药物制剂的稳定性影响因素及稳定方法优秀课件
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药物的稳定性研究ppt课件
（一）样品的批次和规模 1.原料药：合成路线、方法、步骤与生产规模 一致，应能满足其制剂稳定性试验所要求的用 量。批量应达到中试规模的要求。 2.制剂:处方、制备工艺应与生产规模一致 口服固体制剂：10000个制剂单位左右； 大体积包装制剂（大输液）：数量应为稳 定性试验各项试验所需总量的10倍； 特殊品种视具体情况而定。
药物的稳定性研究
一、概述 药物的稳定性：原料药及制剂保持其物理、 化学、生物学和微生物学性质的能力。 稳定性研究的目的：考察原料药或制剂的性 质在不同环境条件（温度、湿度、光线等） 的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、 包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供 科学依据以保证临床用药安全。
（三）长期试验
条件：25℃±2℃、RH60% ±10%（也可在常 温条件下）； 取样时间：0、3、6、9、12、18第一年每3个 月末一次，第二年6个月末一次，以后每年末 一次； 对温度敏感药物在6℃±2℃； 对采用半通透性的容器包装的药物制剂 25℃±2℃、RH40% ±10%。
2.加速试验和长期试验中的包装应与拟 上市包装一致； 3.原料药采用模拟小包装，所用材料应 与大包装一致； 4.已有国家标准药品的包装材料可在分 析已上市产品包装材料的特点、与主要 成分的相容性等基础选择与拟上市产品 相同的包装材料。
（三）、考察时间点的设置：
加速试验在选定的试验条件下进行6个月的考 察； 长期试验应提供不少于6个月的考察； 已有国家标准药品未与已上市品同时进行稳定 性对比研究时，总的考察时间应含盖预期的有 效期； 对环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间 点。
影响因素试验其他方法： 对于易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集 的药品（包括难溶性药物注射剂、软膏等） 需进行低温或冻融试验； 药品在运输、贮存、或使用过程中温度变化 范围在冰点以上，进行低温试验，在冰点以 下进行冻融试验。
药物制剂的稳定性影响因素及稳定方法
药物制剂稳定性
处方因素
表面活性剂的影响
临界胶束浓度（CMC）——“胶团屏障” 例如：苯佐卡因处方中加入十二烷基硫酸钠 （SDS）与不加SDS，在30度的溶液中稳定性 具有显著性差异（半衰期相差近20倍）
药物制剂稳定性
处方因素
基质或赋型剂
钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸 → 乙酰水 杨酸钙（镁） → 提高系统的pH →乙酰水 杨酸分解加快 栓剂中聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解，生成 水杨酸与乙酰聚乙二醇
药物制剂稳定性
处方因素
离子强度的影响（催化反应中） 制剂处方中的等渗调节剂、抗氧剂、缓冲盐等均可 改变溶剂中的离子强度。 药物和离子带相同电荷则加入盐增加溶液的离子强 度，会增加药物的降解速度，反之则降低，中性分 子不受离子强度影响。 例如：药物离子带负电，受OH-的催化，此时加入盐 使溶液离子强度增加，则反应速度增加；如受H+的 催化，当溶液离子强度增加，则反应速度降低
影响药物制剂化学稳定性的因素
处方因素
pH、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表 面活性剂、其他辅料
外界因素
温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度 和水分、包装材料
药物制剂稳定性
增加药物制剂化学稳定性方法？
处方因素
水解： 调节适宜（稳定性、溶解度、药效）的pH值：优先选择与药物本 事相同的酸和碱，马来酸麦角新碱——马来酸；一般还要配合加入 缓冲盐（广义酸碱催化） 选择适宜的溶剂（介电常数） 表面活性剂（胶团屏障） 氧化： 加入抗氧剂 调节适宜pH 排出处方中辅料金属离子对药物的影响，加入金属离子螯合剂
