prt与nsaid导致的消化道黏膜损伤
非类固醇类抗炎药与肠黏膜损害
非类固醇类抗炎药与肠黏膜损害首都医科大学附属北京天坛医院消化内科杨昭徐非类固醇类抗炎药(NSAID)是一类具有解热、止痛、抗炎和抑制血小板凝集作用的药物。
在全世界,每天有为数众多的人服用此类药物,NSAID是目前处方量较大的药物之一。
由NSAID引起的胃和十二指肠黏膜损害成为一个严重的公共卫生问题,已被人们所熟知。
最近,由于胶囊内镜(VCE)和双气囊小肠镜(DBE)的不断普及,人们发现,小肠比胃和十二指肠更易受到NSAID的损害,而结肠和直肠受累者也并不少见。
NSAID相关肠黏膜损害的发生率NSAID可引起肠道炎症,发生率达60%以上。
炎症可伴有肠出血、蛋白丢失和溃疡,甚至会导致肠狭窄。
一项前瞻性研究显示,与安慰剂对照组(20例)相比,健康受试者(41例)服用NSAID 3个月后,胶囊内镜检查显示,71%的服药者存在小肠黏膜损害,而对照组这一比例仅为10%。
对47项研究的系统性分析显示,有7项研究报告了明显的NSAID相关肠黏膜损害,7项病例对照研究报告了可见出血病灶[危险比(OR): 1.9~18.4],2项报告了2例肠穿孔(OR: 2.5~8.1),7项报告了7例原有憩室病因NSAID而并发感染或出血(OR: 1.5~11.2)。
日本的一组资料显示,在2004-2005年期间,采用DBE进行观察,对NSAID组(1053例)和对照组(600例)进行比较发现,消化道出血比例分别为79%和44%(P<0.0001),黏膜非特异性破损比例为51%和5%(P<0.0001),有半数服用NSAID者发生了NSAID肠病。
德国学者的一项研究报告了NSAID 相关结肠黏膜损害的情况。
在611例患者中,问卷结合结肠镜检查的调查显示,86.1%的患者服药数月或数年后,出现腹痛(64.3%)和便血(55.5%),内镜检查发现,结肠直肠多发糜烂或溃疡(60.6%)、肠狭窄(15.8%)及隔膜形成(3.0%),病变部位以右半结肠(包括横结肠)多见(79.9%)。
NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治
41例胶囊内镜研究，21例NSAID使用者小 肠溃疡71％；对照组10％
在一项调查研究中，15例长期服用NSAID有 47％患有小肠溃疡。 在一项大于700例的研究中，有8.4％的患者 存在小肠溃疡（对照组0.6％ p<0.01）
Aspirin, alone or with another NSAID, increases the risk of upper GI complications
Relative risk 8 7 6 5 4 3 2
1
0 Aspirin, 75 mg once daily Aspirin, 150 mg once daily Aspirin, 300 mg once daily NSAIDs Aspirin + other NSAIDs
防御因子
粘液-碳酸氢盐屏障 粘膜屏障 粘膜血流 前列腺素 上皮细胞新生
攻击因子增强
防御因子减弱
攻击因子增强 + 防御因子减弱
消化性溃疡病因认识的演变
• 无酸便无溃疡。 • 无酸，无Hp, 便无溃疡。 • NSAID溃疡
格 言
有效的酸控制对非甾体类抗炎药相关 的副作用的控制至关重要
胃酸在NSAID引起的损伤起 主要作用 因此控酸是治疗和防止 NSAID相关的胃肠道副反应 的关键
•
Photo reproduced from the Interactive Atlas of Gastroenterology
Hawkey & Skelly 2002; Laine 1996; Silverstein et al 2000
致 病 机 制
NSAID对胃粘膜的损伤机制
局部作用:渗透到粘膜上皮细胞内 系统作用: 花生四烯酸
NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治
—112个临床随机对照试验结果荟萃
分析
药物
相对风险
95%CI
PPI
0.09
0.02~0.47
Misoprostal
0.38
0.02~0.65
COX-2抑制剂
0.49
0.38~0.65
循证医学不支持H2RA
Arch Intern Med 2005；165：189.
