期刊名称】《北京生物医学工程》【年(卷),期】2013(032)006【摘要】目的构建BACE1基因干扰质粒,并研究其在neuro-2a细胞中的表达,为以其为靶点的基因治疗提供稳定转染的质粒.方法选择人、小鼠和大鼠的BACE1基因共有序列为干扰靶点,设计3组连接有GFP的干扰质粒,将构建好的质粒转染neuro-2a细胞,通过Real time RT-PCR及Western-blotting的方法分别在RNA 及蛋白质水平上检测BACE1的表达,以分析其干扰的效率.结果经酶切及测序证实,插入的DNA片段序列与设计序列完全一致.与空质粒对照组相比,3个干扰靶点对BACE1基因的表达均有不同程度的抑制作用.其中pYr-1.1-siBACE1在mRNA水平及蛋白质水平干扰效果均最好.结论成功构建了BACE1基因的干扰质粒pYr-1.1-siBACE1,并能有效抑制neuro-2a细胞内源性BACE1基因表达,为靶向BACE1基因的治疗提供了有力的工具.【总页数】4页(P579-582)【作者】张璇;胡海梅【作者单位】深圳市精神卫生中心广东深圳 518020;广东药学院广州 510224【正文语种】中文【中图分类】R318;Q75【相关文献】1.人卵泡抑素基因短发夹RNA表达质粒的构建及其干扰效果的初步鉴定 [J], 莫毅;梁方方;陈月凤;江如兰;叶健;谢丹尼2.Ku70基因RNA干扰载体的构建及干扰效果鉴定 [J], 张妍;张文颖;杜建新;周玲3.大鼠CaSR基因的慢病毒高表达细胞系和RNA干扰质粒的构建及鉴定 [J], 罗云;罗钰辉;刘孝东;崔庆鹏;4.大鼠CaSR基因的慢病毒高表达细胞系和RNA干扰质粒的构建及鉴定 [J], 罗云;罗钰辉;刘孝东;崔庆鹏5.盘基网柄菌尿囊酸酶基因RNA干扰载体的构建及干扰效果鉴定 [J], 刘伟;张树任;陈能星;侯连生因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
miRNA作为阿尔茨海默病早期诊断的生物标志物研究进展
基金项目：贵州省卫生健康委科学技术基金项目（ｇｚｗｊｋｊ２０２０ １ ０１９）收稿日期：２０２１ １０ ２９ 修回日期：２０２１ １２ １４作者单位：５５０００４，贵州贵阳，１．贵州医科大学；２．贵州医科大学附属医院综合病房通信作者：罗兴梅 Ｅ ｍａｉｌ：９７１８５１０９９＠ｑｑ．ｃｏｍＤＯＩ：１０．１９９８４／ｊ．ｃｎｋｉ．１６７４ ８９７２．２０２２．０２．１０［文章编号］１６７４ ８９７２（２０２２） ０２ １１９ ０６ ［文献标识码］ Ａ ［中图分类号］ Ｒ７４９．１＋６·综述·ｍｉＲＮＡ作为阿尔茨海默病早期诊断的生物标志物研究进展王欢１，罗兴梅２ ［关键词］ 阿尔茨海默病；ｔａｕ蛋白磷酸化；ｍｉｃｒｏＲＮＡ；生物标志物； 阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是老年人最常见的痴呆形式，具有两个神经病理特征：由淀粉样蛋白（β ａｍｙｌｏｉｄ，Ａβ）肽组成的细胞外老年斑和由异常过度ｔａｕ蛋白磷酸化（Ｐｔａｕ）组成的神经原纤维缠结［１］。
为了明确ＡＤ的临床诊断，许多研究集中在神经影像学和脑脊液和外周血中分子的生物标志物。
其中正电子发射断层扫描（ＰＥＴ ＣＴ）使用碳 １１标记的匹兹堡化合物Ｂ（１１Ｃ ＰＩＢ）对Ａβ成像表明，Ａβ沉积是一个缓慢的病理过程，可在二十年的时间内缓慢发生［２］。
脑脊液中的Ａβ和Ｐｔａｕ水平是临床诊断ＡＤ的生物标志物，具有很高的准确性，但通过腰椎穿刺取样脑脊液是侵入性的，需要熟练的训练，且老年人群接受度差。
相比之下，血液取样方便简捷，日常可广泛开展。
但其特异性及可靠性目前仍缺乏大量循证医学证据。
因此ＡＤ的外周特异性标记物的检测，特别是在早期或临床前阶段，仍然是一个巨大的挑战。
最近的一些研究报告了来自血液中的各种分子，即潜在的血液的ＡＤ生物标志物，如蛋白质、脂质和核酸［３］。