影响药物制剂化学稳定性的因 素及提高稳定性的方法
《药物制剂的稳定性》PPT课件
1
dC dt
= KC
lgC=
Kt 2.303
lgC0
2
–
dC dt
=KC2
1
c
=
Kt
1
c0
2003-09-02
药剂学
7
级 t0.9
t0.5
是否与
数 （有效期）（半衰期） C0有关
0 0.1 C0 K
0.1054
1
K
2003-09-02
C0 2K 0.693
K
药剂学
有关 无关
8
三、化学降解主要途径
K:药物降解速度常数 K0: =0时的K ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-） ：离子强度
（三）离子强度()
相同电荷,，k,相反电荷,，k,
lgK
ZAZB = +
lgK0
ZAZB = 0
ZAZB = √μ
（四）辅料
钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸
价； ④防止（延缓）药物降解的措施与方法。
2003-09-02
药剂学
5
药物降解公式:
dC dt
= KCn
K:反应速度常数 C:反应物浓度
n：反应级数
t:反应时间
n可以等于0，1，2……称为零级、一级、二 级……反应
2003-09-02
药剂学
6
级第数一节微分概式述
0
dC dt
=K
积分式 C=-Kt+C0
注意适用条件
2003-09-02
药剂学
25
（三）空气
（2）加入抗氧剂
抗氧剂的协同剂： 显著增强抗氧剂的效果， 枸橼酸、酒石酸等。
药剂学-药物制剂的稳定性
以lgk 对 作图可得一直线， 其斜率为1.02ZAZB，
lg k - lg k0
外推到=0可求得ko。
33
（1）药物离子和另一反应离子带相同电荷时， 加入的离子强度增加，反应速度加速。
（2）药物离子和另一反应离子带相反电荷时， 加入的离子强度增加，反应速度降低。
（3）药物是中性分子，离子强度对反应速度无 影响
离子强度 5、表面活性剂 6、基质或赋形剂
（二）外界因素 1、温度 2、光线 3、空气(氧) 4、金属离子 5、湿度和水分 6、包材
（三）其它方法 1、改变药物的结构 2、改进药物 剂型或生产工艺
2
第四节 药物及制剂的物理稳定性
一、药物的物理稳定性 二、各类制剂的物理稳定性 第五节 药物稳定性试验方法
1、化学稳定性：指药物的化学变化，如水解、氧 化等。
2、物理学稳定性：指物理变化，如挥发油的逸 散；混悬液中微粒粗化、沉淀和结块；乳浊液的分 层和破裂；溶液剂的混浊、沉淀；固体制剂的吸 湿；片剂的崩解度、溶出度的改变等。
3、微生物学稳定性： 指微生物学变化，如药物发霉、腐败。
5
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
稳定性：是指药品在生产、运输、贮藏、临床 应用前的一系列过程中质量变化的速度和程度。
目的：考察药品的性质在温度、湿度、光线等 条件下随时间的变化规律，为药品的生产、包 装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学 依据，保证临床用药安全有效。
新药申请必须呈报有关稳定性的研究资料。
4
药物制剂的稳定性变化一般包括化学、物理学、微 生物学三个方面。
啡、去水吗啡、水杨酸钠等。 左旋多巴氧化后形成有色物质，最后产物为黑色
素。左旋多巴用于治疗震颤麻痹症，主要有片剂 和注射剂，拟定处方时应采取防止氧化的措施。 肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺 素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。
药剂学第4章药物制剂的稳定性及试验方法
药物过期了,为什么不能吃呢? 有很多药品（药片）如果 放置时间久了，就会出现颜色的 变化，有的由白色变成黄色或黄褐色，还有的 变成淡棕色。这些现象均说明药片已发生了某 种化学变化。这些变化可由空气中的氧气，日 光的照射及其他原因引起。在阳光下，药片如 果放置时间过长或保管不当均能与空气中的氧 及其他物质发生化学反应，使药物变色变质， 从而失去疗效，甚至出现副作用。
