第三章 药物制剂的稳定性

2、聚合（Polymerization） 聚合:两个和多个分子聚合在一起形成的复杂分子。 如氨苄青霉素水溶液聚合成二聚物，继续形成高聚物。诱 发过敏反应。 3、脱羧 对氨基水杨酸在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生 成间氨基酚，进一步氧化变色。 4、脱水（dehydration) 葡萄糖或乳糖5羟甲基糠醛 5、与附加剂或辅料反应
三、长期试验（long-term testing）
长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是 为制定药物的有效期提供最终依据。 ● 供试品三批，市售包装， 252℃， RH60 ％ 10 ％放置 12个月。每3个月取样一次，按稳定性重点检查项目进行检测。 6个月资料用于新药申报临床试验，12个月资料可用与申报生 产。 12个月以后，仍需继续考察，分别于 18、 24、 36个月取 样进行检验测定，确定药品的有效期，如未取得足够数据（如 只有18个月），则应进行统计分析，以确定药品的有效期。 ● 对温度特别敏感的药品，长期试验可在 62℃的条件下 放置 12 个月。按上述时间要求进行检测。 12 个月后，仍需规 定继续考察，制定在低温贮存条件下的有效期。在药品标签及 说明书中均应指明保存温度。
口服溶液剂 性状、含量、色泽、澄明度、有关物质
吸入气雾剂 容器严密性、含量、有关物质、每锨动一次剂量、有效部位药物沉积量
第三章
药物制剂的稳定性
(Stability of drug preparation)
栾立标
第一节
概 述
一、药物制剂稳定性的定义
●定义；系指药物在体外的稳定性。 ○化学稳定性：化学降解使药物含量色泽变化。 ○物理稳定性：制剂的物理性能发生变化。 蛋白质物理降解(聚集和形成颗粒)失活 ○生物学稳定性：微生物污染使制剂变质。 ●稳定性研究的任务：研究制剂随环境因素和处方工 艺因素随时间变化的规律，提高产品的内在质量。 环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等） 处方因素（如辅料、pH值、离子强度等） ●目的：为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。
（三）易水解药物的稳定化方法
1、调节pH：pHm左右 ●盐酸与氢氧化钠。或某与药物本身相同的酸和碱。 ●缓冲系统，注意离子强度的影响 pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。 2、使用非水溶媒 乙醇、丙二醇、甘油、PEG。苯巴比妥使用丙二醇(60％) 3、制成固体制剂：如粉针。 4、制成复合物 苯佐卡因加入咖啡因，形成复合物。 5、制成难溶性盐 青霉素G→普鲁卡因青霉素G（溶解度1：250） 6、制成前体药物 氨苄青霉素→酮氨苄青霉素（hetacillin) 7、采用直接压片、包衣
第四节 原辅料及制剂的物理稳定性
一、原辅料的物理稳定性： 1、无定形的转变：无定形结晶型，使溶解度下降 2、多晶型转变 3、挥发: 如硝酸甘油舌下片，贮存期药物挥发，含量下降 加固定剂（如PEG），或制成包合物（已上市）。 4、蛋白质聚集（非化学键聚集）：如界面吸附、搅拌，附加剂 二、制剂的物理稳定性 1、均相液体制剂：澄明度下降 2、非均相液体制剂：聚结、结块、沉降、分层、破乳等 3、半固体制剂： 流变学性质改变 4、固体制剂：外观、脆碎度、融变时间、溶出度或释放度
贮存有效期：室温下的t0.9
第三节 制剂中药物的化学稳定性
一、制剂中药物的化学降解途径 （一）水解（hydrolysis) 1、酯类药物的水解:酯键药物水解，生成醇和酸。 如盐酸普鲁卡因. 2、酰胺类药物的水解: 酰胺类药物，蛋白质肽键。 如青霉素类、头孢菌素类、nafarelin, secretin, urokinase 等 （二）氧化(oxdation) 1、酚类药物 如肾上腺素、左旋多巴，吗啡、水杨酸钠等。 2、烯醇类 维生素C 3、芳胺类 如磺胺嘧啶钠 4、Cys, Met, Trp 残基
第五节 药物制剂稳定性实验方法 一、影响因素试验（stress testing） 原料药试验时，摊成≤5mm厚的薄层，疏松原 料药摊成 ≤ 10mm 的薄层，敞口进行试验。制剂则 去除包装进行试验。 （一）高温试验 60℃放置，于第五、十天取样，进 行检测。如有明显变化（如含量下降 5 ％）则在 40℃条件下同法进行试验。 （二）高湿度实验 25℃，90％5％(和RH75％5％) 放置，于第5、10 天取样，检测。同时称量试验前 后样品重量，以考察供试品吸湿潮解性能。 （三）强光照射试验 4500500lx放置10天（总照度 量为120万lx•h），于第5、10天取样，测定。
Isomerization (racemization)
Epimerization
Deamidation/Isomerization of asparagine residues
(五）Intramolecular Disulfide Exchange ●There are three cysteines in interleukin-2 (IL-2) at positions 58, 105, and 125. ●The native protein forms : Cys58-Cys105. ●Less active isomers: Cys58-Cys125 and Cys105-Cys125) （六）-Elimination
（四）易氧化药物的稳定化方法 1、调节pH:pHm左右。 2、使用复合溶媒 3、惰性气体 CO2或N2，驱氧。真空包装 4、加入抗氧剂和螯合剂： ●水溶性抗氧剂如亚硫酸盐类。 亚硫酸钠用于偏碱溶液，亚硫酸氢钠用于偏酸溶液。 ●油溶性抗氧剂如BHA、BHT、维生素E、卵磷脂等。 ●抗氧化协同剂（Synergists）如枸橼酸、酒石酸等。 ●螯合剂如依地酸盐，常用量为0.005%～0.05%。 5、制成固体制剂：如粉针。 6、制成微囊或包合物 如维生素A微囊和维生素C微囊 7、 直接压片和包衣
Hydrolysis of cefotaxime sodium
Fragmentation at Asp-Xaa site.