本文就血液循环中ｍｉＲＮＡ的最新进展及其在ＡＤ的早期鉴定和评估中可能的作用进行综述。
艾斯能治疗阿尔茨海默病的临床及实验研究
艾斯能治疗阿尔茨海默病的临床及实验研究目的：艾斯能及高压氧单独或联合治疗老年性痴呆的临床疗效及艾斯能对患者TGF-β1的影响。
方法：86名受试者，随机分为两组，分为服用艾斯能组(42名)和吡啦西坦组（44名）。
起始剂量艾斯能1.5 mg，bid，早饭和晚飯时口服，用药时间为16周，每4周增加1.5 mg，bid；艾斯能组在治疗前1天和治疗结束后第2天清晨抽空腹静脉血3 ml。
结果：治疗前后艾斯能组MMSE评分有改善，吡啦西坦组无改善；治疗后两组比较艾斯能组疗效优于吡啦西坦组；服用艾斯能组在治疗后TGF-β1（生长转化因子）上升。
结论：艾斯能治疗老年性痴呆具有良好的疗效，应用艾斯能后痴呆患者TGF-β1增加。
标签：ΑD；TGF-β1；艾斯能老年时期发生的痴呆为老年期痴呆(elderly dementia, ED)。
按病因ED又可分为：以进行性、退行性临床和病理脑病为特征的老年性痴呆(alzheimer disease, ΑD)和由脑血管病所致的血管性痴呆(vascular dementia, VD) 。
阿尔茨海默病（AD）是老年人的常见病，随着人口老龄化，AD患病率逐渐上升。
其能影响患者的认知功能、记忆功能、语言功能、视空间功能、社会生活能力、个人生活自理能力和情感人格等，给患者、家庭和社会带来很大的负担。
为了观察艾斯能和高压氧对ΑD患者的临床疗效及治疗前后TGF-β1的变化，现报道如下：1 对象与方法1.1 试验对象符合DSM-IV（第四次修订诊断与统计手册）和NINCDS/ ADRDA（美国国立神经病及卒中研究所）制定的AD诊断标准、50岁以上阿尔茨海默病患者，共入组86名受试者，随机分为两组，分为服用艾斯能(42名)组和吡啦西坦组（44名）。
1.2 试验药物及给药方法艾斯能（重酒石酸卡巴拉汀）为口服胶囊，由诺华公司提供。
吡啦西坦为口服片剂，400 mg。
用药时间为16周，每4周随访1次。
起始剂量分别为艾斯能1.5 mg，bid，早饭和晚饭时口服；吡啦西坦800 mg，po，tid。
阿尔茨海默症的研究进展
阿尔茨海默症的研究进展阿尔茨海默症（AD）即老年痴呆症，是以老年斑和神经元纤维缠结为主要病理特征的神经退行性疾病。
针对病因、发病机理、诊断及治疗等方面，对AD 的最新研究进展进行综述。
标签：阿尔茨海默症；诊断方式；治疗手段阿尔茨海默症（alzheimer’s disease，AD）是一种多发生在老年期的、多病因的大脑皮质经系统变性病变[1]，其病理特征主要为大面积大脑皮质萎缩，大脑及海马区出现β淀粉样蛋白（Aβ），并在细胞外积累形成老年斑（SP），脑神经细胞内tau蛋白异常聚集，出现由成对螺旋丝（PHF）组成的神经纤维缠结（NTF）、脑皮质神经细胞减少等[2]。
其临床表现为进行性记忆障碍、运动障碍、认知障碍等。
阿尔茨海默症的病因、发病机理至今不明，给临床的预防及治疗带来了很多困难。
笔者从其病因、发病机理、诊断及治疗等方面，对阿尔茨海默症的最新研究进展进行综述。
1 病因及各种发病学说1.1 基因学说通过分子生物学技术，已经为AD的深入研究提供了较好的试验基础。
研究表明，有4种基因与AD有关，涵盖了大约50%AD患者的病因[3]。
（1）APP基因与早发性家族性AD：APP蛋白是一种跨膜糖蛋白，存在于全身组织细胞膜上，APP降解生成Aβ，Aβ自聚形成极难溶解的沉淀，不断沉积导致老年斑及tau样蛋白，诱导慢性炎性反应，最终导致神经元功能减退，出现阿尔茨海默症。
（2）载脂蛋白E（ApoE）基因与迟发AD及散发AD。
（3）早老素-1（PS-）和早老素-2（PS-2）基因与AD的关系。
1.2 碱能学说近事记忆障碍是早期AD的主要临床症状，而大脑内乙酰胆碱（Ach）浓度被认为与近事记忆相关[4]。
胆碱能神经元能合成大量Ach，经投射纤维输送至大脑皮质和海马。