• （一）酯类药物的水解 • 酯类药物在水溶液中易水解，在H+、OH或广义酸碱的催化下，水解反应会加快。 • 阿司匹林不仅在水溶液中水解，就是在固 体状态下由于吸收空气中的水分也能发生 水解。
• 盐酸普鲁卡因水解速度较为缓慢，在偏酸 性条件下较为稳定，在pH3.4-3.6时最稳定； 在碱性条件下水解，生成对氨基苯甲酸和 二乙胺基乙醇失去药效；水解后的对氨基 苯甲酸又可氧化，生成有色物质，同时在 一定条件下又能脱羧，生成有毒的苯胺。 • 这类药物还有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、 普鲁苯辛、阿托品、氢溴酸后马托品、硝 酸毛果芸香碱、华法林钠等。
• 药物制剂不稳定不仅是稳定性的问题，而且影响到制 剂的有效与安全，常引起下列不能再供药用的后果： • （1）产生有毒物质，如四环素遇热产生差向异构， 生成差向四环素，毒性大大增加。 • （2）使药物制剂的疗效降低或副作用增加，如乙酰 水杨酸水解生成水杨酸，解热镇痛作用下降，但对胃 的刺激性增加。 • （3）患者使用不便，如混悬粒子的凝固、沉降、结 块，影响到分剂量的准确性，也增加了分剂量的难度。 • （4）变色或产生不应有的沉淀等，如维生素C氧化变 黄，磺胺嘧啶钠析出沉淀，均造成澄明度检查不合格。
三、异构化反应
• 有些药物因分子中原子或原子团在空间排 列不同，产生立体化学构型不同的异构现 象，生成生理活性较小甚至无生理活性的 异构体。
药物制剂的稳定性全解
时间因素
考察不同时间点药物的稳定性 ，以绘制稳定性曲线。
02
药物制剂稳定性的影响因素
化学因素
药物本身的化学结构
外界环境因素
药物的化学结构可能影响其稳定性， 某些药物分子中的官能团可能使其对 光、热、湿度等条件敏感，导致药物 分解或变质。
药物制剂可能受到外界环境因素的影 响，如温度、湿度、光线等，这些因 素可能导致药物分解或变质。
避免光照和氧气的影响
在储存过程中，应避免药物制剂受到光照和氧气的影响，以保持药 物制剂的稳定性。
05
药物制剂稳定性研究的应用
新药研发中的应用
பைடு நூலகம்
01
药物代谢动力学研究
稳定性研究是药物代谢动力学研究的基础，有助于了解药物在体内的吸
收、分布、代谢和排泄等过程，为新药研发提供重要的药理学依据。
02
药物剂型设计
03
控制药物制剂的pH 值
通过调整药物制剂的pH值，使其 处于适宜的范围，以增加药物制 剂的稳定性。
优化药物制剂的生产工艺
减少生产过程中的污染
在生产过程中，应采取有效的措施，如使用无菌技术、进 行严格的过滤和灭菌等，以减少污染，增加药物制剂的稳 定性。
控制生产环境的温度和湿度
在生产过程中，应控制环境的温度和湿度，以避免药物制 剂的性质发生变化。
计算机模拟预测法
利用计算机模拟技术，模拟药物制剂在实际环境中的稳定性，为 药物制剂的生产和储存提供参考。
04
药物制剂稳定性的保障措施
改善药物制剂的配方
01
增加药物制剂的稳 定性
在药物制剂的配方中加入合适的 稳定剂，如增稠剂、保湿剂等， 以增加药物制剂的稳定性。
02
第十三章 药物制剂的稳定性
（二）光线的影响
有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而 产 生 分 解 的 反 应 叫 光 化 降 解 ( photodegradation)， 其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物 质叫光敏感物质。
硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本 品2%的水溶液用100C或115C灭菌20分钟，都 很稳定，但对光极为敏感，临床上用5%的葡萄糖 配制成0.05%的硝普钠溶液静脉滴注，在阳光下 照射10分钟就分解13.5%，颜色也开始变化，同 时pH下降。室内光线条件下，本品半衰期为4小 时。
稳定？
化学稳定：水解、氧化、光照 物理稳定：外观、味道、均匀 生物稳定：变质、腐败 疗效稳定：是否改变 毒性稳定：无 → 有 → 强
二、研究药物制剂稳定性的任务
研究药物制剂稳定性的任务是提高产品 的内在质量。为达这一目的，在进行新药的 研究与开发过程中必须考察影响药物制剂稳 定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时 研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物 产品的有效期，保证药物产品的质量，为新 产品提供稳定性依据。
