最新！ACMG：胎儿外显子组检测技术在产前诊断中的应用指南
CDAN1基因突变导致的胎儿期非免疫性水肿的家系遗传学分析
非免疫性水肿（NIHF ）是目前引起胎儿水肿的最常见原因，研究表明遗传因素（如单基因遗传病、染色体结构或数目异常）、血液病、感染和心血管疾病均可导致非免疫性胎儿水肿［1-3］。
先天性红细胞生成障碍性贫血（CDA ）是一种罕见的孟德尔遗传病，该病以大红细胞贫血、无效红细胞生成和发育不良为主要特征［4］。
OMIM数据库根据临床症状和突变基因的不同，可将CDA 分为5种类型［5］：即CDA Ⅰ型（CDAN1基因和C15ORF41基因）、CDA Ⅱ型（SEC23B 基因）、CDA Ⅲ型（KIF23基因）、CDA Ⅳ型（KLF1基因）和XLTDA （GATA1基因）。
约75%CDA Ⅰ型是由于15号常染色体上CDAN1基因复合杂合突变所致［6］，其特点是在儿童、青少年或以后的生活中出现中度至重度的大细胞性贫血［7］。
目前，国内暂无CDA Ⅰ型基因检测相关中文研究报道，国际上有关该疾病的研究对象大多为青少年和儿童，且主要侧重研究患者血液学参数与红细胞形态变化以及分析该病的Whole exome sequencing analysis of compound heterozygous variants of CDAN1gene in a Chinese family with non-immune hydrops fetalisWANG Yanchao 1,2,3,LI Qing 1,2,3,SUN Xiaofang 1,2,3,LI Shaoying 1,2,3,HE Jianchun 1,3,ZHANG Mincong 1,HUANG Lingling 1,HE Wenzhi 1,2,31Experimental Department of Institute of Obstetrics and Gynecology,Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangzhou 510150,China;2Key Laboratory for Major Obstetrics Diseases of Guangdong Province,Guangzhou 510150,China;3Key Laboratory of Reproduction and Genetics of Guangdong Higher Education Institutes,Guangzhou 510150,China摘要：目的对一例因不明原因胎儿期水肿的流产组织进行临床和遗传学分析，为该家系产前诊断以及遗传咨询提供可靠的理论依据。
无创产前检测10号染色体异常结果分析
无创产前检测10号染色体异常结果分析作者：李怡蔡婵慧卢建郭芳芳侯亚萍杨洁霞来源：《新医学》2021年第12期【摘要】目的探讨无创产前检测（NIPT）技术在筛查胎儿10号染色体非整倍体和片段性非整倍体的临床应用价值。
方法收集NIPT提示为10号染色体非整倍体和片段性非整倍体异常的孕妇共24例，其中有21 例孕妇接受介入性产前诊断，进行染色体核型分析和（或）染色体微阵列分析。
根据临床资料，结合血清学唐氏综合征筛查、介入性产前诊断、妊娠结局随访等结果对所有病例进行综合分析。
结果 21例的介入性产前诊断结果中，10号染色体异常6例，阳性预测值为29%（6/21）。
6例确诊的10号染色体异常病例中，1例失访，1例产后拒访，3例引产终止妊娠，1例经剖腹产生育一2.8 kg女孩，随访发育正常。
结论 NIPT在筛查胎儿10号染色体异常方面有一定的价值，但需要进一步的染色体核型分析和（或）染色体微阵列分析验证。