研究表明，在AD患者的脑脊液和脑组织中，胆碱能神经元部位的严重缺失、变性以及功能缺陷，损坏了乙酰胆碱能神经，导致学习记忆减退和认知障碍，产生阿尔茨海默症症状。
中医方药对阿尔茨海默病NF-κB信号通路调控的研究进展
ʌ述评ɔ中医方药对阿尔茨海默病NF-κB 信号通路调控的研究进展彭㊀超,张㊀艳,米彩云,王虎平ә(甘肃中医药大学,兰州㊀730000)㊀㊀摘要:阿尔茨海默病(alzheimer's disease ,AD )作为一种老年性神经退行性疾病,已成为严重威胁老年人健康甚至生命的第四大杀手㊂NF-κB (nuclear factor kappa-B ,NF-κB )信号通路是经典的炎症和氧化应激通路,在AD 中广泛存在和激活㊂本文对近10年来中药复方和单味药及其提取物通过对NF-κB 信号通路调控来防治AD 的文献进行回顾,发现中医方药能通过对该通路的调节,从抗炎㊁抗氧化应激㊁抗凋亡㊁保护神经元㊁改善学习记忆㊁减轻Aβ沉积等机制来防治AD ,这为中医在AD 临床防治方面及药物开发层面提供了思路参考㊂㊀㊀关键词:阿尔茨海默病;NF-κB 信号通路;中医方药㊀㊀中图分类号:R749.1+6㊀㊀文献标识码:A㊀㊀文章编号:1006-3250(2021)10-1675-05Research Progress on The Regulation of NF-κB Signal Pathway in Alzheimer'sDisease by Chinese MedicinePENG Chao ,ZHANG Yan ,MI Cai-yun ,WANG Hu-ping ә(Gansu University of Traditional Chinese Medicine,Lanzhou 730000,China)㊀㊀Abstract :Alzheimer 's disease (AD ),as a senile neurodegenerative disease ,has become the fourth killer that seriously threatens the health and even lives of the elderly.NF-κB (Nuclear factor kappa-B ,NF-κB )signaling pathway is a classic inflammation and oxidative stress pathway ,which is widely present and activated in AD.This article reviews the literature on the prevention and treatment of AD by traditional Chinese medicine compound and single medicine and their extracts through the regulation of the NF-κB signaling pathway in the past ten years.It is found that traditional Chinese medicine prescriptions can regulate the pathway from anti-inflammatory ,anti-oxidative stress ,and anti-apoptosis.Protecting neurons ,improving learning and memory ,reducing Aβdeposition and other mechanisms to prevent and treat AD ,which provides a reference for Chinese medicine in clinical prevention and treatment of AD and drug development.