神经管缺陷畸形的蛋白质学研究进展论文
增补叶酸预防神经管缺陷项目的作用
增补叶酸预防神经管缺陷项目的作用前言神经管畸形(Neural Tube Defects，NTDs)是造成胎儿和婴儿死亡以及儿童残疾的主要原因之一，是世界范围内的一个重要公共卫生问题。
中国是世界上已知的NTDs高发国，近10年来全国NTDs发生情况基本没有变化[1]。
1993年7月，卫生部公布了“十年百项成果推广计划”的第三批面向农村和基层推广的适宜医药卫生技术，其中第五项是“妇女增补叶酸预防神经管畸形”。
该成果指出:“所有新婚妇女从结婚时(在城市也可以从计划怀孕时)起到孕后三个月，应每日服用0.4毫克叶酸增补剂，经产妇再次怀孕时，也应从孕前开始服用叶酸增补剂，以预防神经管畸形的发生[2]。
”这是一项用简单的方法能够预防严重疾病的重要成果。
1.我国是世界已知神经管畸形高发国家神经管畸形包括无脑儿和脊柱裂，其中无脑儿在出生前或出生后很短时间内就死亡了，而脊柱裂病例则可以存活。
尽管我国目前脊柱裂的存活率不高，但随着科学技术的发展，脊柱裂的存活率将逐渐升高。
由于神经管畸形是胚胎发育时神经管缺损所导致的畸形，是不可逆的，因此脊柱裂病人即使存活下来，也是终身残疾。
这对社会和家庭来说都是沉重负担。
神经管畸形是我国死胎死产、婴儿死亡的主要原因之一，也是致残的重要原因之一。
在一些发达国家，脊柱裂已成为造成残疾的第一位原因，影响了生活质量的提高。
如果我们从现在开始做好神经管畸形的预防工作，就可以避免今后出现更多的残疾人，对社会和家庭将有着重要意义。
根据国际出生缺陷监测情报交换所统计数字，世界20多个国家近20年左右的神经管畸形率(不包括中国)波动在0.3~2.1‰。
据此估算世界上每年大约有30~40万神经管畸形病例发生[3]。
根据我国1987~1991年全国出生缺陷监测结果川，我国的神经管畸形率波动在 2.3~2.8‰。
据此估算我国每年发生的神经管畸形病例至少为8~10万[4]。
北京医科大学中国妇婴保健中心与美国疾病控制中心合作在河北、江苏和浙江省30个市、县从1992年3月一1993年8月出生缺陷监测结果，北方地区神经管畸形率大约为7‰；南方地区为1.5‰[5]。
神经管闭合的新见解:叶酸不应答型神经管畸形
神经管闭合的新见解：叶酸不应答型神经管畸形任文彬;李建婷;解军【期刊名称】《中国生物化学与分子生物学报》【年(卷),期】2024(40)5【摘要】神经管畸形(neural tube defects,NTDs)是一种常见的、严重且复杂的先天性畸形,是遗传、营养和环境因素相互作用的结果。
母体妊娠期补充叶酸(folic acid,FA)已被证明是一种非常有效的策略,常用于部分NTDs的初级预防。
然而,仍有一部分NTDs病例对FA治疗具有抵抗性,称为“FA不应答型NTDs”或“FA抵抗型NTDs”。
FA不应答型NTDs的病因复杂,涉及遗传、营养、环境及母体相关因素。
本文综述了叶酸不应答型NTDs的相关遗传、营养、环境及母体等风险因素,并揭示了其致病机制的研究进展。
其中,遗传因素主要从小鼠突变体及品系、叶酸一碳代谢基因、关键凋亡基因三方面展开阐述,为该类患儿的产前诊断提供了可能的遗传检测位点。
营养因素方面,本文主要聚焦目前已报道的肌醇和蛋氨酸,解释其对该种疾病潜在的干预机制,为NTDs患者早期营养干预提供新方向。
此外,本文还探讨了叶酸一碳代谢中的辅助因子-维生素B12参与叶酸不应答型NTDs发生的可能机制,增加叶酸联合其他维生素治疗出生缺陷的可能性。
最后,本文还综述了环境因素和母体因素在叶酸不应答型NTDs中的研究进展,为高危人群提供孕早期健康指导。
