卡介苗免疫治疗肿瘤的研究进展(一)
卡介苗及卡介苗制剂在支气管哮喘防治中的研究现状
～
应原诱导的 Ｉ－ Ｌ５产生 明显减少 ） 。由于包括结 核杆菌在 内的
所有分支杆菌在非人类动物体 内于非人类试 验动物 的有 关的生物 所 免疫学结论不能完全适用 于人体 的免疫过程 。生物学特性决 定 了动物试验与人体体 内过程 的差异 ， 也决 定 了这一 结论 的 不可信。Ｃ 巴细胞分泌 减少是 结核 免疫 的主要免 疫特 Ｄ Ｔ淋
卡 介 苗 的免 疫 理 论
一
要病理生理 。表现为 Ｉ ｇ Ｅ抗体产 生。巨噬细胞 嗜碱性粒 细胞 的聚集和活化黏液 的分泌增 多 ， 上皮纤 维化和组 织重构 。抗 原特异性 Ｔ ２应答 ， ｈ 激发 了许多其他类型 的细胞 的聚集参 与 ，
以各种可溶性 因子和粘 附分子 ， 引起 了不 同复杂性 和层次 的
、
过 敏性疾病 的发 生与抗 原特异性 Ｔ ２优势应答 密切 ｈ
相关 。特应性个体对外界抗原倾 向于表现 Ｔ ２优 势应答 。 ｈ
二 、ｈ Ｔ ２细胞能直接辩 认变应原肽并分 泌细胞 因子 ， 促进 ＩＥ的产生和嗜酸粒细胞的炎症反应 。 ｇ
三 、 功的特异免疫治疗 可将变应 原特异 反应 从 Ｔ ２应 成 ｈ 答转变为 Ｔ ｌ ｈ 答应 。
包括 以下几个方 面。
一
、
活 的卡介苗
卡介 苗是 由活的牛型结核杆菌在体外经 ２ ０代减毒 培养 ３ 后 制成的用于预防人类 结核 病发病 的活 疫苗 。 自 １ ２ ９ １年首 次用于人体 以来 ， ８ 年的 时间 内完 成 了至少 ４ 在 Ｏ余 ０亿 以上
膀胱肿瘤卡介苗灌注方案
膀胱肿瘤卡介苗灌注方案第1篇膀胱肿瘤卡介苗灌注方案一、背景膀胱肿瘤是我国泌尿系统常见的恶性肿瘤，卡介苗（BCG）灌注治疗作为一种免疫治疗手段，已被广泛应用于非肌层浸润性膀胱癌的术后辅助治疗。
本方案旨在规范卡介苗灌注治疗的过程，确保治疗的安全性和有效性。
二、适用对象1. 经尿道膀胱肿瘤切除术（TUR-BT）后的非肌层浸润性膀胱癌患者；2. 术后病理检查确诊为非肌层浸润性膀胱癌；3. 无严重心肺疾病、免疫系统疾病及其他灌注禁忌症。
三、灌注前准备1. 患者评估：详细询问病史，进行全面体检，评估患者心、肺、肝、肾功能，排除灌注禁忌症；2. 告知患者及家属灌注治疗的目的、过程、可能出现的并发症及处理措施，签署知情同意书；3. 准备灌注药物：卡介苗，按说明书要求进行配制；4. 准备灌注设备：导尿管、三通管、注射器等。
四、灌注过程1. 患者排空膀胱，取截石位；2. 常规消毒外阴及尿道口，铺无菌洞巾；3. 插入导尿管，见尿液排出后，连接三通管；4. 抽取配制好的卡介苗，通过三通管缓慢注入膀胱；5. 注射完毕后，用生理盐水冲洗三通管，确保药物完全进入膀胱；6. 拔除导尿管，患者保持平卧位，每15分钟变换一次体位（仰卧、俯卧、左侧卧、右侧卧），共2小时；7. 记录灌注时间、药物剂量及患者反应。
五、灌注后管理1. 患者需保持膀胱区清洁，避免尿路感染；2. 指导患者多饮水，增加尿量，促进药物排泄；3. 患者需定期复查尿常规、肝肾功能、血常规等；4. 如出现发热、尿频、尿急、尿痛等不良反应，及时就诊；5. 灌注后第1、3、6个月进行膀胱镜复查，评估治疗效果。
六、治疗周期1. 每周灌注1次，共6周；2. 治疗结束后，根据患者病情及膀胱镜复查结果，决定是否进行巩固治疗。
七、注意事项1. 灌注治疗期间，患者需遵循医嘱，按时完成治疗；2. 灌注过程中，密切观察患者反应，如有异常，立即停止灌注，并采取相应措施；3. 灌注药物需在规定时间内使用，过期药物不得使用；4. 遵循无菌操作原则，预防感染。
