化学药物稳定性综述

化学药物稳定性综述

稳定性问题可以归纳为以下三方面。

（一）化学方面药物与药物之间或药物与溶剂。附加

剂，形剂、容器、外界物质（空气、光线、水分等）杂质

（夹杂在药物或附加剂等之中的金属离子、中间体、副产物

等）产生化学反应反而导致药剂的分解。

药物的化学降解途径

1.水解

水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要

有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。

（1）酯类药物的水解：含有酯键的药物在水溶液中或吸收水分后，易发生水解反应，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，反应还可加速。

盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表。

属于这类水解的药物还有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、溴

丙胺太林、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。

内酯在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法

林钠均有内酯结构，可以产生水解。

（2）酰胺药物的水解：酰胺类药物水解后生成酸与胺。

属于这类的药物有青霉素类、头孢菌素类、氯霉素、巴比妥

类等。此外，如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也

属于此类药物。

2.氧化

（1）酚类药物：这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠等。

（2）烯醇类：维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。

（3）其他类药物：芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等，这些药

物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色

物质。

3.其他反应

（1）异构化：异构化分为光学异构和几何异构两种。

光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构作用。如左旋肾

上腺素具有生理活性，外消旋以后只有50%的活性，本品水

溶液在pH 4左右产生外消旋化作用。差向异构化是指具有多

个不对称碳原子的基团发生异构化的现象，例如毛果芸香碱

在碱性pH时，α-碳原子差向异构化后生成异毛果芸香碱。

有些药物其反式与顺式几何异构体的生理活性有差别，

例如维生素A除了易氧化外，还可能发生几何异构化，其活性

形式是全反式，若转化为2，6位顺式异构体，其生理活性会

降低。

（2）聚合：是两个或多个分子结合在一起形成复杂分子

的过程。例如氨苄西林浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合

反应，一个分子的β-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二

聚物，此过程可继续下去形成高聚物。这种高聚物可诱发和

导致过敏反应。塞替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙二醇

400为溶剂制成注射液，可避免聚合。

（3）脱羧：对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件

下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。前

面提到的普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸的脱羧也属于此类

反应。

化学药物的具体影响因素

1.处方因素

（1）pH值的影响

药物溶液的pH值不仅影响药物的水解，而且影响药物的氧化反应。一般易氧化药物在pH较低时，比较稳定。在pH值较高时，许多药物比较容易氧化。

（2）广义酸碱催化

液体制剂处方中，为了保持制剂的pH值稳定，常需要加入大量缓冲剂，常用的缓冲剂如磷酸盐、醋酸盐、硼酸盐、枸橼酸盐及其相应的酸均为广义酸碱，往往会对某些药物的水解产生催化作用。

（3）溶剂的极性的影响——主要影响水解反应。

如巴比妥钠注射液用丙二醇做溶剂，溶剂极性低，药物水解延缓。

（4）离子强度的影响

制剂处方中往往需要加入一些无机盐，如加入电解质调节等渗，加

入抗氧剂防止氧化，加入缓冲剂调节pH值等，这些电解质的离子强度增大可能导致药物降解速度改变，因此存在离子强度对药物降解速度的影响。

（5）表面活性剂的影响

溶液中加入表面活性剂可能影响药物稳定性。一些容易水解的药物加入表面活性剂可使稳定性提高，

（6）处方中基质或赋形剂的影响

一些制剂处方中的辅料对药物稳定性有很大的影响，如片剂润滑剂硬脂酸镁能够促进乙酰水杨酸水解。

2.外界因素

（1）温度的影响

温度是环境因素中影响药物制剂稳定性的重要因素之一。一般说来，温度升高，反应速度加快。

（2）光线的影响

紫外线更易激发化学反应，加速药物的降解。光化反应可伴随着氧化，氧化反应也可由光引发。对光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作。

（3）空气（氧）的影响

因此对于易氧化的药物，除去氧气是防止氧化的根本措施。注射液生产上一般在配液时使用新鲜煮沸放冷的注射用水，在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的氧。另一重要抗氧措施是加入抗氧剂。

（4）金属离子的影响

微量金属离子对自氧化反应有显著的催化作用。

（5）湿度和水分的影响

（6）包装材料的影响　

（二）物理学方面例如乳剂的乳析、分裂、混悬剂中颗

粒的结块或粗化，某些散剂的共熔，芳香水剂中挥发性油挥

发逸散、片剂在贮藏中崩解性能的改变，浸出制剂的发等使

药剂的原有质量变差甚至不合，医药使用要求。一般而言，

物理方面的不稳定性部问题仅是药物的物理性质改变，但药

物的化学结构不变。

（三）生物学方面由于微生物的滋长，引起药剂发霉、

腐败或分解。由于上述原因，往往引起下列一种或向种后

果：①产生有毒物质。一旦发现这种情况，药剂就应停止使