Cys ：R-SH+HS-R‘→R-S-S-R’ Met ：R-CH2-S-CH3→R-CH2-SO-CH3
→
kynurenine
（三）光解(Photodegradation） 光解: 药物分子受辐射（光线）作用使分子 活化而产生分解。 其速度与系统的温度无关。光解反应比较 复杂，有待探讨。 如硝普钠对光极为敏感，室内光线条件下， 半衰期为4小时。 硝苯啶、 VA 、氯丙嗪、辅酶 Q10 对光敏感。 蛋白质光解变性（1,2,3,4级结构变化）
二、研究药物制剂稳定性的的意义
●影响疗效和安全性 ●对处方工艺设计和筛选、包பைடு நூலகம்、贮存和运 输具有指导意义 ●申报新药的需要，上市后继续考察
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
一、反应级数
药物降解速度dC/dt与浓度的关系： dC/dt=-kCn 式中C为t时反应物的浓度，K为速度常数。n为反应 级数（n=0,1,2,3------)。 (一)零级反应 C= C0-kt；C-t直线， k(单位:浓度· 时间-1) t0.5=C0/2k ；t0.9=0.1C0/k （二）一级反应 logC=-kt/2.303+logC0； logC-t直线, k(单位:时间-1) t0.5=0.693/k； t0.9=0.1054/k
表 原料药及药物制剂稳定性重点考察项目表
剂型 原料药 稳定性重点考察项目 性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性等
片剂
胶囊 注射剂 栓剂 软膏 滴眼剂 乳剂 混悬剂 散剂 膜剂 颗粒剂 透皮贴片
性状、含量、有关物质、溶解时限或溶出度
性状、内容物色泽、含量、降解产物、溶出度、水份等 外观、含量、pH值、澄明度、有关物质、无菌检查、热原、不溶性微粒 性状、含量、软化、融变时限、有关物质 性状、含量、均匀度、粒度、有关物质、如乳膏还应检查有无分层现象 性状、含量、pH值、澄明度、有关物质、无菌检查 性状、含量、有关物质、分层速度 性状、含量、有关物质、再悬性、粒度 性状、含量、有关物质、外观均匀度、粒度 性状、含量、熔化时限、有关物质、眼用膜剂应作无菌检查 性状、含量、粒度、熔化性 性状、含量、有关物质、释放度
二、加速试验法（Accelerated tests）
超常条件下进行试验，为制剂生产、质量研究、包装、运 输与贮存提供依据，初步预测长期稳定性。 ●试验方法：供试品三批，市售包装，在402℃，RH75％ 5％的条件下放置 6个月。每个月取样一次，按稳定性重点检 查项目进行检测。如不合格，则应在 302℃， RH65 ％ 5％的 条件下放置6个月进行试验。 ●对温度敏感的制剂，预计在冰箱(4～8℃)内保存使用，可 在202℃，RH60％5％条件下进行试验，时间为6个月。 ●乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾 片及泡腾颗粒宜302℃，RH60％5％的条件下进行试验。 ●半透性容器包装的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶 装滴眼剂等，则应在402℃,RH20％2％的条件进行试验。
（四）异构化
1） 光学异构化（optical isomerization) ： 药物的光学特性发生变化。 ●外消旋化作用 (Racemization):旋光物质生成D型和L型各 50％的混合物，旋光性抵消、失去旋光性的现象。 如L型麻黄碱和左旋莨菪碱。外消旋化系一级反应。 ●差向异构化(Epimerization):指具有多个不对称碳原子上的 基团发生异构化的现象。如四环素→4差向四环素。 ●Deamidation/Isomerization Deamidation refers to the removal of ammonia from the amide (RCONH2) moiety of an Asn or Gln side chain, resulting in a carboxylic acid. 2）几何异构化（ Geometric isomerization） 药物的顺反式之间发生转变。 维生素A在2，6位形成顺式异构体，顺式活性比全反式低。