【关键词】无创产前基因检测;10号染色体;单亲二体Application of non-invasive prenatal testing in screening of fetal chromosome 10 abnormalities： a report of 24 cases Li Yi， Cai Chanhui， Lu Jian， Guo Fangfang， Hou Yaping， Yang Jiexia. Medical Genetics Center， Guangdong Women and Children Hospital，Guangzhou 511400， ChinaCorresponding author， Yang Jiexia， E-mail：****************【Abstract】Objective To investigate the clinical application of non-invasive prenatal testing （NIPT） in the screening of fetal chromosome 10 aneuploidy and fragmented aneuploidy. Methods A total of 24 pregnant women with chromosome 10 aneuploidy and fragmented aneuploidy by NIPT were recruited in this study. Among them， 21 pregnant women received interventional prenatal diagnosis for chromosome karyotype analysis and/or chromosome microarray analysis. Comprehensive analyses of all cases were conducted according to the clinical data combined with the results of serological Down’s syndrome screening， interventional prenatal diagnosis， and pregnancy outcome follow-up. Results Among the 24 cases with chromosome 10 abnormalities indicated by NIPT， 21 of them received interventional prenatal diagnosis. Prenatal diagnosis results showed that 6 of them were diagnosed with chromosome 10 abnormalities， and the positive predictive value was 29% （6/21）. Among the 6 confirmed cases with chromosome 10 abnormalities， one case was lost to follow-up， one case refused follow-up after delivery， three cases were induced to terminate pregnancy. And one case delivered a girl weighed 2.8 kg by cesarean section and normal development was reported during subsequent follow-up. Conclusion NIPT has certain value in the screening of fetal chromosome 10 abnormalities， whereas further karyotype analysis and/or chromosome microarray analysis are required for verification.【Key words】Non-invasive prenatal testing; Chromosome 10; Uniparental disomy我國是出生缺陷的高发国家，《中国出生缺陷防治报告（2012）》统计显示，我国出生缺陷的发生率约为5.6%。
应用单核苷酸多态性微阵列芯片及核型分析检测7例21q部分三体的产前遗传学诊断
应用单核苷酸多态性微阵列芯片及核型分析检测7例21q部分三体的产前遗传学诊断孙丹;王小艳;罗曼曼;陈群;甘露露;高萍;宋婕萍【期刊名称】《生殖医学杂志》【年(卷),期】2022(31)6【摘要】目的探讨21q部分三体胎儿的基因型与表型之间的对应关系。