（二）烯醇类药物
代表药物：维生素C
影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
影响药物制剂分解的因素很多，从处方 因素与外界因素两个方面来讨论。
一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解 决方法
制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，因 处方的组成对制剂稳定性影响很大。pH、广义 的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、 某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳 定性。
制剂中药物化学降解途径
药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水解
和氧化是药物降解二个主要途径。其他如异构化、聚合、脱
羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同
药物制剂的稳定性
药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性考纲要点章节细目要点（一）概述1．稳定性研究的意义及内容（1）稳定性研究的意义及内容（2）稳定性分类2．制剂中药物的化学降解途径水解、氧化、异构化、聚合、脱羧等（二）影响药物制剂降解的因素及稳定化方法1．处方因素及稳定化方法pH值、广义的酸碱化、溶剂、离子强度、表面活性剂、处方中辅料等影响因素及对策2．环境因素及稳定化方法温度、光线、空气（氧）、金属离子、温度和水分、包装材料等影响因素及对策3．药物制剂稳定化的其他方法（1）改进剂型和生产工艺（2）制成稳定的衍生物（3）加入干燥剂及改善包装（三）固体药物制剂稳定性固体药物制剂稳定性的特点及影响因素（1）特点（2）影响因素（四）药物稳定性的试验方法1．影响因素试验高温试验、高湿度试验及强光照射试验2．加速试验与长期试验温度、湿度、时间的要求3．经典恒温法半衰期t1/2、有效期t0.9的计算考点精粹一、概述（一）稳定性研究的意义与内容药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之一。
1. 药物制剂稳定性研究的意义在于：①保证药品质量，作到安全、有效、稳定；②用于指导新药及其剂型的研制开发；③减少损失，创造经济效益。
2. 药物制剂稳定性研究的内容包括①考察制剂在制备和保存期间可能发生的物理化学变化，②探讨制剂稳定性的影响因素③寻找避免或延缓药物降解、增加药物制剂稳定性各种措施④预测制剂在贮存期间质量标准的最长时间，即有效期。
3. 药物制剂稳定性药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。
⑴化学稳定性：药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。
⑵物理稳定性：主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。
⑶生物学稳定性：一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。
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❖ 容器中：充惰性气体（CO2、N2）或抽真空
➢ 加入抗氧剂（强还原剂或链反应阻断剂）
❖ 油溶性：BHA、BHT等 ❖ 水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐等 ❖ 抗氧剂的协同剂：枸橼酸、酒石酸等 ❖ 注意适用条件
药物制剂稳定性
外界因素（环境）
金属离子
➢ 催化氧化反应：加快氧化过程中游离基生成的速度 ；如：0.0002M的Cu2+可使Vc氧化反应加快10000 倍
药物制剂稳定性
外界因素（环境）
光线