肿瘤疫苗的临床研究进展
近几十年来随着人们对基础免疫研究 的深入 ， 免疫 系 使 统对肿瘤 的识别和肿瘤 逃避免 疫监视 等 的机 制有 了更深 的 理解 ， 肿瘤疫苗的研究也有 了很大 的进 步。在过去五年里 肿 瘤疫苗经历了失败 、 挫折 ， 随着人 们对免疫 系统 的深入 理 但
解、 临床试 验方案 的改进 、 苗制作工 艺的提高 ， 疫 更有 效、 更
现代肿瘤医学
２０ ０ ９年 １月
第 ｌ ７卷第 期
・
ｌ ６ｌ ・
肿瘤疫苗的Ｊ 床研究进展 ｉ Ｇ
杜 娟 ， 晓萍 ， 钱 刘宝瑞
Ａ ｒｖｅ ０ ｌ ｉ Ｉｒ ｌ ｆｒｃ ｎ ｅ ａ ｃｎ ｅ ｉ ｗ ｆｃｉ ｃ １ａｓ ｏ ａ ｃ ｒ ｃ ｉｅ ｎ ａ ｉ ｖ
Ｄ ｕ ｎ Ｑ Ａ ｉ —ｐｎ ，Ｉ ａ ｕ Ｕ Ｊ ａ ， Ｉ Ｎ Ｘａ ｏ ｉｇ ＬＵ Ｂ ｏ—ｒｉ
传统 的肿瘤细胞疫 苗是通 过照射灭 活 自体 或同种异 体
肿瘤细胞或其粗提取物 ， 抑制其增殖能力 ， 留其免疫原性 ， 保 但这种疫苗 的免疫原性弱 ， 以引起免疫反应 。将肿瘤 细胞 难 与免疫佐剂如弗氏完全佐 剂 、 卡介苗 （ Ｃ 、 Ｂ Ｇ） 明矾 和短小棒
安全的疫 苗得 以产生并 迎来 了令人 鼓舞 的结果 。２０ ０ ６年人
ａ ｄ ｓ ｍ ｍａ ｚ ｓ ｔｅ ｒｃ ｒｅ ｔａ ｌｃ ｔｏ ｎ ｃｉ ｉａ ｒａ ｓ ｎ ｕ ｉ ｒ ｅ ｈ ｉ ｕ ｒ ｎ ｐｐｉ ａｉｎｓｉ ｌｎｃ ｔｉｌ ． ｌ
【 ｅ ｏｄ 】ａｃｒ ａｃ ｅ ｉｍ ｎｔ ｒ ｙ ｃｎ ａｔａ Ｋ ｙ ｒቤተ መጻሕፍቲ ባይዱｃｎｅ ｖｃ ｎ ；ｍ ｕｏ ｅ ｐ ； ｌｉ ｌｒ ｗ ｉ ｈａ ｉｃ ｉ ｌ
Ｄｐ ｒ ｅｔｆＯ ｃｌ ｙ Ｄ ｕ ｏ ｅ ｏ ｈ ｌ ｆ ｌ ｔ ｄｃｌ ｃｏｌｆＮ ｎ ｎ ｅａｔ ｎ ｎｏ ｇ ， ｒｍ Ｔｗ ｒ ｓ ａ ｆ ｉ ｅ ｔ Ｍｅｉ ｈｏ ｏ ａｆ ｇ ｍ ｏ ｏ Ｈ ｐ Ａ ａｄｏ ｉ ａＳ ｉ
肿瘤微环境中免疫治疗的研究进展
肿瘤微环境中免疫治疗的研究进展肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的细胞、分子、物质和局部生态系统等因素组成的复杂环境。
它对肿瘤生长、进展和治疗的影响十分重要。
免疫治疗是一种利用患者自身的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞的治疗方法，近年来受到了广泛关注。
本文将介绍肿瘤微环境中免疫治疗的研究进展。
肿瘤微环境中存在一种被称为免疫耐受的状态，即肿瘤细胞通过改变肿瘤微环境中的免疫细胞的功能来逃避身体的免疫攻击。
这种免疫耐受状态主要是由肿瘤相关免疫抑制性细胞（Tregs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、抗炎型细胞因子和免疫检查点等因素造成的。
因此，通过干预肿瘤微环境中的免疫耐受状态，可以增强人体对肿瘤的免疫应答。
近年来，研究人员通过抑制肿瘤相关免疫抑制性细胞的功能，以增强人体对肿瘤的免疫攻击。
例如，研究发现通过抑制Tregs细胞的数量和功能，可以增强效应T细胞对肿瘤的杀伤作用。
通过使用特异性的Treg细胞抑制剂或抗体，可以显著增强肿瘤患者对免疫疗法的反应。
此外，研究还发现通过抑制肿瘤相关巨噬细胞的活性，可以增强效应T细胞和自然杀伤细胞的功能，从而增强免疫攻击肿瘤的能力。
除了抑制免疫耐受状态，研究人员还尝试通过增强免疫细胞的功能来治疗肿瘤。