方法应用G显带染色体核型分析及染色体微阵列分析(CMA),对孕妇外周血无创产前基因检测(NIPT)结果提示21三体或部分三体或B超提示异常的7例胎儿进行拷贝数变异检测,依据DGV、Decipher、omim、clinvar等数据库,根据美国医学遗传学学会与基因组学学会(ACMG)和临床基因组资源中心(Clingen)共识建议对拷贝数变异进行分类,明确重复片段的位置及大小,部分父母双方进行基因验证,并对其进行随访。
结果7例病例中,有3例病例NIPT提示21号染色体高风险,2例NIPT提示21号染色体部分重复,2例病例因B超提示异常行产前诊断,其中一例示左心强光斑,另一例示左侧脑室增宽。
经CMA及核型分析检测,7例胎儿均存在21号染色体部分重复,重复位置和大小不一;其中3例遗传自表型正常父母,剩余4例样本未行父母验证,其中3例终止妊娠,1例选择继续妊娠,胎儿出生后表型正常。
结论21部分三体有多种形式,重复片段大小不一,临床表型异质性较大,可能表现为完全正常或仅有轻微的症状,也可能有典型的唐氏综合征(DS)的表型。
在NIPT提示21三体高风险或B 超提示与DS表型相关的异常时,应联合应用多种技术对胎儿进行产前诊断。
【总页数】4页(P834-837)【作者】孙丹;王小艳;罗曼曼;陈群;甘露露;高萍;宋婕萍【作者单位】武汉金域医学检验所有限公司;湖北省妇幼保健院检验科【正文语种】中文【中图分类】R715.5【相关文献】1.单核苷酸多态性微阵列与染色体核型分析的产前诊断意义比较2.胎儿染色体核型分析联合单核苷酸多态性芯片\r检测技术在产前诊断中的应用3.基于染色体核型分析及单核苷酸多态性基因芯片技术的脐静脉血产前诊断分析4.应用单核苷酸多态性微阵列芯片检测13p染色体部分三体5.染色体核型分析与单核苷酸多态性微阵列芯片技术在新生儿畸形遗传学诊断中的应用价值因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
基因检测在儿童智力障碍中的应用
在智力障碍中，染色体数目和结构异常占整个遗传因素的25-30%
正常： XY XX异常（多一条或少一条）：X XXX XXY XYY
染色体数目异常
染色体结构异常
缺失或重复
染色体病
染色体病
单基因病
变异范围大，覆盖多个基因，甚至整条染色体，主要包含缺失和重复。
变异范围小，在单个基因以内，主要包含点突变和大片段变异。
保守性、蛋白结构、剪切危害性预测分析。
未见文献报道的错义变异等。
不影响剪切的同义变异、内含子变异等。
正常人基因组数据库大于1%的变异：千人基因组、ExAC等。
生信分析
根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）遗传变异分类标准与指南，将变异位点分为五个等级
1级：致病（pathogenic）
2级：可能致病（likely pathogenic）
二代测序的挑战
二代测序的挑战
小结
智力障碍是一大类疾病，遗传因素占比较大，针对此类疾病展开基因检测可能帮助临床找到具体病因，有利于精准治疗。智力障碍涉及基因数目较多，且变异方式复杂，需要同时检测点突变（SNV）与拷贝数变异（CNV）。针对不明原因的智力障碍或发育迟缓，优先推荐全外显子组检测（WES）+aCGH检测方案。NGS的发展速度迅速，但同时也存在较多方面因素的而影响着测序分析的检出率，这些因素比较复杂，需要具体分析。
染色体芯片检出率
研究人员以258名患有自闭症谱系障碍的孩子作为检测对象，他们的平均年龄为4.5岁。当孩子的身体出现发育问题，例如耳朵形状怪异、手掌出现异常皱纹等。进行微阵列分析检测所有患者和全外显子组测序检测95名患者, 分别检出 9%和 8% 以上的孩童。表征越复杂的检出率越高。
RORA基因截短变异致智力发育障碍伴小脑共济失调一家系的临床分析与基因诊断
达差，无有意义发音，对外界刺激无反应，手势表达 获。杂交混合液在６５℃环境下孵育２４ｈ。而后加入
少。门诊拟诊“精神运动语言发育迟滞，共济失调” ＤｙｎａｂｅａｄｓＭｙＯｎｅＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎＴ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。
