高等药剂学1-2

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总结
图中有一扩散屏障 （一般为高聚物膜） 将左右两室分开， 左室为供给池，浓度为Ｃｄ 右室为接受池，浓度为Ｃｒ， 膜的截面积为Ｓ，厚度为ｈ， 膜内两侧浓度为Ｃ１和Ｃ２
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复习
J=dM/Sdt=D[(C1-C2)/h]（稳态时）
(C1-C2)/hdC/dx
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拟稳态（Quasi-stationary State)
实际工作中常发现浓度随时间略有变化， 即dC/dt不是正好等于零，而是有较小波 动，称为拟稳态，通常仍可作为稳态处 理。
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漏槽状态(sink condition)
为保持dC/dt为零，在实验中应保持Cdonor 恒定，常用饱和溶液以达到最大流速； Creceiver应最小，常用新鲜溶剂置换，如 采用流通扩散池。
D为扩散系数，单位cm2/sec;C为浓度，单位 常为g/cm3;X为与运动方向垂直的扩散屏障 的厚度(即扩散距离），单位可为cm;dC/dX 为浓度梯度；
负号表示扩散方向与浓度增大的方向相反， 沿扩散方向增加距离dX，浓度减小DC
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扩散模型
左室 膜 右室
C1
浓 高浓度Cd
t
x2 y2 z2
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Fick第一、第二定律的意义
Fick第二定律表示在特定区域浓度随时 间的变化正比于在特定点上浓度梯度的 变化
Fick第一定律表示在恒定的浓度梯度下， 扩散物质的量随时间的变化—稳态扩散
Fick第二定律表示在任何空间或任何距 离x扩散物质的浓度随时间的变化—非稳 态扩散
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稳态（steady state)
稳态时，浓度变化为零， 即
C D (dC ) 0 t x dx 由于D不可能为零，所以 应有
2C x 2
0
即 dC/dx=k（图中C1-C2 之间浓度变化为直线）
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稳态（steady state)和非稳态
在一定条件下，可使Fick第二定律的非稳态成 为稳态
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稳态（steady state)
图中左室为一定浓度的 溶液，右室为纯溶剂。 溶质从左室透过膜扩散 入右室，在扩散过程中 溶剂不断流入又流出右 室，将扩散过来的溶质 带出，使右室保持低浓 度（消失条件）。
经一定时间后，左右两 室的浓度变化率相等， 达到稳态扩散。但二室 的浓度不等。
K C1 C2
Cd
Cr
因此用Cd和Cr代替C1,C2,得:
dM DSK(Cd Cr )
dt
h
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Fick第一定律应用实例
在漏槽状态,Cr≈0,
dM dt
DSKCd h
PSCd
式中P=DK/h,称为渗透系数,单位为cm/sec.
渗透系数P是一个非常重要的参数,表示药物 进入生物膜或高分子膜的线速度.