传统NSAIDs 和COX-2抑制剂比较？
累积溃疡发病率 (%)
18 16
14
12
10 8 对照组 n=410 6
4
2 0
*** p<0.001 versus placebo + aspirin
罗非昔布 + 阿司匹林 n=399
***
布洛芬 n=400
***
阿司匹林 n=406
Laine et al gastrol2004,127(2)
界限不清
4. NSAID药物种类
非选择性 有选择性 高选择性
吲哚美辛、布洛芬、Aspirin
美洛西康、尼美舒利 COX-2抑制剂 昔布类
非选择性NSAIDs发生GI损伤风险
药物
吲哚美辛 萘普生 双氯芬酸 吡罗西康 布洛芬 美洛西康
相对风险（RR）
2.25 1.83 1.73 1.66 1.43 1.24
Ann Rheum Dis 2004；637：59
COX-2抑制剂
随机对照临床试验荟萃分析
GI风险低于传统的NSAID
特别是严重的致死性的GI并发症危险性明显减少
心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔布） • 心肌梗塞、血管栓塞
潜在预防结肠腺瘤发展
NSAID与胃肠道损伤(2012版)
31
胃肠道不良反应的临床表现(三)
• 3.大肠：NSAID对大肠亦有损害，包括炎症、 溃疡、穿孔、狭窄，并能使原有大肠病加重， 其中以结肠炎最为常见。其发病机制与NSAID 肠病相似，不同之处在于后者与NSAID的肝肠 循环无关，细菌的参与可能也是一个主要的因 素。有报道保泰松可致直肠炎；长期应用阿司 匹林和对乙酰氨基酚合制的栓剂，可发生排便 困难和慢性肠梗阻。
黏膜损伤（%） 溃疡
31（47）
11
28（54）
56
糜烂 20 5
NSAID相关性胃肠黏膜损伤与症状不相关
NSAID引起的胃十二指肠损害
疾病 PU（GU>DU）
相对危险度（OR） 3~4
出血 穿孔 死亡（并发症相关）
3.09 5.93 7.62
Sung et al. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: G58-68 Larkal et al. J Clin Gastroenterol 1989; 11: 158-62 Graham et al. Ann Intern Med 1993; 119: 257-62 Hawkey. Gastroenterol 2000; 119: 521-35
Voltaren
2
150
3-11
150
Clinoril
18
400
NSAID与胃肠道损伤
NSAID引起的胃十二指肠损害
疾病 PU（GU>DU）
相对危险度（OR） 3~4
出血
3.09
穿孔
5.93
死亡（并发症相关） 7.62
Sung et al. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: G58-68
Larkal et al. J Clin Gastroenterol 1989; 11: 158-62
其他(109)
溃疡形成 临床明显损害
0
10
20
30
40
50
60
70
13 Geis, et al. J Rheumatol 18 (suppl 28):11-14, 1991
低剂量阿斯匹灵的安全性
Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53
中的30%
Pirmohamed M, et al. BMJ 2004; 329:15-9 Gabriel SE; et at. Ann Intern Med 1991 ;115:787-96
3
NSAID的副反应
• 胃肠道粘膜 • 肾脏 • 心血管系统 •肝 • 其他: 过敏、肺…
4
NSAID可引起胃肠道黏膜损害
20000
数
15000
10000
5000
0
7
子宫颈 肿瘤
哮喘
恶 性黑 NSAIDs胃 白血病
素瘤
肠道损伤
糖尿病 AIDS
Singh G and Ramey D. Jrheum, 1998, 25 (suppl), 8-16
COX2抑制剂的问世 降低了NSAID相关性不良事件了吗?
NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治医学PPT
presence of defir
metaplasia of the
esophagus, visible under
A
B
endoscopy.
• Among patients taking non-selective NSAIDs for osteoarthritis, the prevalence rate of erosive esophagitis was 21%.
危险因素
‒ 有PU或UGI出血史
(RR 3.1) ‒ Aspirin剂量〉100mg/d
(RR 1.8)
安全因素
‒ 同时服用抑酸药
(RR 0.22) ‒ 同时服用硝酸盐类药物
(RR 0.73)
编辑版ppt
19
Aspirin, alone or with another NSAID, increases the risk of upper GI complications
编辑版ppt
18
低剂量Aspirin的安全性？
观察903例心血管疾病 长期服用Aspirin患者
低剂量 75～225mg/d 平均随访45月
Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53
上消化道出血住院41例 (4.5%)
10
Laine L.Rev Gastroenterol disord.2003;3(4)30-39
编辑版ppt
14
NSAIDs—胃粘膜损伤风险
1. 用药时间
✓ 好发阶段：治疗最初的3个月 • ＜1月内危险指数9.8 ，且剂量依赖性 • ＞1月危险指数2.8
✓ 长期使用 发生率增加
PRT与NSAID导致的消化道黏膜损伤课件
雷贝拉唑组使服用(fú yònɡ)阿司匹林后第2天和第4天 胃十二指肠黏膜的 Lanza# 评分显著减少
随机，双盲，安慰剂对照(duìzhào)试 验
n=15
健康志愿者服用阿司匹林和雷贝拉唑20mg或安慰剂 # Lanza 评分用于观察胃十二指肠黏膜的损伤(sǔnshāng)程度
Aliment Pharmacol Ther 2008, 27, 498–503
的质子泵 在弱酸环境 下充分抑制质
子泵
抑酸更强
更持久(chíjiǔ)
8
波利特更快速有效地抑制(yìzhì)胃酸
8名日本男性健康志愿者接受(jiēshòu)三向交叉试 验 24小时监测胃内PH值
*p<0.01vs. 治疗(zhìliáo)前 (Paired t-test)
Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1811-1817
萘普生 500 mg BID +雷贝拉唑 20 mg QD
洗脱期 2周
萘普生 500 mg BID
+雷贝拉唑 20 mg QD
萘普生 500 mg BID +安慰剂
0天
1周
0天
胃液收集和分析
Digestive Diseases and Sciences, 2005, 50 (2): 357–365
第十一页，共三十三页。
20 第二十页，共三十三页。
试验 设计 (shìyàn)
本统计调查对象包括38名接受NSAID治疗的病人，上消化 道内视镜检查发现(fāxiàn)溃疡病变（开放溃疡）直径≥3毫米
雷贝拉唑： 10mg, q.d. 根据症状严重程度可提高到20mg,
q.d.