㊀㊀Key words :Alzheimer's disease ;NF-κB signaling pathway ;Chinese medicine prescription作者简介:彭㊀超(1992-),男,四川达州人,在读硕士研究生,从事中医复方物质基础及作用机理研究㊂ә通讯作者:王虎平(1980-),男,兰州人,副教授,硕士研究生导师,从事中医复方物质基础及作用机理研究,Tel :151****7898,E-mail :305313487@ ㊂㊀㊀阿尔茨海默病是一种以记忆和认知能力逐渐丧失㊁运动能力减退等为主要临床表现的神经退行性疾病[1,2]㊂据相关报告预估,全世界患病人数将于2050年达到1.315亿[3]㊂随着我国老年化进程的加快,2020年我国患病人数将达到1450万,并以每10年500万的数量递增[4],将造成严重的社会医疗和经济负担㊂AD 的主要病理特征包括β-淀粉样蛋白(β-amyloid ,Aβ)在神经元细胞间形成的聚集体和高磷酸化Tau (microtubule-associated protein ,Tau )蛋白在神经细胞内形成的纤维缠结,以及突触和神经元的丢失[5],其发病机制复杂,常由Aβ沉积㊁Tau 蛋白异常磷酸化㊁神经元凋亡㊁自由基损伤㊁免疫异常㊁基因突变㊁胆碱能损伤㊁金属离子代谢紊乱㊁内分泌失调等多种因素诱发[6,7]㊂目前的临床治疗多以乙酰胆碱酯抑制剂(acetylcholinesterase inhibtor ,AChEI )和谷氨酸受体拮抗剂(美金刚)等为主[8],但对于AD 进程无法起到抑制效果,并带来严重的副作用㊂因此,深入探寻AD 的病因病机㊁治则治法和靶向新药刻不容缓㊂近年研究表明,NF-κB 信号通路与AD 患者脑内Aβ的形成以及神经炎症和氧化应激反应等有着密切关系㊂而中药单体和复方已被证明具有降低Aβ的沉积[9],减轻神经炎症反应[10],保护AD 患者脑内突触和神经元细胞[11]等多重作用㊂因此,深入探究中医方药如何调控NF-κB 信号通路防治AD 已成为研究热点㊂1㊀NF-κB 信号通路在AD 中的角色NF-κb 是正常大脑中的多种神经元基因靶点,参与很多生物学效应,包括细胞生长㊁神经传递㊁氧化还原信号㊁免疫炎症和基因调控等[12],它在突触可塑性以及大脑学习和记忆中也起着重要作用[13,14]㊂在AD 脑内弥漫性β-淀粉样斑块附近的神经元核内,NF-κB 免疫反应性增强㊂Aβ肽是老年斑块的主要成分,具有刺激NF-κB活性的作用,而NF-κB抑制剂能减少β淀粉样蛋白前体(β-amyloid precursor,β-APP)的生成以及β-位点APP裂解酶1 (beta-site app-cleaving enzyme1,BACE-1)的产生[15],这表明β-APP和BACE-1可能是NF-κB的基因靶标㊂β-APP通过2种分泌酶活性进行蛋白水解,产生致病性Aβ㊂N端的裂解是由BACE介导,而c端的膜内裂解是由早老素(presenilin,PS)γ-分泌酶复合物介导,此过程中NF-κB信号通路的激活是其重要原因[16]㊂此外,致病性Aβ的聚集体能引起神经元细胞的氧化应激和炎症反应的增强,使其活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)㊁炎症因子TNF-α(tumor necrosis factorα, TNF-α)㊁IL-1β(interleukin-1β,IL-1β)㊁IL-6等大量释放㊂一些促氧化基因包括环氧化酶-2 (cyclooxygenase-2,COX2)㊁诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)和几种脂氧合酶的表达也增加,而ROS通过上游激酶或磷酸酶直接或间接影响NF-κB亚基或是其抑制蛋白(Iκb),对一些生物分子进行破坏,从而使神经元损伤㊁突触功能障碍等[17],且这些细胞因子反过来可以作用于神经元和星形胶质细胞,诱导更多细胞因子和趋化因子的表达,导致炎症循环[18],这些炎症反应㊁氧化应激㊁突触功能障碍㊁神经元的丢失等加重了AD的进程[19],而NF-κB信号通路在其中扮演了重要角色㊂2㊀中医方药对AD NF-κB信号通路调控的研究2.1㊀中医复方对AD NF-κB信号通路调控的研究(表1)在中医复方干预AD的实验研究中发现,七福饮可调控AGEs(advanced glycation end products, AGEs)/RAGE(advanced glycation end product receptor,RAGE)/NF-κB通路,降低模型大鼠海马内AGEs㊁下调皮层和海马中其受体RAGE和NF-κB的表达,降低IL-1β水平而减轻神经炎症[20];黄连解毒汤(HJD)可提高AD模型大鼠脑内超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性,降低丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量,抑制IκB/NF-κB信号通路活化,改善脑内氧化应激以及炎症状态[21];苓桂术甘汤可以降低AD模型大鼠脑内海马与皮质区的3种主要细胞因子(IL-1β㊁IL-6与TNF-α)的表达,抑制NF-κB信号通路[22];中成药天芪益智颗粒能抑制AD 模型大鼠脑内p38/NF-κB信号通路激活,降低促炎因子COX-2㊁iNOS的表达,减轻AD大鼠神经炎性反应[23]㊂此外临床实验研究也发现,中药复方薯蓣丸浓缩汤剂能降低AD患者外周血中IL-1β㊁NF-κB以及血清中微小核糖核酸-146a(miR-146a)㊁miR-107㊁miR-29a㊁miR-29b㊁miR-181c㊁miR-125b㊁miR-342-3p的表达,降低炎症反应改善患者生活质量[24,25]㊂可见,部分中医复方可以通过调控NF-κB信号通路,进而减轻炎症反应和氧化应激状态,实现对AD的防治作用㊂表1㊀中医复方对AD的NF-κB信号通路调控研究中药复方功效㊀㊀㊀效应分子㊀㊀㊀七福饮补益气血,健脾安神AGEs㊁RAGE㊁NF-κB㊁IL-1β薯蓣丸调理脾胃,益气和营IL-1β㊁NF-κB㊁miR-146a㊁miR-107㊁miR-29a㊁miR-29b㊁miR-181c㊁miR-125b㊁miR-342-3p 黄连解毒汤泻火解毒SOD㊁MDA㊁IκB㊁NF-κB苓桂术甘汤温阳化饮,健脾利湿IL-1β㊁IL-6与TNF-α㊁RAGE天芪益智颗粒益气活血p38-NF-κB㊁COX-2㊁iNOS改良三甲散补肾填髓,化痰逐瘀NF-κB㊁Aβ㊁NGF脑灵汤补肾益气填髓,活血开窍祛痰NF-κB㊁IκB补阳还五汤补气㊁活血㊁通络NF-κB p65㊁RAGE㊁LRP㊀㊀刘学凤[26]等根据全国名老中医王灿晖经验,使用改良三甲散的含药脑脊液处理AD模型细胞,发现其有效降低NF-κB的表达;此外改良三甲散还能改善AD模型大鼠学习记忆能力,降低Aβ表达,促进神经生长因子NGF(nerve growth factor,NGF)的表达[27];李玲[28]等使用何明大经验方脑灵汤灌胃干预AD大鼠模型,发现脑灵汤能有效降低NF-κB 和增强IκB的表达,改善AD大鼠学习记忆能力㊂由此可知,中医复方具有改善学习记忆能力㊁减轻Aβ沉积并改善AD症状的作用㊂费洪新等[29]使用补阳还五汤治疗AD小鼠模型发现,补阳还五汤能维持AD小鼠神经元细胞的形态,且明显降低NF-κB p65蛋白水平;刘斌[30]也发现,补阳还五汤对APP/PS1双转基因小鼠大脑中NF-κB p65蛋白有明显的抑制作用,且减弱低密度脂蛋白受体相关蛋白LRP(low density lipoprotein receptor related