Fick第一定律的导出
联合两式1 J dM
S dt
2 J D dC
dX
可得
dM DS dC
dt
dX
Fick第一定律的第2种表示方式
Fick第一定律表示在一定浓度梯度的条件下，单位 时间内物质通过一屏障的量（通量），在药物渗透、
释放或溶出规律的数学处理中常被用作推导方程的
起始点。
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扩散总是从高浓度区 移向低浓度区（如浓 碘溶液）
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扩散的基本数学理论
Fick第一定律 Fick第二定律
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流量J(Flux)
在单位时间t内通过与流向垂直的单位扩散 面积所扩散的量称为通量J(也称流量）
J dM S dt
M为通过扩散屏障的扩散物总量；单位可为g； S为扩散面积，单位为cm2;时间t可为h,min,sec
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Fick第一定律应用实例
根据Fick第一定律
J dM D (C1 C2 )
Sdt
h
(C1-C2)/h近似等于 dC/dx
拟稳态时(C1-C2)/h为 常数。
膜两侧浓度C1, C2一 般未知
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Fick第一定律应用实例
但供给室和接受室浓度为已知,溶质在膜 和接受介质中的分配系数为:
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Fick第二定律的导出
有时需要了解体系内某处或某一点，扩散物质 的浓度变化率，可用Fick第二定律来说明（扩 散物质的浓度随时间变化的关系式）
y
(x,y,z)
C
C’
D
D’
B dy
B’
x
dz
A
dx
A’
z
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浓度为C的物质从左室透过膜 向右室扩散
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Fick第一定律
1855年Fick首先将热传导数学方程应用于物质 扩散的定量处理。
在各向同性的介质中物质的扩散可以用Fick第 一定律表示：
J D dC dX
即在单位时间内物质通过单位面积的扩散通量 J与浓度梯度成正比。
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Fick第一定律
由
dM d dt
PSCd
得
dCd/dt=-PSCd/Vd
dCd/Cd=-(PS/Vd)dt
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当Cd不是恒定时
在t＝0～t之间定积分，得：
ln
Cd
ln
Cd
(0)
PSt Vd
或
Cd Cd (0)e PSt /Vd
可见该过程为一级速度过程,以lnCd对t作
图可得一条直线，斜率为-PS/Vd, 截距 为lnCd(0)
D值受温度、压力、溶剂性质和扩散物质的 化学性质影响
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扩散系数D
扩散系数D与热力学温度T的关系可用 Stokes方程表示：
D kT 6
K为Boltzmann常数，η为介质的粘度，ｒ 为分子的半径，6πηｒ为球形分子的 Stokes力
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度
C2 Cr
低浓度Cr
X
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Fick第一定律的导出
扩散系数D的物理意义－单位时间内体系 的单位距离间为单位浓度差（即单位浓 度梯度）时，物质通过单位面积扩散的 量。—表示某一物质的扩散速率
扩散系数在稀溶液中可认为是常数，在浓溶 液中不是常数，当介质浓度变大时，D值会 改变
又K=C1/Cd=C2/Cr
dM/dt=DSK(Cd-Cr) /h
当右室为消失条件（漏槽状态）
即Cr0, 令P=DK/h
dM/dt= DSKCd/h=PSCd
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渗透系数P的求算
对公式
dM dt
DSKCd h
PSCd
在t=0～t,M=0～m之间定积分,得
M=PSCdt M——当膜面积为S,左室溶液的浓度为Cd,
M
PSCd t
SDKCd h
t
M
SDKCd h
(t
tlag )
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当Cd不恒定时，可通过时滞(tlag) 求算扩散系数D
从曲线非稳态部分求 出tlag—将曲线的直线 部分向下延长，交于 横轴而得。
由tlag=h2/6D 可得：
D=h2/6tlag
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D h2 0.0852 4.23107cm2 / sec 6tl 6 47.5 60
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稳态（steady state)
Fick第一定律表示处于稳态的扩散过程，即通 过单位扩散面积上的扩散速率通常是恒定的 （实际上扩散在开始阶段是非稳态的，要经过 一定时间才可以达到稳态）。
Fick第二定律描述的是在距离x处扩散物浓度 随时间而改变的情况，因此是非稳态的。
40分钟溶出大于70％
药物本身不溶于水，原料药40分钟溶出低于 20％，需要采用特殊方法制备胶囊
溶出度研究是制剂关键 采用何种方法？溶出介质？转速？