例如，通过使用活化效应T细胞的细胞因子，如白细胞介素-2（IL-2）和干扰素-α（IFN-α），可以增强效应T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。
此外，一些研究还发现通过使用刺激效应T细胞的共刺激分子，如CD28和CD137，可以增强效应T细胞的活性，从而提高肿瘤治疗效果。
除了上述方法，研究人员还在探索其他改善肿瘤微环境中免疫治疗效果的方法。
例如，一些研究发现通过使用靶向肿瘤细胞的抗体药物联合免疫疗法，可以显著提高肿瘤治疗的效果。
此外，一些研究还在研发针对肿瘤相关免疫抑制性细胞和分子的新型免疫治疗方法。
总结起来，肿瘤微环境中免疫治疗的研究进展如下：抑制肿瘤相关免疫抑制性细胞的功能、增强免疫细胞的功能、联合使用抗体药物和免疫疗法以及研发靶向肿瘤相关免疫抑制性细胞和分子的新型治疗方法。
卡介苗治疗疾病
卡介苗治疗疾病娄长春【期刊名称】《家庭医学：上半月》【年(卷),期】1998(0)1【摘要】卡介苗系由减毒牛型结核杆菌制成的活菌苗或死菌苗,属于一种特异性免疫制剂,主要用于预防结核病。
近年来,随着医药学研究的不断进展,人们发现卡介苗具有多种药理作用,对多种疾病具有治疗作用。
治疗慢性支气管炎慢性支气管炎与免疫功能低下有关,表现为免疫球蛋白A含量降低,T淋巴细胞数量减少,尤其是抑制性T淋巴细胞减少更明显、巨噬细胞吞噬和消化功能降低。
卡介菌素和死卡介苗通过增强细胞免疫和体液免疫功能,增强单核——巨噬细胞系统功能,发挥免疫调节作用;用药后巨噬细胞的吞噬和杀菌作用明显增强,机体的抗病能力增强。
用于治疗慢性支气管炎可获满意疗效。
用法:卡介苗素每次0.5毫克(1毫升),每周2—3次,肌注,3个月为一个疗程;或死卡介苗作皮上划痕。
【总页数】1页(P26-26)【关键词】死卡介苗;慢性支气管炎;卡介苗素;巨噬细胞;治疗疾病;灭活卡介苗;恶性黑色素瘤;胃肠道恶性肿瘤;免疫调节作用;急性白血病【作者】娄长春【作者单位】副教授【正文语种】中文【中图分类】R96【相关文献】1.沙美特罗替卡松、孟鲁司特联合卡介苗多糖核酸治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的临床疗效观察 [J], 沈益民2.卡介苗多糖核酸足三里穴位注射治疗慢性阻塞性肺疾病 [J], 吴沣;艾力亚尔·麦麦提;陈龙全;彭金香3.卡介苗多糖核酸治疗慢性阻塞性肺疾病的临床观察 [J], 董晓艳4.基因重组卡介苗在疾病预防和治疗中的应用 [J], 李青山5.卡介苗多糖核酸治疗慢性阻塞性肺疾病的效果 [J], 全国莉;梁秋菊;王春莲因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
膀胱肿瘤卡介苗灌注三年方案
膀胱肿瘤卡介苗灌注三年方案引言：膀胱肿瘤是一种常见的泌尿系统肿瘤，其中非肌层浸润性膀胱癌的治疗一直是一个挑战。
卡介苗是一种活体减毒结核菌，已被广泛用于结核病的预防和治疗。
近年来的研究表明，卡介苗在治疗非肌层浸润性膀胱癌中也具有显著的疗效。
本文将介绍膀胱肿瘤卡介苗灌注三年方案的详细内容。
一、方案概述膀胱肿瘤卡介苗灌注三年方案是一种综合性的治疗方案，主要包括卡介苗灌注和随访观察。
该方案的目的是通过持续灌注卡介苗，在激活患者的免疫系统的同时，抑制膀胱肿瘤的生长和扩散，从而达到治疗的效果。
二、治疗流程1. 预处理：在进行卡介苗灌注前，需要进行必要的预处理操作。
包括彻底清洗膀胱，同时在局部麻醉下插入导尿管。
2. 灌注操作：将准备好的卡介苗注入导尿管，通过输尿管灌注到膀胱中。
根据患者的具体情况和医生的建议，可以选择单次灌注或者多次灌注。