收入本院儿科病房。入院后对患儿进行相关检查。 杂交捕获后的产物进行ＰＣＲ扩增，１３循环。ＰＣＲ
序列变异解释（ｓｅｑｕｅｎｃｅｖａｒｉａｎｔｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ，
ＳＶＩ）专家组对指南标准的应用建议［４６］，排除千人
基因组、ＥｘＡＣ、ｇｎｏｍＡＤ等数据库中突变频率大
于１％的变异位点，去除非功能性变异位点（如同义
突变、非编码区突变等），再经过致病性预测（ＳＩＦＴ、
Ｐｏｌｙｐｈｅｎ２、ＣＡＤＤ等软件）、临床症状对照、相关疾
２４· 论 著 ·
《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０２１年第１３卷第２期
犚共犗济犚犃失基调因一截家短系变的异临致床智分力析发与育基障因碍诊伴断小脑
刘舒１ 张也１ 韦思思１ 欧阳海梅２ 梁金群１ 陈暖１ 曾伟宏１ 江剑辉１ （１．广东省妇幼保健院儿童遗传代谢与内分泌科，广东广州 ５１１４４２；２．广东省妇幼保健院 医务科，广东广州 ５１１４４２）
是由于染色体１５ｑ２２．２区域的犚犃犚相关孤儿受体 动检查：指鼻试验（－），跟膝胫试验（－），闭目直立
Ａ（ＲＡＲｒｅｌａｔｅｄｏｒｐｈａｎｒｅｃｅｐｔｏｒＡ，犚犗犚犃）基因变 试验（＋）。四肢肌力低下，膝反射（＋），腹壁反射
异引起的生长发育障碍（ＯＭＩＭ＃６００８２５）［１］。 （＋），双侧自发巴氏征（＋），颈无抵抗，布氏征（－），
【摘要】 目的 通过分子遗传学检测分析揭示１例表现为智力发育障碍伴小脑共济失调患儿的病因是 由犚犗犚犃基因变异导致的。方法 采用家系全外显子基因测序方法对广东省妇幼保健院儿童遗传代 谢与内分泌科收治的１例４岁以“智力发育迟缓，走路不稳易跌倒”为主要临床表现的男童及患儿父母 进行检测，对阳性结果进行Ｓａｎｇｅｒ验证。结果 发现患儿携带犚犗犚犃基因一个新发致病变异位点ｃ． ７９Ｃ＞Ｔ（ｐ．Ｒ２７）。该变异位点是导致患儿智力发育障碍伴小脑共济失调的致病原因。结论 证实 了家系全外显子检测是诊断儿童生长发育迟缓的重要方法；丰富了犚犗犚犃基因致病变异谱和临床表型 谱；为后续精准治疗和优生优育，打下了坚实的基础。 【关键词】 智力发育障碍伴小脑共济失调；全外显子基因测序；犚犗犚犃基因；步态不稳 【中图分类号】 Ｒ７１４．５５ 【文献标识码】 Ａ
脑性瘫痪的病因学诊断策略专家共识(完整版)
脑性瘫痪的病因学诊断策略专家共识（完整版）脑性瘫痪（以下简称脑瘫）是儿童时期最常见的运动障碍性疾病，全球范围内报道的患病率为0.15%~0.40%[1,2,3]。
临床中发现，脑瘫被普遍作为"中枢性运动和姿势发育障碍"的"伞式"诊断，其中不乏一些原因不明的疾病。
尽管早产和缺氧-缺血性脑损伤被公认为脑瘫的病因，但多达1/3的脑瘫患儿缺乏传统高危因素、存在潜在某些神经系统遗传病或代谢病，对这部分患儿需要积极查找、识别和确定病因，避免因延误诊断而造成的不适当管理和不利后果。
近年来快速进展的神经科学和遗传学为脑瘫患儿提供了精确诊断、精准治疗和预后判断的机会[4]。
大量文献报道，高达30%的脑瘫患儿存在拷贝数变异（copy number variations，CNVs）或单基因变异，但由于研究的样本量小、验证性研究少以及受遗传异质性的影响，有些变异的致病性还很难得出明确结论[5,6]。
一些临床管理指南并不推荐将遗传学检测作为脑瘫的常规性检测项目[7]，有关脑瘫病因学诊断方面还缺乏一致性的可操作流程。
我国脑瘫防治工作尚在初级阶段，康复机构复杂多样，人员资质和诊疗技术水平参差不齐，特别是在脑瘫的临床规范化诊断及病因研究流程上存在较多问题。
为此，中华医学会儿科学分会康复学组自2018年6月成立专家组，参考近10年来有关脑瘫病因学、遗传和代谢组学技术进展、脑瘫诊断与鉴别诊断等领域的国内外研究进展，历经8个月的时间讨论并提出中国脑瘫的病因学诊断策略专家共识，以期规范脑瘫的诊断和鉴别诊断思路及相关医疗行为，避免漏诊和误诊，指导脑瘫和类脑瘫疾病的科学规范管理、预后评估及遗传咨询。
一、脑瘫的定义、分型及临床诊断信息脑瘫是一组由于发育中的胎儿或婴儿脑非进行性损伤所引起的持续存在的运动和姿势发育障碍症候群，导致活动受限，常伴有感觉、知觉、认知、沟通和行为障碍以及癫痫和继发性肌肉骨骼问题[8]。
WES 临床应用之第三方报告解读 PPT课件