总之,本文综述了叶酸不应答型NTDs的相关风险因素及其致病机制的研究进展,为当下该种疾病及同类型出生缺陷的防治提供新的见解。
【总页数】13页(P575-587)【作者】任文彬;李建婷;解军【作者单位】山西医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室;山西医科大学煤炭环境致病与防治教育部重点实验室【正文语种】中文【中图分类】Q7;R72【相关文献】1.叶酸干预对神经管畸形鼠神经管发育的影响研究2.叶酸增补预防神经管畸形可能产生的副作用——叶酸和锌的相互抑制3.3D-CDU检查联合母体血清VitB12、AFP、叶酸在孕中期胎儿神经管畸形筛查中的临床价值4.叶酸代谢基因检测在降低胎儿神经管畸形发生率中的应用5.低叶酸联合甲氨蝶呤诱导神经管畸形胎鼠的神经组织转录组学分析因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
Wnt通路调控胚胎早期神经发育的研究进展
Wnt通路调控胚胎早期神经发育的研究进展摘要：Wnt通路是胚胎早期神经发育的关键调控通路之一。
该通路在神经干细胞增殖、分化和迁移等过程中发挥着重要作用。
Wnt通路主要包括Wnt蛋白家族、Frizzled受体 family、β-连环蛋白等重要因子。
Wnt蛋白通过结合Frizzled和LRP受体形成受体复合体,引导β-连环蛋白信号转导进入细胞内,影响下游基因的表达调控细胞功能。
Wnt通路失调与多种神经系统疾病的发生发展密切相关。
本文查阅国内外相关文献发现，Wnt通路失调易导致神经系统发育异常。
Wnt通路调控胎儿期赖氨酸水平也影响神经细胞的增殖分化。
本文为进一步阐明其在神经疾病发生机制中的重要参与提供了理论依据。
关键词：Wnt通路；胚胎；早期神经发育；神经干细胞神经系统的发育始于胚胎时期，并在出生后仍在继续。
胚胎早期神经发育的关键事件包括神经干细胞的增殖、分化和迁移。
神经发育过程中存在多种细胞参与，神经胶质细胞、中间神经元及其他神经元间形成的连接[1]。
如胚胎干细胞中神经运行过程中获得的(神经诱导)可由骨形态发生蛋白、成纤维细胞生长因子和Wnt信号传导控制[2]。
可见，神经诱导是神经干细胞发育成神经细胞的最初步骤，并且与胚胎身体轴的发育密切相关[3]。
神经发育缺陷可导致严重且常见的结构性出生缺陷，例如颅面异常和先天性心脏病[4]。
而Wnt通路是神经细胞神经传导过程中较为重要的通路之一。
研究显示，Wnt-1和 Wnt-3a 基因编码富含半胱氨酸的分泌信号的 Wnt 家族成员，在发育中的神经管的背侧中线共表达，与背侧模式一致[5]。
Wnt 信号传导介导胚胎发生过程中的主要发育过程，并调节成年哺乳动物干细胞的维持、自我更新和分化[6]。
也有研究显示，Wnt/β-catenin 可调节神经祖细胞的自我更新及促进分化[7]。
同时，神经祖细胞在神经发育过程中能够产生颗粒神经元[8]。
在神经系统中，Wnt通路参与了神经干细胞的增殖、分化和迁移等过程。
妇女增补叶酸预防神经管畸形发生的最佳时点研究
检验 ， Ｐ小于 ０ ． ０ ５认为差异具有统计学意义 。 近年来 ， 我 国大 力提倡优生优育 ， 加重 了人们优 生的观念 。 胎 使用 ｘ
儿神经管畸形是 一种常 见的先天性疾病 ， 许 多女性 在怀 孕前会 采 ２结 果
取服用 叶酸方式来预 防胎儿神经管畸形疾病发生 。 目前人们虽然 对 四组女性 的坚持服药情 况以及服用 叶酸后胎 儿的情 况进行调 了解叶酸能够对神经管畸形进行预防 ， 但对于何 时服用叶酸预防 查 后 ， 整 理 出 以下 结 果 ， 见表 １ 。 效果最好 则尚不明确。 为此 ， 我 院在在 ２ ０ １ ０年 ２月一２ ０ ｌ ３ 年２ 月