➢ 激发氧化反应 ➢ 药物分子 光照 活化 分解 ---光化降解 （光敏物质） ➢ 如：硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素等 ➢ 关键结构：双键或酚 ➢ 避光操作、贮藏
药物制剂稳定性
外界因素（环境）
空气（氧气）
➢ 主要存在于容器中和溶液中 ➢ 排除氧气
❖ 溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气）或 以惰性气体（ CO2、N2）饱和溶液
性下降，新药开发必须进行药物或制剂的装样试验
影响药物制剂化学稳定性的因素
处方因素
➢ pH、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表 面活性剂、其他辅料
外界因素
➢ 温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度 和水分、包装材料
药物制剂稳定性
增加药物制剂化学稳定性方法？
处方因素
➢ 水解： 调节适宜（稳定性、溶解度、药效）的pH值：优先选择与药物本
药物制剂稳定性
处方因素
表面活性剂的影响
➢ 临界胶束浓度（CMC）——“胶团屏障” ➢ 例如：苯佐卡因处方中加入十二烷基硫酸钠
（SDS）与不加SDS，在30度的溶液中稳定性 具有显著性差异（半衰期相差近20倍）
药物制剂稳定性
处方因素
基质或赋型剂
➢ 钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸 → 乙酰水
杨酸钙（镁） → 提高系统的pH →乙酰水 杨酸分解加快 ➢ 栓剂中聚乙二醇加速乙酰水杨ห้องสมุดไป่ตู้分解，生成 水杨酸与乙酰聚乙二醇
药物制剂稳定性
外界因素（环境）
温度
➢ 一般情况，温度上升，反应速度加快 ➢ 1硫 20酸度阿，托t1/品2=（16p0Hh=.5.0）25度，t1/2=130y， ➢ T=10℃，反应速度加快2--4倍 ➢ 灭菌、干燥等操作注意控制温度
药物制剂稳定性
苯巴比妥钠注射液处方： 1：苯巴比妥钠+注射用水：稳定性差，
易水解； 2：苯巴比妥钠+苯二醇：稳定性提高 ？ 同一药物在不同溶剂中稳定性有差异
处方因素
溶剂的影响—主要是介电常数（）的 影响
➢ 溶剂不同， 不同； 越大溶剂的极性越大 ➢ 在水中不稳定的药物，可考虑选择极性较
药物制剂稳定性
外界因素（环境）
包装材料----贮存过程中
➢ 要求:隔绝外界因素如热、光、水、氧等， 且不与药物反应
➢ 主要包装材料：
❖玻璃： ❖优点：理化性质稳定，不易与药物或空气中的氧
气或水分等作用，气密性好 ❖缺点：释放碱性物质、碎片脱落、影响溶液pH、
澄明度 ❖棕色玻璃具有一定的保护光敏感药物的作用，不
小的溶剂。
药物制剂稳定性
处方因素
离子强度的影响（催化反应中） ➢ 制剂处方中的等渗调节剂、抗氧剂、缓冲盐等均可 改变溶剂中的离子强度。 ➢ 药物和离子带相同电荷则加入盐增加溶液的离子强 度，会增加药物的降解速度，反之则降低，中性分 子不受离子强度影响。 ➢ 例如：药物离子带负电，受OH-的催化，此时加入盐 使溶液离子强度增加，则反应速度增加；如受H+的 催化，当溶液离子强度增加，则反应速度降低
维生素C注射液处方： 维生素C 碳酸氢钠 依地酸二钠 亚硫酸氢钠 注射用水
避免接触金属离子或加入金属离子螯 合剂,如依地酸盐(EDTA)或枸橼酸、酒石 酸等
药物制剂稳定性
外界因素（环境）
湿度与水分
➢ 固体制剂接触水分，在表面形成液膜（肉眼无法看 到），药物在其中分解。
➢ 临界相对湿度（CRH） ➢ 水溶性药物：CRH越小则越容易吸湿 ➢ CRHAB=CRHA*CRHB ➢ CRHA=60%；CRHB=80% ➢ CRHAB=？ ➢ CRHAB=48% ➢ 注意：复方制剂应注意相对湿度的变化
药物制剂的稳定性影响因素及 稳定方法优秀课件
药物主要的化学降解途径为？
水解、氧化
水解——溶剂水
氧化——O2 容易水解的药物是否去除水分，将其做成冻干
粉针或无菌粉末就能确保应用时对灭菌注射用 水稳定呢？
为此有必要充分了解影响药物制剂化学稳定性 的因素
影响药物制剂化学稳定性的因素
处方因素
事相同的酸和碱，马来酸麦角新碱——马来酸；一般还要配合加入 缓冲盐（广义酸碱催化）
选择适宜的溶剂（介电常数） 表面活性剂（胶团屏障） ➢ 氧化： 加入抗氧剂