产前全外技术应用1全外检测报告解读23目录Contents全外送检注意事项产前全外技术应用01逐渐增长的产前检测技术需求多次不良孕产史•孕1单活胎孕22+周，胎儿四维B超提示胎儿四肢严重短少；考虑软骨发育不良可能，引产；•孕2单活胎孕22+周胎儿B超提示胎儿肢体畸形，考虑成骨不全II型畸形，引产；•本次依旧为B超软骨/成骨发育不全和畸形，肢体发育不全/畸形；•母亲身体矮小，身高146cm，但体健；•相关检查：NIPT结果正常，核型检测结果正常，CNV-Seq结果正常。
•最终根据B超结果决定引产。
到底是哪里出了问题？遗传病的分类遗传病是指由遗传物质发生改变而引起的疾病。
核基因组线粒体基因组：线粒体遗传病多基因遗传病染色体病生殖细胞遗传体细胞遗传遗传方式单基因病根据变异片段大小大型变异:染色体非整倍体、拷贝数变异，染色体结构变异；中型变异：单外显子、多外显子的缺失重复等；小型变异：点突变、小的插入缺失（50bp以内）。
变异类型与年龄的关系不同类型的遗传病与年龄的关系产前：自然流产、反复流产多染色体或CNV的问题；（国内外文献报道，在自然流产中，46%～54%与胚胎染色体异常有关）产前：能存活但发育畸形一大部分为单基因问题；不断扩展的从染色体水平到单基因水平的临床需求。
超声异常终止妊娠的84个样本，其中WES检测出的致病性或可能致病性阳性结果为65% (n=55)。
[J].Journal of Assisted Reproduction & Genetics，2011检测结果-单基因病核心报告贝全安 TM —外显子组检测 (WES)•外显子组约占整个人类基因组的1%~2%，约30Mb*；•人类外显子组包含约180,000个外显子约有85%与疾病相关的突变存在于外显子区域**。
*Ng, Turner et al. 2009检测变异类型：•单个核苷酸变异(SNV)；•<50bp核苷酸缺失重复(Indel)；•对于50-100kb之间的外显子缺失重复及>100kb的外显子范围内的CNV也会提示给临床。
教你看懂基因检测中的那些变异
教你看懂基因检测中的那些变异随着基因检测技术的迅速发展和普及应⽤，越来越多的⼈开始接触到了基因检测。
报告中成堆成串的字母数字专业名词，单个看都认识，合着⼀起看就不认识了。
那么这期我们就从这个点来切⼊，教你看懂基因变异。
学会了这期，看懂报告中的变异内容就轻⽽易举了。
前⾔“突变是指核苷酸序列永久性改变，多态性是指⼈群频率超过1%的变异。
这两个术语已经错误地与致病性和良性结果关联起来，因此，建议使⽤“变异”加以下五个修饰词替代上述两个术语:致病性的、可能致病性的、意义不明确的、可能良性的或良性的。
”——ACMG指南根据HGVS（⼈类基因组变异协会）变异命名法以及ACMG指南，建议使⽤“变异”这个中性词来描述核苷酸的改变。
正确完整的变异结果描述应该包含基因名称，变异的位置，转录本及外显⼦，还有核苷酸的改变以及氨基酸改变。
01变异前缀变异的前缀⽤于指出变异位于哪种序列中：“g.”表⽰基因组序列，如g.455G>T。
“c.”表⽰Coding（编码）DNA序列，如c.455G>A。
“m.”表⽰线粒体DNA序列，如m.766T>C。
“n.”表⽰⾮编码RNA序列。
“r.”表⽰RNA序列，如r.76a>u。
“p.”表⽰蛋⽩质序列，如p.Lys76Asn。
3’规则对于突变的所有描述，最靠近参考序列3'端的描述优先考虑;应⽤于所有关于基因组，基因，转录本，蛋⽩的相关突变描述。
这句话怎么理解呢？序列从5’端向3’端读取，描述靠近3’端的变化。
例如：CTAGAGGTC这段序列变异为CTAGGTC，我们优先描述为缺失后⾯的AG，⽽不是前⾯的AG。
通俗地讲就是“能往下读就往下读，读不动了再说”。
02变异描述的总体规范1、表述符号“>”（⼤于号）表⽰碱基替换，如c.123G>A。
“del”表⽰缺失，如c.76delA。
“dup”表⽰重复，如c.76dupA。
“ins”表⽰插⼊，如c.76_77insG。
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最新！ACMG：胎儿外显子组检测技术在产前诊断中的应用指
南