3. 随访观察：在卡介苗灌注后，患者需要接受定期的随访观察。
随访周期一般为三个月，每次随访需要进行相关的检查，如膀胱镜检查、尿液细胞学检查等。
三、治疗效果评估卡介苗灌注三年方案的治疗效果可以通过多种方式进行评估。
1. 影像学检查：定期进行膀胱超声检查或CT扫描，观察膀胱肿瘤的大小和数量的变化。
2. 膀胱镜检查：定期进行膀胱镜检查，观察膀胱黏膜的变化，判断肿瘤的消退程度。
3. 尿液细胞学检查：定期进行尿液细胞学检查，观察尿液中是否存在癌细胞的变化。
四、注意事项在进行膀胱肿瘤卡介苗灌注治疗时，需要注意以下几个方面。
1. 操作规范：在进行灌注操作时，需要严格遵守操作规范，减少操作风险。
2. 不良反应：卡介苗灌注可能引起一些不良反应，如尿频、尿痛等，需要及时处理。
3. 检查频率：定期的随访观察对于评估治疗效果非常重要，需要严格按照规定的频率进行检查。
结论：膀胱肿瘤卡介苗灌注三年方案是一种有效的非肌层浸润性膀胱癌治疗方案。
通过持续灌注卡介苗，可以激活患者的免疫系统，抑制肿瘤的生长和扩散。
癌症免疫疗法的新进展与应用前景
癌症免疫疗法的新进展与应用前景近年来，癌症免疫疗法作为一种创新的抗癌治疗方法，取得了令人振奋的进展。
通过调节患者自身免疫系统来对抗肿瘤细胞，免疫疗法在癌症治疗领域展现出巨大的潜力。
本文将探讨癌症免疫疗法的最新进展以及其应用前景，并分析其优势和局限性。
一、创新技术：CAR-T细胞治疗目前，CAR-T细胞治疗成为了癌症免疫疗法中的一个重要突破。
该技术通过改造患者体内的T细胞，使其能够主动识别并攻击肿瘤细胞。
具体而言，科学家们从患者体内提取T细胞，并将带有特定抗原受体（CAR）的基因导入其中。
经过扩增和培养后，这些经过改造的CAR-T细胞会被重新注射到患者体内。
一旦这些改造细胞发现肿瘤细胞，它们就会释放毒素并杀死这些癌细胞。
CAR-T细胞治疗的优势在于其高效性和个体化，为那些传统治疗无法控制的癌症患者提供了新的希望。
二、靶向免疫检查点抑制剂除了CAR-T细胞治疗外，靶向免疫检查点抑制剂也是近年来癌症免疫疗法领域的重要突破之一。
免疫检查点是一种负调节机制，可以阻止T细胞攻击肿瘤细胞。
但某些肿瘤会利用这种机制来逃避被免疫系统攻击。
因此，科学家们发展出一类药物，即PD-1或PD-L1抑制剂，用于阻断这种负调节机制。
这样一来，T细胞就能更有效地识别和杀死肿瘤细胞。
目前已有多种靶向PD-1/PD-L1的抗体药物获得批准，并取得了令人鼓舞的治疗效果。
三、多种癌症类型的应用前景癌症免疫疗法在多种癌症类型中展现出了巨大的应用潜力。
例如，对于恶性黑色素瘤患者而言，靶向BRAF和MEK的合成激酶抑制剂可以与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用，提高治疗效果。
此外，某些非小细胞肺癌患者也得益于PD-1抑制剂的快速进展。
对于肾细胞癌、晚期食管鳞癌等其他类型的癌症患者来说，创新的免疫治疗方法也显示出了显著的效果，并且取得了不断探索和改进。
四、优势与局限性尽管癌症免疫疗法取得了令人鼓舞的进展，但它仍然面临一些挑战。
首先是耐受性问题。
什么是肺癌免疫治疗？它的治疗效果怎么样？
什么是肺癌免疫治疗？它的治疗效果怎么样？摘要：肺癌是一种源于肺组织的恶性肿瘤，通常由长期暴露于吸烟、空气污染或其他致癌物质的个体引起。
近年来，肺癌的发病率不断上升，成为全球最常见的癌症之一。
免疫治疗作为肺癌治疗领域的一项重要创新，取得了显著的进展。
免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统，增强对癌细胞的识别和攻击能力，为肺癌患者带来了新的治疗选择。