调节适宜pH 排出处方中辅料金属离子对药物的影响，加入金属离子螯合剂
药物制剂稳定性
外界因素 ➢ 水解： 温度，注意制备工艺中灭菌、干燥等环境对温度的控制，以 及贮存时温度的控制 湿度和水分：控制生产和贮存环境的相对湿度 ➢ 氧化： 除去氧气：通过惰性气体：二氧化碳和氮气 避光：包装材料、贮存环境 温度：制剂工艺与贮存
➢ pH、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表 面活性剂、其他辅料
外界因素
➢ 温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度 和水分、包装材料
药物制剂稳定性
水解主要受pH影响的：
硫酸阿托品注射液的pH=6.54较稳定 ，水解速度较慢，120度加热30分钟，水 解率为3.4%
硫酸阿托品注射液的pH=7.3 稳定性显 著下降，120度加热30分钟，水解率为 51.8%
△pH=0.76
处方因素
pH的影响(专属酸碱催化----H+,OH-)
➢ pH 很低时，酸催化 ➢ pH 较高时，碱催化 ➢ pH 中性可能与pH 无关 ➢ 常用的酸碱：盐酸、氢氧化钠等 ➢ 使用缓冲系统（ pH波动小，控制加入的浓
度）
药物制剂稳定性
处方因素
广义酸碱催化的影响
磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、硼酸盐等常用的 缓冲液都是广义的酸碱，要注意它们对药物的催 化作用。
足的是其含金属离子
药物制剂稳定性
❖ 塑料 优点：可塑性好、成本低 缺点：透湿、透气、吸着性
❖ 金属 优点：坚固、密封性好 缺点：可被药物腐蚀而引入杂质 常须在其内表面镀上惰性材料，例环氧树脂、乙烯漆
等 ❖ 橡胶
塞子、垫圈等 吸附性、成分溶解、与药物相互反应
为避免因包装材料引起的有关物质超标、药物含量下降等稳定
➢ 加入抗氧剂（强还原剂或链反应阻断剂）
❖ 油溶性：BHA、BHT等 ❖ 水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐等 ❖ 抗氧剂的协同剂：枸橼酸、酒石酸等 ❖ 注意适用条件
药物制剂稳定性
外界因素（环境）
金属离子
➢ 催化氧化反应：加快氧化过程中游离基生成的速度 ；如：0.0002M的Cu2+可使Vc氧化反应加快10000 倍
药物制剂稳定性
外界因素（环境）
光线
➢ 激发氧化反应 ➢ 药物分子 光照 活化 分解 ---光化降解 （光敏物质） ➢ 如：硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素等 ➢ 关键结构：双键或酚 ➢ 避光操作、贮藏
药物制剂稳定性
外界因素（环境）
空气（氧气）
➢ 主要存在于容器中和溶液中 ➢ 排除氧气
❖ 溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气）或 以惰性气体（ CO2、N2）饱和溶液
性下降，新药开发必须进行药物或制剂的装样试验
影响药物制剂化学稳定性的因素
处方因素
➢ pH、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表 面活性剂、其他辅料
外界因素
➢ 温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度 和水分、包装材料
药物制剂稳定性
增加药物制剂化学稳定性方法？
处方因素
➢ 水解： 调节适宜（稳定性、溶解度、药效）的pH值：优先选择与药物本
药物制剂稳定性
处方因素
表面活性剂的影响
➢ 临界胶束浓度（CMC）——“胶团屏障” ➢ 例如：苯佐卡因处方中加入十二烷基硫酸钠
（SDS）与不加SDS，在30度的溶液中稳定性 具有显著性差异（半衰期相差近20倍）
药物制剂稳定性
处方因素
基质或赋型剂
➢ 钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸 → 乙酰水
杨酸钙（镁） → 提高系统的pH →乙酰水 杨酸分解加快 ➢ 栓剂中聚乙二醇加速乙酰水杨ห้องสมุดไป่ตู้分解，生成 水杨酸与乙酰聚乙二醇
药物制剂稳定性
外界因素（环境）
温度
➢ 一般情况，温度上升，反应速度加快 ➢ 1硫 20酸度阿，托t1/品2=（16p0Hh=.5.0）25度，t1/2=130y， ➢ T=10℃，反应速度加快2--4倍 ➢ 灭菌、干燥等操作注意控制温度
