第六章 脓毒症

第六章脓毒症脓毒症（sepsis）是严重创伤、烧伤、感染、休克、外科大手术后常见的并发症，进一步发展可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征（MODS），是ICU中危重病患者的重要死亡原因之一。

1991年美国胸科医师学会与危重病医学会（ACCP/SCCM）联席会议委员会对脓毒症及其相关术语的含义给予了更新和发展，提出全身炎性反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的概念，并对有关感染和炎症反应的名词如脓毒症（sepsis）等进行了重新定义，受到了医学界的广泛关注，并逐渐被国际医学界广泛接受和认可，使人们对于脓毒症的本质与病理过程有了进一步的认识，即认识到SIRS、脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克及MODS是反映体内一系列病理生理改变及临床病情严重程度的动态过程，其实质是机体全身炎症反应不断加剧、持续恶化的结果。

其中MODS是脓毒症连续发展过程中最为严重的阶段。

2001年又在这个基础上制订“PIRO”系统，将从P （predisposition，素因）、I（insult，病损性质）、R（response，机体反应）和O（organ dysfunction，器官功能障碍）4个方面入手，进一步完善对脓毒症的诊断。

2002年，欧美学者在西班牙发表“巴塞罗那宣言”，呼吁动员全社会力量，争取在较短的时间内把脓毒症的发生率和病死率降低到可接受的水平。

与此相呼应，一项由欧洲危重病学会（ESICM）、美国危重病学会（SCCM）和国际脓毒症论坛（ISF）发起，并得到了其他7个学术团体和组织响应的所谓“拯救脓毒症战役”（surviving sepsis campaign，SSC）被启动。

其目标是：在5年内将脓毒症的病死率降低25%。

目前以循证医学为基础的严重脓毒症治疗指南已于2004年发布。

【流行病学】流行病学资料显示，在美国，发病率有1979年的82.7/10万人增加到2000年的240.4/10万人，年增长率为8.7％。

发病率已超过冠状动脉疾病和乳腺癌。

与脓毒症相关的医院内死亡率由1979年的21.9/10万人增加到43.9/10万人。

其死亡率超过了乳腺癌，与急性心肌梗塞相当。

国内的一项研究表明，烧伤面积大于30%者约40%并发脓毒症，其中约20%的脓毒症患者最终转为MODS，一半以上死亡；非脓毒症者未出现MODS，全部存活。

对危重病患者的研究则显示脓毒症发病率为15.7％，其中61.1％进一步发展为MODS，病死率为30.6％。

国外一组临床流行病学资料表明，2527例全身炎症反应患者中，脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克发生率分别为26%、18%和4%，其病死率分别为16%、20%和46%。

脓毒症的发病率持续增长的原因是人口的老龄化，介入性治疗及有创性监护增多，滥用抗生素使耐药菌增多，肿瘤、糖尿病、化疗、放疗、免疫抑制剂的应用，以及医院内的感染增多等。

【基本概念】1. 感染（infection）指微生物侵入机体组织，并在体内生长繁殖并产生不同程度和范围的炎症反应。

2. 菌血症（bacteremia）指循环血液中存在活体细菌，泛指血培养阳性。

3. 全身炎症反应综合征（SIRS）指由感染或非感染因素引起的全身炎症反应。

4. 脓毒症（sepsis）指临床上由细菌感染引起的全身炎症反应。

但血培养不一定阳性。

5. 严重脓毒血症（severe sepsis）即全身性感染伴有器官功能障碍，组织低灌注或低血压。

组织低灌注可表现为乳酸酸中毒，少尿或急性意识障碍。

6．脓毒性休克（septic shock）或称感染性休克（septic shock）。

指产生脓毒症患者足量液体复苏仍持续低血压（收缩压<90mmHg），或下降幅度超过5.3kPa（40mmHg），伴有低灌流状态（乳酸酸中毒，少尿或急性意识改变）或器官功能障碍。