对于了解免疫治疗的效果至关重要。
本文就对肺癌的免疫治疗的效果进行科普，让更多的癌症患者了解免疫治疗。
一、肺癌免疫治疗的概述：肺癌免疫治疗是近年来肺癌治疗领域的一项重要创新，通过激活患者自身的免疫系统，帮助其更有效地识别和消灭癌细胞。
与传统的化疗和放疗不同，免疫治疗利用患者自身的免疫系统来对抗肿瘤，为晚期肺癌患者提供了新的治疗选择。
张曼对272例晚期NSCLC患者进行研究，将其随机分为治疗组(化疗联合DCs—CIK细胞免疫治疗组)和对照组(单纯化疗组)，结果显示，治疗组和对照组有效率分别为49.26%和37.50%,疾病控制率为68.38%和54.41%。
彭赖水200例非小细胞肺癌患者随机分为对照组[采用DP化疗方案(多西他赛+顺铂)]和观察组(在对照组的基础上增加卡瑞利珠单抗免疫治疗),各100例。
治疗后观察组患者客观缓解率及疾病控制率均显著高于对照组；与治疗前比，治疗后对照组患者外周血CD4^(+)百分比，CD4^(+)/CD8^(+)比值，NK细胞百分比均显著降低，但观察组均显著高于对照组；对照组患者外周血CD8^(+)百分比显著升高，但观察组显著低于对照组；但不良反应总发生率异无统计学意义。
以上例子均表明免疫治疗应用于肺癌中有较好的效果。
二、肺癌免疫治疗的分类：（一）免疫检查点抑制剂：这一类药物主要包括抗PD-1和PD-L1抑制剂，以及CTLA-4抑制剂。
它们通过解除T细胞的抑制，增强免疫系统对肿瘤的攻击。
这类药物已在多种癌症类型中取得显著的治疗效果。
癌症免疫治疗的研究进展及应用前景
癌症免疫治疗的研究进展及应用前景癌症是一种全球性疾病，目前仅对某些特定类型的肿瘤有明确的治疗方案。
为了找到一种广谱、经济且有效的癌症治疗方案，许多研究人员转向了免疫治疗。
在免疫治疗过程中，科学家试图利用患者的免疫系统去攻击癌细胞。
癌症发生的原因是因为在细胞的一系列生长、分化、衰老、死亡等过程中发生基因突变而导致细胞失控，不受正常细胞周期控制而无限制地增殖、扩散。
传统的癌症治疗方案常常采用手术、化疗、放疗等方法，但这些治疗方法会严重影响患者的身体健康，且不一定能够根治疾病，同时还容易引发药物耐受性问题。
为此，寻找一种更加科学且有效的治疗方案已经成为了当代医学研究的重要课题。
近年来，免疫治疗成为了癌症治疗领域的一大热门研究方向。
免疫治疗可以通过多种途径来激活机体免疫系统，增强免疫功能，并引导免疫系统招募抗肿瘤效应细胞对肿瘤进行攻击。
免疫治疗方法分为被动免疫治疗和主动免疫治疗两大类。
前者主要是通过靶向肿瘤表面的抗原，来激活免疫系统直接杀死癌细胞；而后者则是通过改造患者的免疫系统来达到对癌细胞的攻击效果。
目前，免疫治疗已经分为了几个不同的领域，包括单克隆抗体、干扰素、癌症疫苗、细胞疗法和免疫检查点阻断剂等。
其中，免疫检查点阻断剂是目前最为流行的方法之一。
它是基于对 T 细胞抑制分子的研究，通过抑制这些分子，提高机体免疫系统的应答性和效果，从而加强对癌症的抵抗力。
然而，目前存在的问题是，免疫治疗对不同类型的癌症存在不同的疗效，而且仍处于不断探索和改进之中。
例如，癌症细胞可以利用免疫调节机制来抵抗免疫攻击，同时在某些情况下，治疗后的副作用和毒性也会给患者带来极大的负担。
因此，在推进免疫治疗的同时，必须注意防止这些治疗方法带来的不良反应，同时开展更多的基础研究，以找到更加适合癌症患者的个性化治疗方案。
未来，免疫治疗作为一种全新的疗法有着极大的发展潜力。
在科学家的努力下，新的免疫治疗策略不断涌现，包括 TCR、CAR-T 等技术。