标准治疗时间为8周(在胃或吻合口溃疡的情况下)，十二指肠 溃疡的治疗时间为6周
NSaid性胃肠道损害
直肠栓剂：其中的病人有直肠疼痛、肛 门坠胀、水样泻。
所有，包括低剂量阿司匹林都可引起这 些病变。
相关性胃肠道损害
、食管 、大肠、肛管
、胃和十二指肠 、小肠
消化道其他部位损伤
食管损伤少见，急性食管粘膜损 伤更少。
长期应用可致食管损害 食管炎、食管溃疡。 严重者可造成食管狭窄。
2. 可能是老年人多存在血管硬化、血管弹性 差，影响溃疡愈合、止血。
3. 血清蛋白、肝脏血流及肾小球滤过率降低， 使在体内蓄积，增加毒性。
4. 老年人的相关性溃疡常为无痛性。
、幽门螺杆菌感染与胃肠损害
()、与之间没有协同作用 服者，感染率()低于非用药者()。 溃疡并出血者，的检出率()低于非溃疡组()。
的使用随疗程延长危险性降低。
有证据显示, 重复应用后，约 的人会出 现不同程度的胃粘膜适应性, 使粘膜损伤 逐渐减轻。
可以产生适应性的
阿司匹林、依托度酸、萘普生、双氯芬 酸等。
且不同药物产生的胃适应能力亦不相同,
、的用药剂量与剂型
的胃肠道毒性作用呈剂量依赖
关系。
4
3.6
3.1
粘液、 直接细胞保护作用
相关性胃肠道损害
、食管 、大肠、肛管
、胃和十二指肠 、小肠
相关性胃、十二指肠损害
相关性胃、十二指肠损害的两种类型
急性（）
慢性（>）
表 现 胃窦、体粘膜红斑，表 胃窦糜烂、溃疡 浅糜烂，粘膜下出血。 十二指肠溃疡、糜烂
形 态 小()、浅 病 生 局部作用，相关
大、深 全身性，相关
缓释片、肠溶片引起的小肠损伤多发于远 端小肠。
、的用药种类
NSAID相关性胃肠病详细讲解
NSAID相关性胃肠病详细讲解NSAID（非甾体类抗炎药）是一类广泛应用于临床的药物，用于缓解疼痛、消炎和退热。
它们主要通过抑制环氧化酶（COX）的活性来发挥药效。
COX是一种酶，催化花生四烯酸（一种脂肪酸）转化成前列腺素和其他炎性介质。
然而，尽管NSAID在治疗上具有广泛应用的优点，但胃肠病的相关风险也不能忽视。
长期使用NSAID可能会导致胃肠道副作用，其中最常见的是消化道溃疡和出血。
这主要是由于NSAID抑制了COX-2酶的同时，也抑制了胃黏膜细胞中的COX-1酶。
COX-1在维持胃黏膜的完整性和保护性屏障方面起到重要作用。
当COX-1被抑制时，胃黏膜失去保护，容易受到胃酸的腐蚀和损伤。
这种损伤可能导致溃疡和出血。
此外，NSAID的使用还与非溃疡性消化道病变（NSAID-BD）有关。
这是一种具有胃肠症状但没有溃疡的疾病。
NSAID-BD的发生机制可能涉及多种因素，包括药物直接对黏膜细胞的损伤和对胃肠道保护性黏液屏障的影响。
为了减少NSAID相关的胃肠道副作用，研究人员尝试开发具有更低胃肠毒性的新型NSAID。
在COX-2选择性抑制剂（COX-2i）出现之前，COX-2酶被认为是导致炎症和疼痛的关键酶。
COX-2i具有选择性地抑制COX-2酶，减少了对COX-1的抑制作用，从而减少了胃肠道损伤的风险。
然而，后来的研究发现COX-2i也具有一些心血管不良反应的风险，因此需要谨慎使用。
此外，采取一些防护措施也可以减少NSAID相关的胃肠道副作用。
例如，可以与NSAID合并使用质子泵抑制剂（PPI），以减少胃酸分泌。
这种联合治疗可降低溃疡和出血的风险。
此外，在NSAID使用期间，还应避免食用胃刺激性食物，如辛辣和腌制食物；合理控制NSAID的剂量和用药时间，避免长期或高剂量使用；并注意个体差异，某些人可能更容易出现胃肠道副作用。
总的来说，NSAID是一类广泛应用于临床的药物，用于缓解疼痛、消炎和退热。
非甾体抗炎药与胃肠道损伤
非甾体抗炎药与胃肠道损伤非甾体抗炎药与胃肠道损伤非甾体抗炎药(NSAIDs) 是一类具有抗炎与镇痛作用的药物,可改善由风湿性疾病引起的炎性症状,并可缓解疼痛,是全世界范围内使用最为广泛的一类处方药。