protein,LRP)的表达,改善海马组织血管内皮细胞的形态㊂因此,中医方药通过NF-κB信号通路,达到保护神经元细胞的作用被证实㊂2.2㊀单味中药及其提取物对AD NF-κB信号通路调控的研究(表2)2.2.1㊀清热类药物㊀荸荠又名通天草,具有清热解毒㊁利尿㊁降逆的功效㊂通天草提取物能抑制AD模型大鼠脑内NF-κB/IκB通路的表达,诱导谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)和T-SOD活性,抑制MDA生成和炎症因子IL-1㊁IL-6和TNF-α的分泌[31],保护AD模型大鼠的神经元细胞,降低血液和脑组织免疫炎性,抑制脑内氧化应激反应[32,33]㊂表2㊀单味中药及其提取物对AD NF-κB信号通路调控的研究中药单体或有效成分功效㊀㊀效应分子㊀㊀㊀通天草清热解毒,利尿,降逆GSH-Px㊁T-SOD㊁MDA㊁IL-1㊁IL-6㊁TNF-α㊁NF-κB㊁IκB青蒿清透虚热,凉血除蒸,解暑,截疟IKBα㊁NF-κB P65㊁IL-10mRNA㊁p-NF-k B P65㊁p-IKBα㊁COX-2,iNOS㊁IL-1β㊁TNF-αmRNA牡丹皮清热凉血,活血散瘀,退虚热NF-κB㊁TNF-α㊁IL-1β姜黄破血行气,通经止痛APP㊁TLR4㊁NF-k B p65㊁TNF-α㊁IL-6㊁NO㊁Caspase3川芎行气开郁,祛风燥湿,活血止痛RAGE㊁IL-1β㊁TNF-α㊁IL-6㊁ERK1/2㊁p38㊁IκB丹参活血调经,祛瘀止痛,凉血消痈,除烦安神NF-κB㊁caspase-3㊁Akt㊁Aβ红景天健脾益气,清肺止咳,活血化瘀NF-κB㊁iNOS㊁RAGE黄芪补气升阳,固表止汗,利水消肿,托毒排脓,敛疮生肌IκB-a㊁NF-κB㊁caspase-3细辛解表散寒,祛风止痛,通窍,温肺化饮IL-1β㊁TNF-α㊁BDNF㊁NF-κB㊁ERK㊁p38㊁JNK 蛇床子燥湿㊁祛风㊁杀虫㊁温肾壮阳TLR4㊁TRAF6㊁NF-κB㊁ROS㊁NF-κB吴茱萸散寒止痛,降逆止呕,助阳止泻HMGB1㊁TLR4㊁NF-κB远志安神益智,祛痰,消肿IκBα㊁NF-κB㊀㊀青蒿具有清透虚热㊁凉血除蒸㊁解暑截疟等功效,其所含的青蒿素和青蒿琥酯相继被证实能保护神经元细胞,改善AD大鼠学习记忆能力[34,35]㊂王海英等[36]通过建立AD细胞模型,发现青蒿素能使细胞内IKBα㊁NF-κB P65蛋白以及抑炎因子IL-10 mRNA的表达升高,COX-2㊁iNOS㊁IL-1β㊁TNF-αmRNA的表达降低;郑云秋等[37]也发现,青蒿素能显著提高脂多糖活化小胶质细胞中NF-κB㊁IKBα的表达,降低iNOS㊁COX-2的表达,说明青蒿素能调控NF-κB信号通路,减轻炎症反应㊂牡丹皮具有清热凉血㊁活血散瘀㊁退虚热的功效㊂丹皮酚为牡丹皮的主要活性成分,在治疗AD 模型大鼠的实验研究中发现,丹皮酚可下调脑组织中NF-κB㊁TNF-α和IL-1β等表达,从而减轻神经炎症反应,达到保护神经元的作用[38]㊂2.2.2㊀活血类药物㊀郁金又名姜黄,具有破血㊁行气㊁通经㊁止痛之功效,其所含姜黄素具有减轻Aβ聚集㊁抗金属螯合以及促进损伤神经修复等功能[39]㊂李凡[40]用姜黄素腹腔注射治疗AD模型大鼠,结果显示与模型组比较,治疗组APP㊁TLR4㊁NF-κB p65㊁TNF-α㊁IL-6㊁NO含量和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase)3活性均明显降低,因此姜黄素对AD大鼠的认知功能保护机制,可能是通过干预TLR4/NF-κB信号通路实现的㊂川芎具有行气开郁㊁祛风燥湿㊁活血止痛等功效㊂川芎提取物川芎嗪被证实能显著降低AD模型大鼠中RAGE基因表达,抑制ERK1/2(extracellular regulated protein