当应用血管活性药物后收缩压不低，但仍存在低灌流和器官功能障碍，亦应视为脓毒性休克。

【病因与发病机理】一、病因1．感染性：感染引起的菌血症、真菌血症、寄生虫血症、病毒血症等造成全身性感染等。

脓毒症感染的入侵部位主要有泌尿道、胃肠道、呼吸道以及皮肤。

根据国外多家大医院的统计，最常见的致病菌主要有：大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌以及克雷白肺炎杆菌等。

2．非感染性：由创伤、烧伤、急性胰腺炎、中毒、低血容量性休克等。

二、发病机制与病理生理目前发病机制和病理生理尚不完全清楚，可能与以下因素有关。

（一）内源性介质研究表明，真正启动脓毒症的是炎性介质，它有一经触发即循自身规律发展，并具有自我破坏和难以遏止的特征，是脓毒症发生与发展的关键。

主要致炎因子包括：1. 内毒素和外毒素内毒素是一种脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS），存在于革兰阴性（Ｇ-）细菌外膜上，通过诱导体内炎性介质的产生而发挥毒性作用，其诱发的炎性细胞因子对组织细胞的损害远远超过内毒素本身对机体的直接影响。

它的完整分子包含3个部分：O特异链、核心多糖、类脂A。

O特异链的结构是内毒素分子中最易发生变化的部分，不同菌型的O特异链不同，因此它的抗原具有菌型的特异性。

核心多糖由O特异链的外核部分和连接类脂A的内核部分组成，它在内毒素结构中起到连接多糖与类脂A的作用。

类脂A是内毒素分子中最稳定的部分，对人体健康的危害最大。

O特异链和核心多糖注入动物体内均不引起脓毒症的病理反应，而类脂A可以启动与脓毒症有关的宿主反应。

但是并非全数脓毒症患者都能检测出有内毒素血症。

这是因为：①体内有丰富的巨噬细胞（有些依靠伪足自由移动，如肺泡巨噬细胞、腹膜巨噬细胞；有些固定在组织内，如肝脏的枯否氏细胞、小肠及结肠的巨噬细胞）。

在脓毒症发病的过程中，内毒素血症可被巨噬细胞完全清除或大部分清除，因而不能测出。

②内毒素在血循环中的半衰期很短，随机采血可能已经错过峰值时间。

③内毒素既可在循环血中游离存在，也可与组织细胞结合，如若绝大部分已与组织细胞结合，则循环血中不能测出。

内毒素产生一系列内源性炎性介质（示如表11-1）。

近年来研究表明内毒素主要成分脂质Ａ与内毒素受体相互作用，可激活前炎症细胞因子系统而介导细胞毒反应，最终导致脓毒性休克甚至MODS。

现已发现，CD14、巨噬细胞清道夫受体（SR）、Toll样受体（TLRs）和β2白细胞整合素参与信号转导。

它们在脓毒症的发生和发展中起到了重要作用。

最近几年，院内感染中G+细菌感染增多，G+菌引发的脓毒症逐渐增多。

外毒素是一种超抗原，是一种以特异方式直接激活T淋巴细胞的蛋白分子。

它被免疫识别后激活免疫炎性细胞，刺激产生大量的炎性介质和细胞因子，并介导脓毒症或脓毒症性休克。

这些炎性介质中最为重要的是肿瘤坏死因子（TNFα）、白介素-1，2及6（Interlukino-1，2，6）及血小板活化因子（PAF）。

介质的释放调节机体的自我防御抗炎的作用，但如果这种释放过度，则造成细胞、组织、器官的损伤。

高迁移率族蛋白-1（high mobility group-1 protein，HMG-1）是LPS和炎症介质刺激巨噬细胞后产生的一种蛋白质，是脓毒症稍晚期时产生的重要炎性介质，故又称为“脓毒症的晚期介质”。