１ ． ３效 果观 察
３讨 论
改革开放 以来 ， 我 国大力推行计 划生育政策 ， 随着 家庭随 着
人们对优生 的观念越来越重 视。很多孕妇 由于在 对所有 女性坚持服药 的情 况 以及妊娠 ３个月后 胎儿神经 管 人 口逐渐减少 ． 孕前或孕 中为进行全方位 的保养和检 查导致胎 儿出生后患有 各 畸形情况进 行调查 ， 并将结果进行 比较 。同时对孕妇情况 服用叶 种先天性疾病 ． 其中神经管 畸形就 是最 常见的先天性 疾病 ］ 。 神经 酸后 的情 况进行 凋查 管畸形 又称之为神经管缺 陷 ， 是非常严重 的先天性 缺陷 。 对儿 童 １ ４数 据 统 计 资料均采用 Ｓ Ｐ Ｓ Ｓ １ ７ ． ０软件进行 统计 ， 计 数资料采用％表示 ， 今后 的发育会产生 巨大 的影响 。 而我国又是神经管畸形的发病大
按 照女性服用叶 酸片 时间的特点将 其分为 四组 。 １ 组女性在 妊娠前 ６个月开始服用叶酸 ， 共３ ６ ０例 ； ２组女性在妊娠前 ３个月
． １ ９ ％， ４ 组 出现神经管畸形 的胎儿为 ２例 ， 占比例的 １ ． １ ％， 开 始服用 ， 共４ ３ ０例 ； ３ 组 女性在妊娠前 １ 个月开 始服用 ， 共５ １ ０ 例的 ０ 与前三组情况 比较 ， Ｐ ＜ ０ ． ０ ５认为差异具有统计学意义 。 例； ４组女性 为妊娠后服用 ， 共 １ ８ ０例 。在所有女性妊娠 ３个月时 对胎儿情况进行调查 。
叶酸对孕妇胎儿神经管畸形的预防效果观察
叶酸对孕妇胎儿神经管畸形的预防效果观察作者：孙宗梅来源：《中国实用医药》2014年第23期【摘要】目的观察叶酸对孕妇胎儿神经管畸形的预防效果。
方法 158例待孕已婚女性为研究对象，按数字表法随机分为对照组和研究组；79例对照组受试者不服用或不规格服用叶酸， 79例研究组受试者严格按流程规则服用叶酸，比较两组孕妇胎儿神经管畸形预防效果。
结果研究组新生儿神经管畸形发生率低于对照组，比较差异具有统计学意义（P【关键词】叶酸；胎儿；神经管畸形；预防神经管畸形（NTD）作为一种常见多发性先天畸形疾病，主要是由于孕产妇容易出现叶酸缺乏，进而导致一些列病变症状；胎儿神经管畸形是叶酸缺乏的主要表现[1]。
本文主要针对79例待孕已婚女性规则服用叶酸对胎儿神经管畸形的预防效果进行分析，现将结果报告如下。
1 资料与方法1. 1 一般资料随机选取2012年12月～2013年12月本县158例待孕已婚女性为研究对象，按数字表法随机分为研究组和对照组，每组79例，研究组患者年龄23～35岁，平均年龄（27.85±1.26）岁，受教育程度：小学12例，高中41例，大学26例，其中经产孕妇21例，初产孕妇58例；对照组患者年龄22～36岁，平均年龄（28.51±2.14）岁，受教育程度：小学15例，高中42例，大学22例，其中经产孕妇20例，初产孕妇59例。
两组患者在地区、年龄、受教育程度、生产情况等基线资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1. 2 纳入与排除标准纳入标准：两组受试者均已婚待孕；均自愿参与本研究实验；认真阅读并签署知情同意书。
排除标准：两组受试者均无家族遗传病史、心脑血管等疾病[2]。
1. 3 方法对照组受试者不服用或不规则服用叶酸；研究组受试者进行妊娠前宣教，指导受试者正确服用叶酸的剂量、时间；叶酸0.40 mg/片， 1片/d，从待孕前3个月开始服用，持续至怀孕后3个月。
农妇增补叶酸预防神经管缺陷
农妇增补叶酸预防神经管缺陷一、何谓神经管畸形神经管畸形是影响我国出生人口素质的一种最严重和最常见的出生缺陷疾病，主要包括无脑畸形和脊柱裂等在内的中枢神经系统发育畸形。