肿瘤疫苗研发进展：希望与挑战
肿瘤疫苗研发进展：希望与挑战引言：肿瘤疫苗一直是医学领域的研究热点，目前已取得了一些重要突破。
本文将从肿瘤疫苗的概念、分类、研发策略和目前的进展等方面进行介绍，并讨论其所面临的挑战和未来发展方向。
通过深入了解肿瘤疫苗研究的最新进展，我们能够更好地理解它在肿瘤治疗中的作用和潜力。
一、肿瘤疫苗的概念和分类1.1 肿瘤疫苗的概念肿瘤疫苗是通过激发机体免疫系统对抗肿瘤细胞的一种预防或治疗方法。
肿瘤疫苗可以通过多种途径引起机体免疫细胞的活化，并使其识别和破坏恶性肿瘤细胞。
1.2 肿瘤疫苗的分类肿瘤疫苗可分为多种类型，包括：抗原疫苗、整细胞疫苗、肿瘤相关抗原疫苗和DNA/基因疫苗等。
抗原疫苗是最早被研究、应用的肿瘤疫苗之一，它通过注射抗原性肿瘤细胞，激发机体免疫系统产生免疫应答。
整细胞疫苗是利用灭活或转基因病毒注射，使肿瘤细胞下降或不能生长，从而诱导机体免疫系统对抗肿瘤。
肿瘤相关抗原疫苗是在肿瘤细胞中存在的抗原上进行改造，增强机体对肿瘤的免疫学反应。
DNA/基因疫苗则是通过转染肿瘤相关基因或抗癌基因的表达向机体免疫系统发起攻击。
二、肿瘤疫苗的研发策略2.1 肿瘤抗原的挖掘肿瘤疫苗研发的第一步是寻找适合作为疫苗抗原的肿瘤相关抗原。
目前已发现了多个肿瘤特有抗原（TAAs）和癌胚抗原（CEAs），它们被广泛用于肿瘤疫苗的研究和临床应用。
此外，新兴的癌症免疫学领域如肿瘤突变表位（neoantigens）和肿瘤相关非突变表位（non-mutated antigens）也成为了研究热点。
2.2 免疫佐剂的选择免疫佐剂是肿瘤疫苗中起着关键作用的辅助剂。
它们能够增强肿瘤抗原在机体中的免疫原性，促进免疫细胞的激活和增殖。
目前常用的免疫佐剂有包括强力佐剂（如完全和不完全佐剂）和基因表达型佐剂等。
2.3 适合的疫苗接种途径与方案肿瘤疫苗的接种途径和方案也需要被仔细选择。
常见的接种途径包括皮下接种、肌肉接种和静脉接种等，而针对不同肿瘤类型和患者特点的个体化疫苗方案则是提高疗效的关键。
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卡介苗免疫治疗肿瘤的研究进展(一)
【关键词】卡介苗；肿瘤，细胞免疫；体液免疫
近年来，分子生物学的迅猛发展使得肿瘤的免疫治疗成为继手术、放疗及化疗之后的第4种治疗模式。
卡介苗成功治疗膀胱癌的经验，使得卡介苗成为肿瘤免疫治疗的热点，本文就卡介苗的抗肿瘤机制与研究进展作一综述。
1卡介苗治疗肿瘤的历史
卡介苗(BacilleCalmette-Guerin,BCG)是强毒的牛型结核杆菌经过13年传种230代所得的减毒牛型结核杆菌悬液制成的活菌苗,最早用于结核病的预防。
直到1935年,Holmgrea首次报道用卡介苗治疗癌症。
到了20世纪50～60年代，曾有研究报道卡介苗对白血病、结肠癌、肝癌、肺癌和黑色素瘤等都有治疗作用。
1976年Morales等首先报道将卡介苗用于治疗膀胱癌。
2002年，Bassi总结了1496例患者的临床研究资料，证明卡介苗治疗膀胱原位癌的完全缓解率为60％～79％〔1〕。
目前认为卡介苗治疗膀胱癌是肿瘤免疫治疗最为成功的范例之一。
2卡介苗抗肿瘤机制
卡介苗治疗肿瘤的确切机制尚不完全清楚，有研究证明卡介苗抗肿瘤是通过局部而起作用，但也有研究证明，机体完整的免疫系统是其发挥作用所不可缺少的。
Ratliff等〔2〕研究发现卡介苗在去除胸腺的大鼠体内不能起到抗肿瘤作用，所以认为卡介苗是通过激活机体免疫机能而起到抗肿瘤作用的。
目前通常认为卡介苗抗肿瘤机制有4种。