2020年1月8日，美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG) 权威发布了胎儿外显子组测序技术在产前诊断中的应用指南，该指南针对外显子组测序技术在产前的应用场景、检测策略、报告周期、报告变异范围、检测前后的遗传咨询等进行了详细的阐述及指导建议。
今天，小编将给大家详细解读这份最新的国际指南。
01
指南背景
据统计，大约2-4%的妊娠会出现明显的胎儿结构异常，作为出生缺陷防控的第二道防线，遗传诊断可以帮助医生确定胎儿的预后，并为产前护理如生殖选择、宫内治疗、分娩计划和新生儿管理方面提供重要的决策信息，从而有效的降低新生儿的发病率和死亡率。
目前产前诊断技术中涉及遗传层面的主要选择是染色体的核型分析和染色体微阵列分析(Chromosomal Microarray Analysis, CMA)。
据统计，针对超声提示异常的胎儿，核型的检出率约30%；高分辨的CMA可
在此基础上增加4-6%的检出率。
可以直观的发现，依靠现有的常规检查技术仍有超过一半的超声提示结构异常胎儿未能得到明确的诊断。
外显子组测序 (Exome Sequencing, ES) 技术在儿科及成年疑似遗传病患者中的应用已较成熟，诊断率为25-29%。
鉴于ES在成人和儿童中的成功应用及当前产前遗传学诊断方法的局限性，ES目前也被用于胎儿超声异常的临床检测。
小范围的研究表明，产前外显子组测序诊断率可高达50-80%。
因为ES在产前诊断中的使用率不断提高，该指南给出以下几点考虑要点，帮助医生、实验室遗传学家、遗传咨询师和其他医学专业人士了解外显子组测序的复杂性和含义；旨在指导临床实验室制定与产前外显子组测序相关的方案和政策。
02
指南核心
对胎儿外显子组检测的建议 >>>
应用场景
胎儿超声异常，但核型及CMA正常
检测策略
Trio检测
周期要求
极速报告周期
报告范围
报致病、疑似致病以及表型相关VUS
遗传咨询
检测前、后均需要
① 检测前考虑要点
▲ 外显子组测序可作为核型和CMA未能提供明确诊断的异常胎
儿的产前诊断选择。
如果有高度怀疑的疾病，对应的单基因或panel 检测可作为首选。
与此同时，暂无数据支持外显子组测序能够应用于鉴定提示存在非整倍性的超声指标或原因不明的复发性流产史等其他生殖适应症。
▲实验室应公开检测平台的方法和局限性，以帮助临床医生选择检测方法。
临床医生应向实验室(或医学遗传学家) 寻求相关可用检测方法和选择的指导。
▲外显子组测序的数据分析以表型为指导，因此送检时应提供完整的表型信息。
▲ 异常胎儿与父母的trio-外显子组检测分析为首选，trio检测有更高的检出率，并可直接发现新发突变和父母携带情况。
对于不仅限于提供trio检测的实验室，后续为明确变异来源还需更多工作。
▲ 检测前咨询：理想情况是由遗传学专业人士提供检测前咨询，告知哪些类型变异会被报告，并让受检者知情选择是否报告意外发现。
咨询时还需告知检测可能会出现阴性结果的情况。
▲ 极速检测周期：由于应用于胎儿产前诊断，外显子组检测的周期要极速，以保证为生育的各方面检查留余地。
提供产前外显子组检测的实验室应明确告知检测周期。
▲样本量：实验室的检测周期可能与样本量相关。
▲排除母源污染对胎儿结果的干扰。
② 报告考虑要点：实验室应明确告知检测分析报告的基因及基因变异范围，并报告ACMG推荐的意外发现。
▲ 已知致病基因
1. 报告与胎儿表型相关的致病与疑似致病变异
2. 对于VUS变异，要报告与胎儿表型相关且结合遗传模式分析可能构成胎儿病因的，例如检出与致病/疑似致病变异复合杂合的VUS变异。
▲ 意义未明基因
1. 与疾病关系未十分明确的意义未明基因的变异也可能会被检出，这类基因检出变异的致病性判定不应该高于VUS。
2. 实验室应该明确声明检测中只包含已知致病基因，或可提供是否检测分析意义未明基因的选择。
▲胎儿意外发现：与胎儿表型无关、不包含在ACMG推荐意外发现列表中，但与神经发育、智力障碍或代谢异常相关的意外发现。
1. 推荐报告与胎儿表型无关，但是会导致儿童期早发性中度到重度疾病的、高外显率的致病变异。
尤其是与非综合征性智力障碍/神经发育疾病、代谢异常等相关的基因变异，该类疾病不一定会在胎儿超声中被发现。
2. 不管ACMG的致病性等级，不导致在胎儿或儿童期出现症状的基因变异，均不推荐报告。
3. 不管ACMG的致病性等级，仅为隐性遗传病携带的变异不推荐报告。
▲父母意外发现：与胎儿表型无关，但是会导致迟发性神经系统疾病、神经肌肉病、心血管疾病与遗传性肿瘤的基因变异。