二、目的和意义在孕前及怀孕早期增补小剂量叶酸，也就是说在胎儿神经管发育关键时间（受孕24－28天）实施有效干预措施，从而达到预防神经管缺陷发生的目的。
有效实施干预措施对提高人口素质、降低围产儿和婴幼儿死亡率、减少儿童和成年人残疾的发生以及减轻家庭和社会的精神和经济负担意义重大。
三、一般常识1.叶酸是什么？叶酸是一种水溶性B族维生素，在人体细胞分裂增殖及新陈代谢活动中发挥着重要的作用，如红细胞生成、氨基酸、胸腺嘧啶的合成等。
由于人体不能合成叶酸，只能从天然食物、叶酸强化食品或含叶酸的维生素制剂中摄取。
天然食品中的叶酸在烹调时已被破坏，人们很难从一般的食物中摄取到足够的叶酸，而且人们更容易吸收叶酸片中的叶酸。
2.什么是神经管缺陷？神经管缺陷是一组严重影响胎儿大脑和脊索发育的先天畸形，主要有无脑畸形、脊柱裂、脑膨出三种畸形。
无脑畸形出生后常常死亡；脊柱裂可致严重残疾，婴儿常见下肢瘫痪、大小便不能控制、脑积水、学习困难等。
3.什么原因导致神经管缺陷发生？神经管缺陷是遗传因素和环境因素共同作用的结果。
在环境因素中，营养因素尤其是叶酸缺乏已经公认为神经管缺陷发生的危险因素。
我国每一千例新生婴儿中大约有一例发生神经管缺陷，是我国最严重和最常见的出生缺陷之一。
4.哪些孕妇有可能生神经管缺陷的婴儿？所有待孕妇女都有生育神经管缺陷婴儿的可能。
下列几种情况孕妇怀神经管缺陷胎儿的风险高于普通孕妇：①孕妇是神经管缺陷的患者；②生过神经管缺陷婴儿的孕妇；③患有癫痫病正在服用抗癫痫药的孕妇。
5.为什么育龄妇女补充小剂量叶酸非常重要？目前已经公认怀孕前和孕期早期补充小剂量叶酸，可以预防50%－70%的神经管缺陷发生。
补充小剂量叶酸还可以减少胎儿发生其他先天畸形如唇腭裂、先天性心脏病等。
唐氏综合征(DS)和神经管缺陷(NTD
学著名的儿科教授苏祖斐和复旦大学研究生周焕庚协作，并发 表在1963年第四期的《中华儿科杂志》上。这也是我国临床医 学遗传学发展的重要里程碑
先天性心脏病
经超声心动图检查发现，约1／2以上的患者有先天 性心脏病。主要是室间隔缺损、房室道联通、房 间隔缺损和动脉导管未闭。先天性心脏病最严重 的类型是肺血管阻塞，这一并发症能导致充血性 心力衰竭。唐氏综合征患儿这一潜在的致命并发 症相比患有相同性质的心脏病但有正常染色体患 儿的病情发展要快得多。
出生缺陷干预工程的一部分
开展出生缺陷干预工程的背景
众所周知，提高人口素质、振兴中华民族，是我们党和 国家一贯之的立国之本。而出生人口素质的优劣，关系到 中华民族下一代的健康，素质的全面提高，关系到祖国的 未来。一组数据表明，出生缺陷的严重状况已到了刻不容 缓的程度。我国6000多万残疾人口，有至少一半是出生 缺陷造成。18.1%的家庭有残疾人，全国年平均出生缺陷 人口约60万人（出生时肉眼可见），发生率高达13.14%， 平均每分钟1.01人。出生缺陷给社会、家庭带来了巨大的 负担。由此可见，出生缺陷不仅直接影响到人口素质，更 是社会、家庭的沉重负担。因此，开展出生缺陷干预工程 完全是利国、利民的大好事。
母体细胞为嵌合体
唐氏综合征的临床表现
唐氏综合征患儿的体征非常多样，许多器官 组织都有异常。但发育畸形通常没有严重 到危及生命的程度。下面从患者的面部和 体格特征、循环系统、消化系统、内分泌 系统、神经系统、生殖系统、行为及寿命 等方面对患有唐氏综合征的儿童的临床表 征进行简单描述 。
叶酸预防神经管畸形经济学效果的系统评价_吴博生
增补叶酸预防神经管缺陷项目半年总结_项目部半年工作总结
增补叶酸预防神经管缺陷项目半年总结_项目部半年工作总结全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：增补叶酸预防神经管缺陷项目半年总结一、项目部半年工作总结自从启动增补叶酸预防神经管缺陷项目以来，我们项目部全体成员积极投入工作，以确保项目的顺利推进。