已知细胞膜表面的细胞因子受体，通过细胞内信号转导系统，可激活核转录因子，其中NF-κB家族的激活与脓毒症有关。

表11-1 脓毒症的内源性介质肿瘤坏死因子α（TNFα）粘附分子白细胞介素-1，2，4，6，8 内皮-白细胞粘附分子-1血小板活化因子（PAF）细胞间粘附分子-1廿（烷）类血管细胞粘附分子-1白三烯B4，C4，D4，E4血小板血栓素A2 转化生长因子1前列腺素E2，I2血管通透因子γ-干扰素巨噬细胞前凝血质及炎症细胞素粒细胞-巨细胞克隆刺激因子缓激肽一氧化氮（NO）凝血酶内皮素-1 凝血因子补体C3a，C5a 纤维蛋白多形核白细胞纤溶酶原活化抑制物毒性氧自由基心肌抑制物蛋白溶解酶β-内啡肽内源性介质主要介导了以下重要的病理生理改变：⑴内皮细胞的炎症反应：几乎所有的介质均可直接作用于血管的内皮细胞，使其通透性增加；同时，补体系统的激活（C3a，C5a）不仅直接损害内皮细胞，也可间接通过中性粒细胞激活，脱颗粒，释放毒性氧自由基及溶酶体，破坏微血管并血栓形成，造成微循环障碍和脏器功能损害。

某处的损伤达到了一定程度，该处的器官即可发生衰竭。

⑵凝血及纤溶调节紊乱：在内毒素、TNFα、白介素-1或其它内源性介质的直接影响下，以及通过某些特殊物质，如血管通透因子、血管通透因子、巨噬细胞前凝血质及炎症细胞素等作用而激活，从而激活了凝血系统，导致了凝血酶和纤维蛋白生成，凝血因子Ⅷ及因子ⅩⅢ水平增高，促使血小板粘附。

同时降解过程受到抑制。

结果，大部分凝血抑制物均呈低水平。

尽管疾病早期的纤溶活性增加，但由于凝血酶元活化抑制因子产生过多及组织凝血酶之活化因子生成减少，即后的纤溶过程受到抑制。

血小板与白细胞相同，亦可形成微血栓，导致血流分布异常，加重介质的作用，使器官功能障碍。

⑶血管的张力异常：脓毒症时释放出多种具有血管调节作用的介质，包括前列腺环素、血栓素A2、组织胺、缓激肽、NO、内皮素-1及血清素等，直接或间接的作用于微血管，成为内毒素导致血管扩张和低血压的主要原因之一。

⑷心肌抑制：除已知心肌抑制因子外，还有许多炎性介质影响心脏，如TNFα可通过抑制心肌细胞缩短来抑制心肌；PAF具有负性心肌收缩作用；白三烯B4，C4，D4，E4（慢反应物质）可降低心肌收缩力及减少冠脉血流；白介素-2亦能造成心血管功能损害等。

因此SIRE 患者的心脏每搏指数和作功指数均有明显的降低。

（二）氧自由基自由基是一个在外层轨道上含有一个或多个不配对电子、原子、原子团或离子。

若这类物质含有不配对电子的氧，则成为氧自由基。

具有很强的毒性作用。

脓毒症时氧自由基的增高主要来源于：①中性粒细胞被激活后爆发产生；②线立体内氧自由基“泄露”；③清除氧自由基的物质消耗或产生不足，如超氧化物歧化酶（SOD）减少，导致氧自由基增多。

过量氧自由基对机体的主要危害在于，一方面破坏细胞膜、使细胞蛋白质变性以及破坏DNA等；另一方面引发花生四烯酸（AA）的酶促反应和抑制PGI2的形成。

三、相关发病学说1．细菌易位有活力的细菌可经过无破损的粘膜屏障移行到肠系膜淋巴结或其他远处脏器，称之为细菌易位（bacterial trans location）。

众多研究证实，应激状况均可导致肠源性内毒素移位的发生，进而引起体内炎症介质的大量合成、释放，最终诱发脓毒症、MODS。

易导致胃肠道粘膜屏障减弱或细菌生态平衡紊乱而发生细菌易位的情况常见于：严重烧伤；出血性休克；肠梗阻；腹腔内感染；急性胰腺炎；营养不良；免疫缺陷；食物中长期缺乏纤维素；肠道菌群失调。