但是在使用过程中,特别是长期、大量服用时可出现副作用,其中最常见的是其对胃肠道的损害。
NSAIDs 可引起消化不良、胃肠道黏膜糜烂、消化性溃疡和出血,甚至因此而危及生命。
因此,合理、正确使用NSAIDs 是每位临床医生所面临的实际问题。
一、NSAIDs 在全球的使用及对胃肠道损害的发生率NSAIDs 是治疗类风湿关节炎、骨性关节炎的一线药物,广泛用于疼痛及发热的治疗。
在美国,估计有1 700 万人将NSAIDs 作为日常用药,每年约有7 300 万张NSAIDs 处方。
在英国,估计每年约有2 300 万张这类药物的处方,其中有1 200万张是给60 岁以上的老年患者开的。
在英国和澳大利亚的住院患者中,20 %以上的患者接受NSAIDs 的治疗。
由此估计全世界每天有超过3 000 万人服用NSAIDs ,其中60 岁以上的患者约占40 %[1 ] 。
我国目前尚无服用NSAIDs 的具体统计资料,但由于人口众多,药物管理不严,推测可能是世界上使用NSAIDs 最多的国家之一。
NSAIDs 虽然有显著的消炎、止痛的药理作用,但它的副作用也较多,其中以对胃肠道的损害最为常见。
在美国,估计规律使用NSAIDs 的人至少有13 000 万,其中每年发生胃肠道合并症的估计有103 000 人。
Zeiden 对NSAIDs 所致的各种胃部病症的相对比率进行了统计, 发现胃黏膜炎症或糜烂的相对比率为70 % ,消化性溃疡的相对比率为20 %～25 % ,溃疡病并发症的相对比率为0. 02 %～0. 05 %。
研究表明,短期口服NSAIDs 即可导致对胃黏膜的损害,但患者不一定均有症状。
单凭临床症状不能判断NSAIDs 对胃肠道黏膜有无损害及损伤程度。
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N = 21 asymptomatic, H. pylori - negative volunteers 1. Takiuchi H, Asada S, Umegaki E, et al.: Effects of proton pump inhibitors: omeprazole, lansoprazole,
在五肽胃泌素刺激下
Digestive Diseases and Sciences, 2005; 50(2):357–365
11
结论
萘普生加服雷贝拉唑显著恢复：
• 在五肽胃泌素刺激下，因萘普生导致的黏蛋白分泌
的减少(P =0.003)
• 在基础环境下萘普生引起的胃黏液分泌减少
（增加 47%; P < 0.01)
3
NSAIDs导致胃粘膜损伤：高危因素
高危因素 年龄>65岁 高剂量/多种NSAID （NSAID+Aspirin） 同用抗凝药（warfarin等） 同用激素 溃疡病史/近期出现溃疡并发症
危险增加(倍数) 2.5-3.5
2-4 3 2 10
服用NSAID者增加2-4倍胃肠道损伤的风险
Rev Gastroenterol disord.2003;3(4)30-39
的活化成分(离子型药物)浓度越 高，抑酸效果越快,越强，越持久
Biol Chem. 1997; 272(36): 22438-22446 Aliment Pharmacol Ther 2002: 16 (suppl. 1) : 31-33
6
波利特®最高pKa解离值的意义
抑制多数 区域胃腺上 的质子泵 在弱酸环 境下充分抑 制质子泵
0天Biblioteka 1周0天胃液收集和分析
Digestive Diseases and Sciences, 2005, 50 (2): 357–365
1周
10
雷贝拉唑恢复因萘普生导致的黏蛋白分泌的减少
∗P = 0.003,萘普生/安慰剂 vs 基线. ∗∗P = 0.003,萘普生/雷贝拉唑 vs萘普生/安慰
剂.