1. 实验室可为父母制定政策，报告隐性遗传疾病携带，但这类携带的筛查分析仅限于父母而不对胎儿样本分析。
2. 如果要报告父母样本检出的上述意外发现，ACMG推荐只报告致病及疑似致病的变异。
▲ ACMG推荐的意外发现
1. 应在检测前提供选择是否报告。
2. 如果受检者同意报告ACMG推荐意外发现，应按照当前指南进行报告。
(ACMG意外发现报告指南)
3. 实验室应明确声明仅报告胎儿检出的意外发现，或者包括父母检出的意外发现。
▲父母亲子关系错误
1. 这类情况可由多种遗传学检测发现，不仅局限于外显子组测序，这可能是由于错误亲子关系或未公开的配子供体，这是检测前咨询需沟通告知的重点内容。
2. 实验室应制定明确的政策，如何将父母亲子关系错误信息透露给医疗服务提供者。
3. 对于进行胎儿外显子组测序要求trio检测的实验室，如果生物学父母无法方便地提供标本，则可能导致无法完成测试。
4. 对于不要求trio外显子组测序的实验室，应制定相关政策排查非生物学父母的情况。
▲近亲
1. 外显子组测序的生物学分析可能发现父母间近亲关系。
2. 如果父母样本提示为未被公开的一级或二级亲缘关系，则应遵循标准建议。
(ACMG意外发现近亲指南)
③检测后考虑要点
▲检测后咨询：不管检测结果如何，均建议由相关专业人员，最好是遗传学专业人员提供检测后咨询。
▲如果未获得诊断，则应基于影像学可获得的信息进行产前护理。
如果得出诊断，则结果可用于指导进一步的管理。
应当强调的是，产前外显子组结果阴性并不排除遗传疾病的可能，并且不能作为胎儿预后正常的保证。
▲在咨询中还应告知变异的致病性可能会随时间的推移而改变，受检者在以后的妊娠中若要选择产前诊断，可考虑对检测结果进行重分析。
④费用考虑要点
▲产前胎儿外显子组测序的成本效益尚不明确，难以准确获取；将外显子组测序与标准检测相比较，估计可节省小儿神经发育疾病带来的成本。
▲外显子组测序进行产前诊断的潜在经济效益为：当异常胎儿未能明确诊断为某个单基因疾病时，不需考虑单基因检测或panel检测；改进的交付管理计划也可能节省成本；可能实现宫内治疗，消除潜在的代谢危险因素，以避免新生儿代谢异常；或针对预后极差的情况提供保守治疗的建议。
▲外显子组测序进行产前诊断后，可能还需要进行其他辅助检查。
▲产前外显子组测序的费用因实验室而异，计费政策、付款机制、机构计费和保险计费的选择也有所不同。
⑤ 重分析考虑要点
▲阴性样本可隔12个月进行重分析。
▲由于新致病基因的发现，还可以考虑对之前有大致诊断(但不明确) 的样本进行重分析。
▲对于未诊断或阴性的样本，可对出生后出现新症状的胎儿样本、有再生育计划的父母样本、历史样本 (12个月以上) 进行重分析。
▲如果最初的外显子组测序报告结果未能解释胎儿所有异常表型，也可考虑重分析。
▲实验室应建立相关政策，进行重分析及出具重分析的更新报告。
⑥ 有针对性的家系检测考虑要点
▲在胎儿中检出的致病或疑似致病变异可对家系成员进行验证，评估其生育风险。
▲实验室应制定对高危人群进行针对性检测的政策。
应告知产前外显子组检查结果为VUS的夫妇，可能会导致未来在产前诊断或胚胎植入前检测时受到实验室的政策限制。
⑦ 专业的保健教育
▲由于受检者不同的宗教及文化背景差异，对基因检测结果的期望也不尽相同。
对于通过外显子组检测得到明确诊断的病例，可做针对性的健康指导。
多项研究表明，检测前有专业遗传学专家的介入，能显著提高基因诊断对受检者的价值。
▲在遗传学专家指导下，培养相关学科专业人才，如熟知相关检测技术特性(周期、费用、临床效益、局限性) 的技术人才、遗传咨询师、经验丰富的超声医生等将对外显子组测序技术在产前应用打下坚实的基础。
结语
作为胎儿医学诊断的新方法，胎儿外显子组测序将为常规检查技术(如核型、CMA技术) 无法明确病因的超声异常(一种或多种畸形) 胎儿提供另一产前诊断新途径。
鉴于产前外显子组检测数据能提供更多胎儿及父母信息的特点，为了能发挥高诊断率优点的同时，尽量避免相应的伦理问题，各实验室可借鉴ACMG指南要点：严格做好检测
前、后的遗传咨询及知情同意，明确适当的检测范围及局限性，提供重分析等服务，为受检者提供更好的健康医疗服务，降低由出生缺陷导致的社会负担和家庭负担。
降低出生缺陷加强肿瘤防控
精确治愈感染助力精准医学。