在过去的半年里，我们取得了一些成绩，并在不断探索和努力中，遇到了一些挑战。
下面将对项目部半年的工作进行总结，并探讨接下来的工作方向。
1. 项目进展情况在过去的半年里，我们成功开展了一系列的宣传推广活动，包括线上线下的宣传活动、公益演讲、社区义诊等。
通过这些活动，我们成功普及了关于神经管缺陷的知识，让更多的人了解到预防神经管缺陷的重要性，增加了叶酸补充的认识。
我们还与各大医院合作，推动了相关医疗机构对于叶酸补充的宣传和指导工作。
这些努力使得越来越多的孕妇开始重视叶酸的补充，在一定程度上降低了神经管缺陷的发生率。
2. 遇到的挑战虽然取得了一些成绩，但在项目推进的过程中，我们也遇到了一些困难和挑战。
受到疫情的影响，线下宣传活动受到限制，影响了我们对于叶酸预防的宣传力度。
部分地区对于叶酸的认知度仍然较低，需要进行更多的宣传和教育工作。
虽然医疗机构与我们合作，但在具体实施中，依然存在一些行政和实际操作上的困难。
二、未来工作展望针对过去半年的工作总结，我们制定了以下几点未来工作展望：1. 加强线上宣传考虑到疫情的持续影响，我们将加强线上宣传工作，通过社交媒体、网络直播等方式，扩大叶酸预防神经管缺陷的宣传范围，让更多的人了解到叶酸的重要性，并引导他们正确使用叶酸补充剂。
2. 制定更精准的宣传计划根据各地区对叶酸的认知度和实际需求情况，我们将制定更精准的宣传计划，例如针对特定人群进行定向宣传、推出个性化的宣传素材等，提升宣传效果。
3. 加强与医疗机构合作在未来的工作中，我们将进一步加强与医疗机构的合作，制定更加具体的宣传计划，推动医疗机构对于叶酸预防的指导和宣传工作，使得更多的孕妇在医疗机构得到叶酸预防的指导。
神经管畸形 病情说明指导书
神经管畸形病情说明指导书一、神经管畸形概述神经管畸形（neural tube defects，NTDs）又称神经管缺陷，是指先天性的大脑和脊柱的结构异常，这种异常可以单独出现也可与其他畸形同时出现，或者是遗传综合征的一个表现。
主要表现为无脑儿、脑膨出、脑脊髓膜膨出、脊柱裂/隐性脊柱裂等。
胎儿的中枢神经系统是由胚胎时期的神经管发育而成。
如在妊娠3～4周起至4个月内，孕妇缺乏叶酸或遗传因素，便可导致神经管畸形。
英文名称：neural tube defects，NTDs其它名称：无相关中医疾病：暂无资料。
ICD 疾病编码：暂无编码。
疾病分类：暂无资料。
是否纳入医保：部分药物、耗材、诊治项目在医保报销范围，具体报销比例请咨询当地医院医保中心。
遗传性：可以遗传发病部位：头部常见症状：脊髓膜膨出与脊膜膨出、脑膨出与脑膜膨出、无脑畸形、脊柱裂、隐性脊柱裂主要病因：叶酸缺乏及代谢异常、胚胎生长发育环境变化、基因突变或缺失检查项目：血清学筛查、羊水穿刺检查、B 超重要提醒：神经管畸形重在产前筛查与诊断，尤其是高龄产妇、有家族史或反复流产患者更应加以重视。
临床分类：1、前神经管畸形、发育不全一般发生在受孕3周左右，包括无脑儿、脑膨出等畸形。
2、后神经管闭合不全发生在大概受孕4周左右，表现为脊柱裂等畸形，可引起婴儿下肢的畸形与瘫痪，生活常常不能自理。
二、神经管畸形的发病特点三、神经管畸形的病因病因总述：神经管畸形的发病原因及机制尚未十分明确，可能与叶酸缺乏及代谢异常、胚胎生长发育环境变化、基因突变或缺失等因素有关。
基本病因：1、叶酸缺乏叶酸是维生素 B 族中的一种，是一种不耐热、低密度的水溶性维生素。
叶酸缺乏可使 DNA 生物合成和甲基化循环受到干扰，从而影响神经管的闭合。