kinases,ERK)㊁p38㊁IκB的磷酸化,降低IL-1β㊁TNF-α㊁IL-6等炎性因子水平,从而改善AD大鼠脑内炎症[41]㊂丹参具有活血调经㊁祛瘀止痛㊁凉血消痈㊁除烦安神的功效㊂丹参提取物丹参酮ⅡA(TanⅡA)能降低AD模型大鼠脑中NF-κB与caspase-3的表达水平,上调Akt蛋白表达,减少Aβ的生成,起到神经保护作用[42]㊂2.2.3㊀补益类药物㊀红景天具有健脾益气㊁清肺止咳㊁活血化瘀之功效㊂在治疗AD中,红景天有很好的神经营养和神经保护㊁改善认知能力下降等多种神经生物学作用[43]㊂实验研究发现,红景天苷能降低海马组织中NF-κB㊁iNOS及RAGE的表达,通过抗氧化达到治疗AD的作用[44]㊂黄芪具有补气升阳㊁固表止汗㊁利水消肿㊁托毒排脓㊁敛疮生肌的功效㊂高立威[45]使用黄芪提取物对AD模型大鼠干预治疗,发现黄芪提取物能提高AD大鼠海马区IkBα的含量;单铁强[46]也同样证明,黄芪提取物能提高IκBa的表达,减少游离NF-κB含量,并抑制caspase-3的表达,从而抑制神经细胞的凋亡㊂2.2.4㊀祛风散寒温阳类药物㊀细辛具有解表散寒㊁祛风止痛㊁通窍㊁温肺化饮的功效㊂在实验研究中,细辛及其提取物也被证实具有改善AD大鼠的认知缺陷㊁记忆障碍和突出可塑性等作用[47,48]㊂何潆[49]使用β-细辛醚干预Aβ1-42诱导的星形胶质细胞活化所致PC12细胞损伤,结果显示β-细辛醚能有效抑制NF-κB的活性,降低IL-1β㊁TNF-α减轻PC12细胞损伤㊂蛇床子具有燥湿㊁祛风㊁杀虫㊁温肾壮阳之功㊂利用蛇床子素腹腔注射干预AD模型大鼠,结果显示蛇床子素能明显抑制TLR4㊁TRAF6和NF-κB的表达[50]㊂Liao等[51]也证明,蛇床子素能够抑制LPS 刺激大鼠脑内NF-κB的活化和ROS的释放,从而减轻炎症和氧化应激反应,达到改善大鼠学习记忆能力的作用㊂吴茱萸具有散寒止痛㊁降逆止呕㊁助阳止泻的功效㊂孙文蕾[52]利用吴茱萸碱治疗AD模型大鼠发现,吴茱萸碱能下调HMGB1(high mobility group protein,HMGB1)㊁TLR4及NF-κB蛋白表达,从而抑制HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路,改善AD大鼠的学习记忆能力㊂2.2.5㊀其他类药物㊀远志具有安神益智㊁祛痰㊁消肿的功效,其所含的远志皂苷也被证实在AD 中具有促进神经干细胞增殖㊁减轻Aβ损伤㊁抗氧化㊁减轻tau蛋白过度磷酸化㊁保护神经胆碱能系统的作用[53]㊂黄作义[54]用远志干预AD模型大鼠,发现远志能够通过抑制IκBa降解而减轻AD症状㊂3 总结与展望综上所述,中医方药通过调节NF-κB信号通路达到以下可能机制:一是改善脑内炎症,减轻Aβ沉积及相关蛋白的表达,发挥抗氧化抗炎症的作用;二是通过抑制Aβ神经毒性保护神经元,并促进已损伤神经元的修复;三是促进神经干细胞增殖达到抗凋亡的效用,改善学习记忆和认知功能㊂从临床选方用药分析,中医方药治疗AD多以填精益髓㊁补益气血㊁调补五脏加以化痰逐瘀祛邪之法防治AD,如改良三甲散㊁七福饮㊁姜黄㊁红景天㊁黄芪等,并根据辨证配伍以清热类药物如青蒿㊁通天草㊁丹皮,或配以祛风散寒温阳类药物如红景天㊁蛇床子㊁吴茱萸等,以兹疗效㊂因此,基于NF-κB信号通路,运用中医药治疗AD已成为可行的思路方法,其视角在中医理论及现代分子生物学的集合下更为宽广,且包容性更丰富,操作性更强㊂但其深入机制和以该通路为靶标的具体治疗策略以及临床实践价值,仍需诸位同仁共同探讨,相信未来中医药于AD的治疗应用,可绽中医之光,以救苍黎之患㊂参考文献:[1]㊀KEUCK L.Slicing the cortex to study mental illness:AloisAlzheimer's pictures of equivalence[J].Prog Brain Res,2017,233:25-51.[2]㊀MATTSON M P.Pathways towards and away from Alzheimer'sdisease[J].Nature,2016,430(7000):631-639.[3]㊀张玲,黄娅琴,卢波,等.阿尔茨海默病发病机制及其免疫治疗的研究进展[J].现代实用医学,2019,31(2):147-148. 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纳米药物在阿尔茨海默病诊断治疗中的研究进展