2.1卡介苗具有纤维连接蛋白(fibronectin，FN)受体
卡介苗具有高亲和力的FN受体,FN是一种大分子非胶原蛋白,存在于血浆和各种体液、细胞表面及基质中。
卡介苗通过FN结合在膀胱壁上,这是卡介苗发挥抗肿瘤免疫效应所必需的第一步。
当正常上皮被完整破坏时,基膜及黏膜下层暴露,卡介苗上的FN受体与局部损伤处膀胱壁表面的FN结合,从而启动了机体免疫反应来杀灭肿瘤细胞。
全身或膀胱内使用改变纤维蛋白稳定性的药物可影响卡介苗与膀胱壁的结合及卡介苗灌注治疗效果。
卡介苗与肿瘤或黏膜上皮细胞FN结合,不仅是卡介苗黏附的分子生物学基础,也是卡介苗介导局部细胞免疫和直接细胞毒作用的中心环节。
2.2卡介苗对肿瘤细胞的直接作用
卡介苗不仅可以诱导肿瘤细胞表达能激发特异性免疫应答的抗原——肿瘤相关抗原和交叉反应抗原（如热休克蛋白）,还可诱导肿瘤细胞表达黏附分子(如ICAM-1)和Fas受体,从而增强免疫活性效应细胞与肿瘤细胞的结合〔3〕，通过Fas-fasl和穿孔素等作用使肿瘤凋亡或死亡。
在膀胱腔内灌注卡介苗治疗后,肿瘤细胞可以表达主要组织相容性复合体-Ⅱ类分子（MHC-Ⅱ）〔4〕,MHC-Ⅱ可通过与巨噬细胞的结合,激活CD4+T 细胞。
卡介苗可以促进肿瘤细胞HLA-DR抗原的表达，从而增强肿瘤细胞的免疫原性,提高肿瘤细胞对免疫细胞的易感性、免疫细胞的识别与杀伤活性。
Ikeda等〔5〕报道,卡介苗可诱导鼠膀胱癌细胞株MBT-2和人膀胱癌细胞株T24，T28等增加表面抗原MHC-II，CD1，CD80和I2CAM-1
等分子的表达,而且卡介苗作用过的MBF-2细胞能刺激经卡介苗激活的淋巴细胞产生IL-2和IFN-γ。
膀胱内灌注卡介苗后,可诱导肿瘤细胞产生IL-1，IL-6，IL-8，IL-2，IL-12，INF-γ等细胞因子,发挥直接抗肿瘤作用、免疫细胞网络调节效应和放大免疫细胞抗肿瘤活性。
此外卡介苗可以增强膀胱黏膜上皮细胞和肿瘤细胞B7抗原的表达。
B7属于共刺激因子中的一种,在肿瘤抗原作为第一信号、共刺激因子作为第二信号的刺激下,T淋巴细胞活化、增殖,产生细胞因子,并激活NK细胞,提高了卡介苗局部抗肿瘤的免疫效应。
卡介苗的胞壁成分可以激活TLRs(Toll-likereceptors)钟样蛋白受体,该受体属于人类IL-1受体家族,有9个亚型。
在人类膀胱癌上皮细胞株和人类尿路感染模型上皮细胞也检测到TLRs-2和TLRs-4的表达,卡介苗的胞壁成分激活肿瘤细胞表面的TLRs-2和TLRs-4,使肿瘤细胞产生细胞因子和表面分子,如INF-γ，IL-8，IL-2，IL-12，GM-CSF，ICAM-1，B7.1，B7.2等,这些少量的细胞因子和分子可以促进Th0细胞向Th1细胞转化。
李响等〔6〕报道,经卡介苗刺激诱导后,人膀胱癌细胞株TLR-2和TLR-4分子的表达水平增强,且经卡介苗刺激后,T24细胞的培养上清液中IL-12水平升高,并且与卡介苗呈剂量效应关系。
IL-12的分泌增加与TLR-2和TLR-4表达水平的增强有量效关系,两者具有一致性,而卡介苗刺激后人膀胱癌细胞株培养上清液中IL-4的分泌量并无明显增加。
2.3卡介苗对专职抗原提呈细胞的作用
树突状细胞(DC)是目前发现的最有效的抗原提呈细胞,未成熟的DC可
以通过吞噬颗粒物质经加工处理后由MHC-Ⅰ类分子呈递给CD8+T,细胞由MHC-Ⅱ类分子呈递给CD4+T细胞。
在抗原提呈这一反应过程中,卡介苗感染细胞的强烈抗原信号可诱导大量免疫细胞趋向卡介苗抗原部位,在免疫细胞识别、吞噬与清除卡介苗感染细胞的同时其自身进一步被卡介苗抗原激活,使相关静止的NK细胞直接或通过细胞因子激活，后者可直接杀伤多种变异细胞。