2、叶酸代谢异常叶酸依赖的半胱氨酸代谢紊乱可增加神经管畸形的发病风险。
3、胚胎生长发育环境变化糖尿病、双胎特别是单卵双胎的神经管畸形发病率明显高于平均水平，提示本病的发生与胚胎生长发育环境发生变化有关。
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•综述•神经管缺陷畸形的蛋白质学研究进展林瑞兰(综述) 刘振江(审校) 【摘要】 神经管缺陷(neuraltubedefects,NTD)是在胚胎发育过程中,神经管闭合不全所引起的一组缺陷,是环境因素和遗传因素共同作用的结果。目前已发现的与NTD相关的蛋白质标志物主要有血清甲胎蛋白、羊水甲胎蛋白、羊水胶质纤维酸性蛋白和S100蛋白。该文对NTD相关的蛋白质标志物的研究进展进行综述。【关键词】 神经管缺陷；孕母血清甲胎蛋白；羊水甲胎蛋白；羊水胶质纤维酸性蛋白质；S100蛋白
Proteinsofneuraltubedefects LinRuilan,LiuZhenjiang.DepattmentofPediatticSutgety,ShengjingHospi-talofChinaMedicalUnivetsity,Shenyang110004,China【Abstract】 Neuraltubedefects(NTD)areacommoncongenitalmalformationsinhumansleadingtoin-fantmortalityorseveredisability.TheetiologyofNTDiscomplicated,withbothenvironmentalandgeneticcon-tributions.IthasbeenfoundthattheproteinmarkersassociatedwithNTDaremainlymaternalserumalphafeto-protein,amnioticfluidalphafetoproteinandamnioticfluidglialfibrillaryacidicprotein.ThisarticlereviewstheproteinbiomarksrelatedwithNTD.【Keywords】 Neuraltubedefects；Maternalserumalphafetoprotein；Amnioticfluidalphafetoprotein；Amnioticfluidglialfibrillaryacidicprotein；S100protein
DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2016.03.007作者单位：110004沈阳,中国医科大学附属盛京医院小儿骨科通信作者：刘振江,Email：lzjsdd@163.com
人类的神经管在胚胎的第15～17天开始发育,至第24～26天左右形成。神经管的发育是一个复杂的多步骤过程,由基因严格控制,受多种环境因素共同调节,涉及到基因-基因、基因-环境和基因-营养之间的相互作用[1]。在神经管闭合期间孕母接触农药、射线、噪声、药物、酒精、感染和营养不良等因素,均可导致与神经管发育相关基因发生结构改变或表达障碍[1]。在胚胎发育早期神经管闭合失败或者闭合不完全即称为神经管缺陷(neuraltubedefects,NTD)[2]。它是一种严重的发生在中枢神经系统的出生缺陷性疾病,是最常见的先天畸形之一[2]。新生儿NTD的发病率是1.2‰[3]。根据受累的神经组织是否暴露于体表,可分为开放性NTD和闭合性NTD,其中开放性NTD比较常见,如开放性脊柱裂、无脑儿和脑膨出[4]。