药物制剂稳定性
苯巴比妥钠注射液处方： 1：苯巴比妥钠+注射用水：稳定性差，
易水解； 2：苯巴比妥钠+苯二醇：稳定性提高 ？ 同一药物在不同溶剂中稳定性有差异
处方因素
溶剂的影响—主要是介电常数（）的 影响
➢ 溶剂不同， 不同； 越大溶剂的极性越大 ➢ 在水中不稳定的药物，可考虑选择极性较
药物制剂稳定性
外界因素（环境）
包装材料----贮存过程中
➢ 要求:隔绝外界因素如热、光、水、氧等， 且不与药物反应
➢ 主要包装材料：
❖玻璃： ❖优点：理化性质稳定，不易与药物或空气中的氧
气或水分等作用，气密性好 ❖缺点：释放碱性物质、碎片脱落、影响溶液pH、
澄明度 ❖棕色玻璃具有一定的保护光敏感药物的作用，不
小的溶剂。
药物制剂稳定性
处方因素
离子强度的影响（催化反应中） ➢ 制剂处方中的等渗调节剂、抗氧剂、缓冲盐等均可 改变溶剂中的离子强度。 ➢ 药物和离子带相同电荷则加入盐增加溶液的离子强 度，会增加药物的降解速度，反之则降低，中性分 子不受离子强度影响。 ➢ 例如：药物离子带负电，受OH-的催化，此时加入盐 使溶液离子强度增加，则反应速度增加；如受H+的 催化，当溶液离子强度增加，则反应速度降低
维生素C注射液处方： 维生素C 碳酸氢钠 依地酸二钠 亚硫酸氢钠 注射用水
避免接触金属离子或加入金属离子螯 合剂,如依地酸盐(EDTA)或枸橼酸、酒石 酸等
药物制剂稳定性
外界因素（环境）
湿度与水分
➢ 固体制剂接触水分，在表面形成液膜（肉眼无法看 到），药物在其中分解。
➢ 临界相对湿度（CRH） ➢ 水溶性药物：CRH越小则越容易吸湿 ➢ CRHAB=CRHA*CRHB ➢ CRHA=60%；CRHB=80% ➢ CRHAB=？ ➢ CRHAB=48% ➢ 注意：复方制剂应注意相对湿度的变化
药物制剂的稳定性影响因素及 稳定方法优秀课件
药物主要的化学降解途径为？
水解、氧化
水解——溶剂水
氧化——O2 容易水解的药物是否去除水分，将其做成冻干
粉针或无菌粉末就能确保应用时对灭菌注射用 水稳定呢？
为此有必要充分了解影响药物制剂化学稳定性 的因素
影响药物制剂化学稳定性的因素
处方因素
事相同的酸和碱，马来酸麦角新碱——马来酸；一般还要配合加入 缓冲盐（广义酸碱催化）
选择适宜的溶剂（介电常数） 表面活性剂（胶团屏障） ➢ 氧化： 加入抗氧剂
调节适宜pH 排出处方中辅料金属离子对药物的影响，加入金属离子螯合剂
药物制剂稳定性
外界因素 ➢ 水解： 温度，注意制备工艺中灭菌、干燥等环境对温度的控制，以 及贮存时温度的控制 湿度和水分：控制生产和贮存环境的相对湿度 ➢ 氧化： 除去氧气：通过惰性气体：二氧化碳和氮气 避光：包装材料、贮存环境 温度：制剂工艺与贮存
➢ pH、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表 面活性剂、其他辅料
外界因素
➢ 温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度 和水分、包装材料
药物制剂稳定性
水解主要受pH影响的：
硫酸阿托品注射液的pH=6.54较稳定 ，水解速度较慢，120度加热30分钟，水 解率为3.4%
硫酸阿托品注射液的pH=7.3 稳定性显 著下降，120度加热30分钟，水解率为 51.8%
△pH=0.76
处方因素
pH的影响(专属酸碱催化----H+,OH-)
➢ pH 很低时，酸催化 ➢ pH 较高时，碱催化 ➢ pH 中性可能与pH 无关 ➢ 常用的酸碱：盐酸、氢氧化钠等 ➢ 使用缓冲系统（ pH波动小，控制加入的浓
度）
药物制剂稳定性
处方因素
广义酸碱催化的影响
磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、硼酸盐等常用的 缓冲液都是广义的酸碱，要注意它们对药物的催 化作用。
足的是其含金属离子
药物制剂稳定性
❖ 塑料 优点：可塑性好、成本低 缺点：透湿、透气、吸着性
❖ 金属 优点：坚固、密封性好 缺点：可被药物腐蚀而引入杂质 常须在其内表面镀上惰性材料，例环氧树脂、乙烯漆
等 ❖ 橡胶
塞子、垫圈等 吸附性、成分溶解、与药物相互反应
为避免因包装材料引起的有关物质超标、药物含量下降等稳定