DC吞噬活化的分枝杆菌后可促进成熟，可分泌炎性细胞因子并上调其表面和MHC-Ⅰ类分子的表达。
因此，非成熟DC通过摄取卡介苗显示出潜在的抗原提呈能力。
新的研究表明,卡介苗的细胞壁骨架(BCG-CSW)可介导人成熟的树突状细胞(DC)表面的CD40,CD80,CD83,CD86表达增高,其效果同TNF-α,热灭活卡介苗后刺激结果相似〔7〕。
卡介苗热休克蛋白70（HSP70）是卡介苗细胞质的重要成分之一，可以使DC诱导同种异体淋巴细胞转化能力增强，淋巴细胞增殖加快，从而促进DC成熟，增强其抗原提呈能力〔8〕。
2.4卡介苗对抗肿瘤效应细胞的作用
2.4.1卡介苗对T细胞的作用抗肿瘤免疫是以细胞免疫为主,卡介苗主要活化的是CD4+和CD8+的细胞毒性T细胞。
卡介苗和肿瘤细胞的特异性免疫反应,使Th0细胞向Th1型细胞转化,诱导T细胞活化和增殖,介导细胞免疫反应。
卡介苗灌注膀胱后，专职抗原提呈细胞和肿瘤细胞上表达的MHC-I或MHC-Ⅱ类分子增高，T细胞受体TCR和CD3复合物识别之,并在共刺激分子B7.1和B7.2的参与下活化T细胞。
李晓强等〔9〕以卡介苗为佐剂用膀胱肿瘤可溶性抗原诱导人外周血单个核细胞成为
细胞毒性T细胞，并用其对膀胱癌切除术后患者进行膀胱腔内灌注，发现患者外周血CD3+,CD4+T细胞亚群的比例增加显著，血清及尿液中IL-2,IFN,TNF水平较治疗前明显提高。
卡介苗还能激活T细胞产生一氧化氮(NO)并促进合成酶(NOS)的表达增加,卡介苗灌注4周后膀胱组织一氧化氮合成酶的表达明显增加,尿中NO水平比灌注前增加45%,而NO 对肿瘤细胞具有直接的细胞毒作用。
2.4.2卡介苗对NK细胞的作用卡介苗可以直接通过TLRs激活NK细胞,也可以通过激活单核细胞释放细胞因子IL-12和IFN-α而诱导激活NK 细胞〔10〕,使其直接对肿瘤细胞进行杀伤。
NK细胞通过识别肿瘤抗原与靶细胞结合,结合后微管插入细胞膜,释放NK细胞溶瘤因子(NKCF),NK 细胞还可通过多次接触多个肿瘤细胞放大杀伤效应。
卡介苗抗肿瘤是个复杂的免疫过程，除以上的细胞免疫途径，还激活了体液免疫途径。
研究发现卡介苗灌注膀胱后膀胱壁有B淋巴细胞浸润，提示体液免疫反应机制可能包括在其中，但由于卡介苗灌注后浸润的淋巴细胞太少及持续时间较短，通常认为处于次要地位。
此外还认为卡介苗可克服膀胱肿瘤的免疫逃避。
3卡介苗治疗的副反应
由于卡介苗是活菌制剂,因此有其特有的副反应,其并发症包括高热、血尿、肝炎,有的患者出现全身各系统并发症，表现为体温>39.5℃持续超过12h；体温>38.5℃持续超过48h；肺炎；肝炎；泌尿生殖系统以外的器官衰竭，而且穿刺活组织检查证实为肉芽肿性炎症、脓毒血症、循
环系统衰竭、急性呼吸窘迫综合征、播散性血管内凝血〔11〕。
Librenjak 等〔12〕报道,80例肿瘤患者接受卡介苗腔内灌注治疗后,有90%患者有中度血尿、发热和尿路刺激症状。
这些严重并发症的发生限制了卡介苗的广泛应用。
4卡介苗抗肿瘤有效成分
由于毒副作用较大,人们开始从卡介苗里分离有效成分来替代卡介苗。
BCG-CW是从卡介苗提纯的卡介苗细胞壁,腹腔注射BCG-CW可以明显提高荷瘤小鼠NK细胞的杀伤性,且能促进胸腺细胞的增殖能力〔13〕。
胞壁酰二肽(MDP)是卡介苗细胞壁骨架中具有免疫活性的最小结构单位,有很强的免疫调节功能,而罗莫肽(romurtide,RM)是新发现的MDP衍生物,其免疫活性比MDP更高，可以诱导人外周血单个核细胞（HPBMCs）分泌高水平的IL-12和GM-CSF,而对Th2型细胞因子IL-4产生的影响很小〔14〕。