无脑儿常常死产或出生后很快死亡,而开放性脊柱裂虽可存活,但多会遗留严重的终身残疾和不健全的心理问题,给家庭和社会带来沉重的负担[3]。NTD的病因尚不明确,多认为是由环境和遗传多种因素共同作用的结果[2,5]。从环境和基因角度上已证实与NTD有关的因素包括孕母接触致畸剂(如甲氨蝶呤、丙戊酸和氨蝶呤等)、孕母糖尿病、高热、叶酸缺乏以及C677T遗传基因缺陷等[3]。从蛋白质学角度上已发现的与NTD相关的蛋白质标志物主要有孕母血清甲胎蛋白(maternalserumalphafeto-protein,MSAFP)[6-16]、羊水甲胎蛋白(amnioticfluidalphafetoprotein,AFAFP)[6,12,13,17-23]、羊水胶质纤维酸性蛋白质(amnioticfluidglialfibrillaryacid-icprotein,AF-GFAP)[24-25]和S100蛋白[26-28]。1 MSAFP甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)是一种由胚胎内胚层衍生相关组织细胞产生的同源蛋白产物,此类组织细胞广泛分布在消化、泌尿、生殖和呼吸等系统,如肝脏、胃肠道、胰腺、卵巢、睾丸、膀胱及肺等器官的上皮组织中。AFP类似于白蛋白,是在胎儿早期占主导地位的血清蛋白,其相对分子质量为69000。它的编码基因位于4q25,编码产物是591个氨基酸构成的糖蛋白。AFP是一种胎儿本身合成的特异性球蛋白,孕早期主要由卵黄囊产生,孕晚期由胎儿肝脏大量产生。此外胃肠道及生殖等器官组织的上皮也能产生少量的AFP。正常情况下,由于胎儿肾脏发育不完善,AFP可经肾小球的滤过作用而出现在胎儿尿液和羊水中,羊水中的AFP再经胎盘和羊膜扩散进入母体血液内[6]。对于开放性NTD胎儿,AFP通过其暴露的神经组织进入羊水,导致羊水中AFP和孕母血清中AFP含量均明显增加。因此测定孕母羊水和血清中的AFP含量,有助于NTD的
•981•国际儿科学杂志2016年3月第43卷第3期 IntJPediatr,Mar2016,Vol.43,No.3诊断[7]。19世纪80年代中期,随着孕妇血清中的AFP水平与NTD之间关系的发现,MSAFP很快成为了NTD的筛查手段之一[7-8]。Bredaki等[9]利用MSAFP筛查了孕11～13周的32例NTD(包括18例无脑儿和14例脊柱裂患儿)和1500例正常孕母,发现NTD组的MSAFP水平显著高于对照组,而18例无脑儿和14例脊柱裂胎儿的MSAFP水平无明显差别。Bernard等[7]对孕早期的44例开放脊柱裂和182例正常孕母进行MSAFP检测后,发现开放性脊柱裂的MSAFP为1.201MoM,明显高于正常孕母的1.005MoM。Krantz等[10]认为开放性NTD可导致MSAFP水平明显升高。在孕早期MSAFP对开放性NTD的检出率是50％,假阳性率为10％[9-11]。一般情况下孕早期即可测出MSAFP,孕30周前MSAFP随着孕龄的增加而升高,孕30周后MSAFP含量急剧下降[6]。孕早期NTD的MSAFP含量变化水平目前尚无具体数据[9]。孕中期MSAFP含量通常会随孕龄的增大而增加,在孕15～19周时开放性NTD的MSAFP水平可高出正常孕母的3～4倍[7]。因此,利用MSAFP检测NTD的最佳筛查孕龄是孕中期[6],孕中期利用MSAFP对NTD的检出率明显高于孕早期[9]。孕16～24周时MSAFP对开放性脊柱裂的检出率为80％,假阳性率为3％[7]。Roman等[11]对60万名孕妇的检测后发现孕中期MSAFP筛查开放性NTD的敏感度为75％,特异度为97.7％,对无脑儿的检出率为95％。