抑酸更强 更持久
7
波利特更快速有效地抑制胃酸
8名日本男性健康志愿者接受三向交叉试验 24小时监测胃内PH值
*p<0.01vs. 治疗前 (Paired t-test)
Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1811-1817
8
雷贝拉唑恢复因萘普生导致的 胃黏液和黏蛋白分泌的失衡
9
临床试验设计
双盲，安慰剂对照，交叉试验, 健康志愿者， Hp阴性，n=21
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
萘普生 500 mg BID +安慰剂
萘普生 500 mg BID +雷贝拉唑 20 mg QD
洗脱期 2 周
萘普生 500 mg BID +雷贝拉唑 20 mg QD
萘普生 500 mg BID +安慰剂
4
如何预防NSAIDs相关性胃肠损害？
美国胃肠病学会：AGA 2006
GI低危组 无危险因素
选择使用导致溃疡危险性最小、最低有效剂量的 NSAIDs
GI中危组 1 ~ 2 个危险因素
GI高危组 3 个危险因素
/合用激素 /Aspirin / Warfarin
GI极高危组 近期出现溃疡并发症者
选择使用导致溃疡危险性最小、最低有效剂量的 NSAIDs＋PPI/胃粘膜保护剂
and E-3810 on the gastric mucin. 1404P, 1994 (abstract) 2. Dig Dis Sci 2003; 48 (2): 322 - 328
13
雷贝拉唑显著增加胃液中黏液和黏蛋白的含量
双盲交叉试验 21例Hp阴性志愿者接受1周雷贝拉唑治疗
胃液中的黏液 (mg/ml)
关键信息
波利特®的高PKa值使其抑酸更强效，控酸更持久 恢复因NSAID导致的胃黏液和黏蛋白分泌的失衡, 及胃十二指肠粘膜损伤 与依赖细胞色素P450酶代谢的药物间相互作用少
1
非甾体类抗炎药（NSAIDs）
全球应用最广泛的药物
- 抗炎、镇痛、解热、抗血小板凝聚
治疗风湿性疾病 RA，OA 预防心脑血管疾病
激素：COX-2抑制剂 Aspirin ：COX-2抑制剂+ PPI/胃粘膜保护剂 warfarin ：COX-2抑制剂+胃粘膜保护剂
避免同时使用各种NSAID COX-2抑制剂+ PPI/胃粘膜保护剂
5
波利特®具有最高的pKa解离值
[活化型]
10 Pka-pH = [原型]
● pKa是PPI活化能力的衡量指标 ● pKa值越高，PPI在分泌小管内
4 3.5
3 2.5
*
2
1.5
1
0.5
0
1.2
基础
1
0.8
*
0.6
0.4
0.2
安慰剂 雷贝拉唑
*p<0.05
ASC，PCI(经皮冠状A介入术)，DES（置入药物洗脱支架）
预防结直肠息肉、结肠癌 早老性痴呆？
每天3000万人服用NSAIDs，全球使用者达5亿
中华消化杂志 2003；23（12）748-750
2
2
NSAIDs相关性胃病的发生率
约19%应用NSAIDs者会出现上腹部不适、隐痛、恶心、 呕吐、上腹饱胀、嗳气、食欲减退等症状。而50%-80%的 NSAIDs治疗患者导致的消化道并发症为非症状性的
接近一半长期应用NSAIDs者经内镜检查有上消化道黏膜损伤
1520%的NSAIDs应用者内镜下可发现胃溃疡， 5-8%的 内镜下可发现十二指肠溃疡
Drugs,1997, 53(1);6-19. Gastroenterology, 2001;120:594–606. J Pain and Sympt Manag, 2003, 25: S32-40
• 在五肽胃泌素刺激下，因萘普生导致的胃黏液分泌 的减少（增加22%）
Digestive Diseases and Sciences, 2005; 50 (2): 357–365
12
雷贝拉唑增加黏液和黏蛋白的含量
雷贝拉唑是唯一的经测试（奥美拉唑，兰索拉唑）能增强实验动物的胃粘蛋白 含量的PPI 1