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举例3
研究萘普生钠缓释制剂
药物是否在整个胃肠道（特别是结肠）都有 吸收？1日给药1次是否能保证安全有效？
制剂采用包衣控释还是骨架控释？若采用骨 架控释，采用何种骨架材料较适宜？
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解
（1）由P=DK/h ，
M
DSKCd h
(t tl )
P DK M h SC0(t tl )
0.00365
10.36 0.003(4 3600 47.5 60)
1.02 105cm / s
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解
（2)按式tl=h2/6D
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3.当Cd不恒定时，可计算 扩散系数D
当Cd不恒定时，M与t的关系式为：
dM dt
PSCd (0)ePSt /Vd
在扩散达到稳态前时,dM/dt为非线性的
不稳定态,这一时期称为滞后期(时滞)。
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当存在时滞时，M=PSCdt的校正式
当有时滞（tlag)存在时,因为P=DK/h,所 以当t>tlag时
将
C J t x
C 代入上式，得： D 2C
t
x 2
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Fick 第二定律
称为Fick第二定律 （一般只需讨论沿 一个方向的扩散即 可）
C t
D
2C x 2
上式表示只沿x轴方 向扩散，如果要表示 三维扩散（即沿x,y,z 三个方向扩散），则 上式应写为：
C D( 2C 2C 2C )
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思考题
在一扩散池（25℃）中某甾体激素扩散 通过截面积为10.36cm2、厚度为 0.085cm的硅橡胶膜，从M/S对t作图得 tlag=47.5min。溶液的原始浓度 C0=0.003mmol/cm2。4h内通过膜的甾体 激素为0.00365 mmol。求（1）渗透系 数P; (2)扩散系数D; (3)分配系数K。
需要进行肠吸收研究—离体法、在体法、体 内法
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A: 蠕动泵 B：大鼠 C：贮液瓶 D：恒温水浴锅 图2 大鼠在体肠管回流装置
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举例3
实验如何进行？药物浓度？取样量？取 样间隔时间？
数据如何处理？ 如何提取参数？ 如何指导剂型设计？
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Fick第二定律的导出
在一特定单元体系中，浓度的改变是与流入该单元 与流出该单元扩散物量的差值直接有关（即浓度改 变△C/△t与通量对距离的变化△J/△X有关），写 成微分方程为：
C J
t
x
将式
J D dC dx
对x微分
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Fick第二定律的导出
得
J x
Hale Waihona Puke Baidu
2C D x2
第二章 扩散理论
第一节 概述
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一、问题的提出 举例1
东莨菪碱透皮贴膏的研究
东莨菪碱治疗晕动病需要的透皮剂量为5－ 10μg/cm2.h
制剂为多层膜剂，包括药库、控释膜和黏附 层
研究中需要了解控释膜控制释放速度的性能 需要了解制剂中药物透过皮肤的性能
需要利用扩散池进行研究
8
二、扩散理论在药剂学上的应用
扩散理论是解释释药规律的重要理论， 也是药剂学的重要理论之一。
药物渗透通过生物膜吸收、药物通过聚 合物控制膜或聚合物骨架释放、药物从 制剂中的溶出等过程都可以用扩散理论 解释。
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扩散理论
扩散是表现物质由于 不规则的分子运动而 在一个体系中从一个 部位向另一个部位移 动的现象。
在消失条件下测定时间内右室中扩散物
质的量
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M=PSCdt的几种不同情况
1.如Cd保持恒定（溶液中有多余固体药 物时），上式为直线方程式，以M对t作 图，可得直线，从斜率可求出渗透系数P.
当Cd保持恒定时,扩散达稳态时扩散速度 保持恒定,不随时间变化,该过程符合零 级速度过程.
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举例1
如何进行透皮实验－实验方法？药物浓 度？取样时间？取样量？
如何处理实验数据？如何提取有普遍指 导意义的参数？
如何通过透皮实验指导剂型设计？
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举例2
研究一类新药9－硝基喜树碱胶囊 需要达到普通制剂溶出度的一般要求—
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当Cd恒定时
直线方程为： M=PSCdt
斜率为P ·S ·Cd 渗透系数
P=斜率/S ·Cd 式中 P=DK/h
P为渗透系数（cm/sec)
（长度）（时间）－1
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2.当Cd不是恒定时
在测定时间内Cd随时间而变，因 Cd = Md /Vd，