Bredaki等[9]用放射免疫法测定NTD胎儿的MSAFP,其检出率：孕10～12周时为19％,孕13～15周为61％,孕16～18周时为88％[9]。孕8～13周的13例NTD中MSAFP是0.95MoM,孕16～18周时可增加到4.38MoM。与正常妊娠相比,孕16～18周时88％的无脑儿和79％的开放性脊柱裂的MSAFP均大于2.5MoM[9]。孕15～20周或22周时,MSAFP≥2.5MoM筛查NTD的敏感度是85％[12]。Wang等[13]对684140例孕中期孕母进行Meta分析,发现MSAFP筛查NTD的敏感度和特异度分别是75.1％和97.7％,假阴性率是24.9％,假阳性率是2.2％,检出率是75％。因此,MSAFP检测已经成为孕中期筛查NTD的重要手段[9]。孕14～30周时MSAFP随着孕龄的增加而升高,AFAFP随着孕龄的增加而降低[6]。明确各个胎龄阶段的MSAFP和AFAFP的参考范围,有利于NTD的产前诊断[6]。Bredaki等[9]认为NTD的主要筛查方法是在孕16周左右进行MSAFP检测,而确诊的方法是在羊膜穿刺术下检测AFAFP和AFAchE。但羊膜穿刺术是侵入性检查,可危及孕母及胎儿的安全[6],对于MSAFP≥2.5MoM的孕母不予使用[9]。MSAFP具有创伤性小、安全、操作简便、费用低廉和应用范围广等优点[13]。MSAFP含量还受孕周误差、胎儿发育、孕龄、病毒感染、多胎妊娠、胎儿腹壁缺损、胎死宫内[14]、宫内发育迟缓和子疒间前期[11]等多种因素的影响。在闭合性NTD时,MSAFP和AFAFP可在正常水平[6]。MSAFP筛查NTD的特异性差,不适于高危人群的筛查[6]。在1980年代末,超声检查以其在孕早期和孕中期对开放性NTD的极高的敏感度和特异度逐渐取代了NTD的生化评估[11]。Dashe等[12]发现当孕周数小于21周时,MSAFP筛查出NTD的敏感度是65％。与超声结合后,MSAFP筛查出NTD的敏感度提高到86％。尽管超声是诊断胎儿NTD最准确的方法,但其精确性亦受到胎儿体位、孕母肥胖[13]、操作者的经验和检查时间是否充足[15]等诸多因素的影响,否则难以分辨出脊柱裂和脊膜脊髓膨出[16]。目前NTD产前筛查手段主要是在孕早期联合应用MSAFP检测和超声检查[6,9,11,13],从而有效提高NTD的检出率[13]。2 AFAFP相对于MSAFP研究来说,AFAFP的报道较少。当MSAFP浓度≥2.5MoM时,提示可能存在NTD,需要进一步行胎儿系统超声检查或AFAFP检测[12]。1972年,Brock等发现了羊水中异常增高的AFP水平与开放性NTD之间的关系[17]。与MSAFP不同的是,AFAFP在孕12周时达到高峰。孕中期时AFAFP的浓度每周约递减10％[6]。NTD时,通常伴有AFAFP水平升高[18-19]。Wang等[13]研究发现90％的脊柱裂胎儿有明显升高的AFAFP水平。AFAFP的临界值2.5MoM可以用来筛查开放性NTD,对开放性脊柱裂的检测率约为95％[18]。Kooper等[18]对6501名孕母进行羊膜穿刺术,发现6188例无NTD风险的胎儿中有27例(0.4％)AFAFP≥2.5MoM,258例有NTD高危因素的胎儿中有2例(0.8％)AFAFP水平升高,55例临床已经确诊的NTD胎儿中有44例(80.0％)AFAFP水平增高。95％的开放性NTD胎儿的AFAFP≥2.5MoM。当AFAFP≥2.5MoM时,筛查出NTD的敏感度为80.0％,特异度为99.9％,阳性预测价值44.4％和阴性预测价值100.0％。因此AFAFP诊断NTD时,其特异度及阴性预测价值均较高。另外,AFAFP水平异常升高还可能与以下因素有关[20]：(1)胎血污染。胎儿血清中AFP的含量较羊