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截至2015年为止，中国已经有约1275万人受其影响;而预计到2050年，中国阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的患者人数将达到约3000万AD已经成为严重危害社会健康的疾病：近年来，对于AD的治疗药物较少，现有药物以对症治疗为主，普遍存在药效弱，不良反应大，难以通过血-脑脊液屏障(Blood brain barrier,BBB)等缺陷：尤其是BBB对药物分子的传递限制.成为治疗药物药效较差的主要因素而纳米技术的应用可以使药物容易透过BBB.以及完成药物的靶向传递，这为AD的治疗提供了希望：本文从纳米药物载体的种类、纳米药物包载的药物成份以及纳米技术在AD治疗中的影像学诊断几方面进行总结，概括了纳米药物及纳米技术在AI)治疗中的应用，为AD的纳米药物研究提供了理论基础一一、纳米药物的分类及代表药物纳米药物系统由纳米载体与包载药物组成，包载体可完成对包载药物的传输与控释，包载的药物包含AD治疗药物与促进药物分子实现功效的辅助药物。
而包载体的材料与合成工艺、不同作用功效的药物选择是现阶段纳米药物研究领域的主要研究对象：1.纳米药物的常用载体纳米制剂的纳米载体的优势有能透过BBB、改善药物生物利用度、可塑性强、甚至实现靶向传输等。
AD 实验报告
AD 实验报告一、实验背景AD（阿尔茨海默病）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。
临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。
随着人口老龄化的加剧，AD 的发病率逐年上升，给社会和家庭带来了沉重的负担。
因此，深入研究 AD 的发病机制和寻找有效的治疗方法具有重要的现实意义。
本次实验旨在探究某种新型药物对 AD 模型小鼠认知功能的改善作用，为 AD 的治疗提供新的思路和依据。
二、实验材料与方法（一）实验动物选用健康的雄性 C57BL/6 小鼠，8 周龄，体重 20-25g。
将小鼠随机分为三组：正常对照组（Control 组）、AD 模型组（Model 组）和药物治疗组（Treatment 组），每组 10 只。
（二）AD 模型的建立采用双侧海马注射Aβ1-42 寡聚体的方法建立 AD 模型。
具体操作如下：小鼠腹腔注射 1%戊巴比妥钠（40mg/kg）进行麻醉，固定于立体定位仪上。
参照小鼠脑立体定位图谱，以前囟为零点，在双侧海马（AP：－20mm，ML：±15mm，DV：－20mm）缓慢注射Aβ1-42 寡聚体（5μl/侧，1μg/μl），注射速度为05μl/min，留针 5min 后缓慢拔出针头，缝合头皮。
（三）药物治疗Treatment 组小鼠在模型建立后第7 天开始给予新型药物灌胃治疗，剂量为 10mg/kg，每天 1 次，连续治疗 4 周。
Control 组和 Model 组小鼠给予等体积的生理盐水灌胃。
（四）行为学检测1、水迷宫实验在药物治疗 4 周后，进行水迷宫实验检测小鼠的空间学习和记忆能力。
实验分为定位航行实验和空间探索实验。
定位航行实验：将小鼠从不同的入水点放入水中，记录小鼠找到隐藏平台的时间（逃避潜伏期），每天训练 4 次，连续训练 5 天。
空间探索实验：在第 6 天撤去平台，记录小鼠在目标象限（原平台所在象限）的停留时间和穿越原平台位置的次数。