甲磺酸伊马替尼合成作业

甲磺酸伊马替尼的合成
摘要：归纳研究了伊马替尼母核的四种合成方法以及甲磺酸伊马替尼的8种不同全合成方法，
关键词：4-甲基-3-硝基苯胺；母核；甲磺酸伊马替尼；全合成
Synthesis of Imatimib Mesylate

Abstract: Induction of four synthesis methods of imatinib nuclear parent and eight kinds of total
synthesis of imatinib mesylate.
Key words: 4-methyl-3-nitroaniline; nuclear parent ; imatinib mesylate; total synthesis
甲磺酸伊马替尼（lmatinib Mesylate），商品名“格列卫”，是瑞士诺华公司研
发的酪氨酸激酶抑制剂类药物，是第一个根据肿瘤细胞活动原理设计的药物。临
床主要用于治疗慢性髓性白血病（CML）急变期、加速器或α-干扰素治疗失败后
的慢性期患者和治疗不能切除和发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GLST）的成
人患者。格列卫作为一类新型分子靶向型治疗药物，因其起效迅速（特别是遗传
学疗效）、专一性强、副作用小等优点，成为最有前景的抗肿瘤药物之一。
2001年5月,甲磺酸伊马替尼以其具有突破性的抗肿瘤机制获得美国FDA特
快审批,用于A-干扰素治疗失败后的慢性期、急变期及加速期的慢性粒细胞白血
病的治疗。2002年2月,美国FDA又批准该药用于治疗不能手术切除或发生转移
的恶性胃肠道间质细胞瘤。该药对其他肿瘤的临床试验也在进行中甲磺酸伊马替
尼于2002年在我国上市[1]。
一．甲磺酸伊马替尼基本信息
甲磺酸伊马替尼，商品名为格列卫，分子式为C29H31N7O·CH4O3S，分子量为
589.71，中文别名4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]
氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，淡黄色或类白固体。

N
N
NNH
CH
3

HN
O

N
N
CH
3

·CH3SO3H
二．伊马替尼母核的合成[2]
2.1 以2-甲基-5-硝基苯胺为起始原料，首先苯环上氨基氮上孤对电子进攻NH2CN
中氰基，然后经加成缩合、成环反应合成2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡
啶基）嘧啶 ,再进行硝基的还原反应，得到伊马替尼母核[3-4]。

CH
3

NH
2

NO
2

H2NCN
HNO3CH3HNNO2NH2NHNONOONONNaOHNNNH
N

CH
3

NO
2

N

N
NHN
CH
3

NH
2

2.2 以3-乙酰吡啶为起始原料，首先进行缩合反应，然后与胍进行缩合成环，利
用铜催化在K2CO3碱性条件下失去溴化氢发生烃化反应，经还原合成伊马替尼母
核[5]。

N
OCH
3
N

O

ONONH2NNH2NH
.
HNO

3

N
N

NNH
2

NO2H3C
Br,Fe
NO2H3C

Br

DMEDA,CuI,K2CO
3

N
N

NHN
CH
3

NO
2

NH2NH2/FeCl
3

N
N

NHN
CH
3

NH
2

2.3 以乙酰吡啶为起始原料，引入尿素缩合，酰氯化，再与4-甲基-3-硝基苯胺脱
去HCl发生烃化反应，后经钯碳还原，合成伊马替尼母核[6]。
N
O
N
O

O

N

O
NOH2NNH2NNHNOPOCl3NNNCl

H3CH2NNO
2

N
N

NHN

CH
3

NO
2

Pd/C

N
N

NHN
CH
3

NH
2

2.4 以3-溴吡啶为起始原料,路易斯酸催化，再进行偶联反应合成伊马替尼母核[6]。

NBrn-BuLiZnBr2NZnBrNNClClNi(PPh3)
4

NNNClH3CNO2H2NN

N
NHN
CH
3

NO
2

Pd/C
N
N

NHN
CH
3

NH
2

三、甲磺酸伊马替尼的全合成
3.1 以邻甲基苯胺为原料，首先硝基化合成2-甲基- 5-硝基苯胺，再与质量分数为
50﹪的氰胺水溶液反应生成胍（NH2上孤对电子进攻CN中碳原子），然后与
3-二甲基氨基-1-(3-吡啶)-2-丙烯-1-酮环合，SnCl2·H2O还原硝基，氯甲基苯
甲酰氯化，最后与N-甲基哌嗪进行缩合得到伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反
应得到甲磺酸伊马替尼[7]。
CH3NH2H2SO4HNO3CH
3

NH
2

NO
2

HCl
50﹪ NH2CN,HNO
3

CH
3

NH

NO
2

·
HNO3

N
CH
3

O

+
OO
N
reflux

N

N
O

NaOH
n-buanol

N
N
NNH
CH
3

NO
2

NH2-NH2·H2O
FeCl3·6H2O
CH3CH2OH

N

N
NNH
CH
3

NH
2

CH2Cl
ClOC
CH2Cl2,TEA

N
N
NNH
CH
3

HN
O

Cl

N
H
N

CH
3

DMF , KI

N

N
NNH
CH
3

HN
O

N

N
CH
3

3.2 以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，先依次与对氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪
进行缩合反应，然后将硝基还原成氨基，再与单氰胺反应生成胍（苯环NH2上孤
对电子进攻CN中碳原子），接着与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1酮进行环合
反应，制得伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反应得到甲磺酸伊马替尼[8]。
NH
2

NO
2

CH
3

Cl
Cl

O

H3CO2NNHCOCH2NNCH
3

H3CO2NNHCOCH2Cl
N
H
N

CH
3

N2H4·H2O
FeO(OH)
H3CO2NNHCOCH2NNCH
3

H3CH2NNHCOCH2NNCH
3

H2N-C≡N

CH
3

NH
O
N
N

CH
3

HN
NH
2

HN

NO
+
O

ONNON

N
N
NNH
CH
3

HN
O

N
N
CH
3

CH3SO3H
N
N

NNH
CH
3

HN
O

N
N
CH
3

·CH3SO3H

3.3 3-乙酰基吡啶，先与N , N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应生成3-二甲基氨基
-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮，再与硝酸胍进行环合形成4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺，然
后与2-溴-4-硝基甲苯缩合中间体N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺，
最后依次与对氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪进行缩合得到伊马替尼，伊马替尼与
甲磺酸反应得到甲磺酸伊马替尼[9-10]。

N
O
xylene
(CH3)2NCH(OCH3)
2

NONguaidine nitateNaOHN

N
NNH
2

+
O2NCH

3

Br

DMEDACu,K2CO3NNNHNCH3NH2+ClCOClTHF
TEA
NNNHNCH3HNO

Cl

1-methylpiperazine
NNNHNCH3HNO
N

N
CH
3
3.4 以4-甲基-3-硝基苯胺为原料，首先在碱性条件下发生酰化反应，后硝基经
还原成氨基，再发生烃化反应脱氯化氢，最后与甲磺酸生成甲磺酸伊马替尼[11]。

CH
3

O2N

NH
2

NNClO+K2CO3,THF
N

N

HN
O

CH
3

O2N
NH2NH2·H2O/Pd-C

N
N
HN
O

CH
3

H2N

Cs2CO3,DMFNNNClNNHNOCH3HNNNNCH3SO3HCH3CH2OH

N
N
HN
OCH3HNNNN

.
CH3SO3H

3.5 首先3-乙酰吡啶和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合反应生成（1），4-氯甲
基苯甲酸酰氯化得（2）。4-甲基-3-硝基苯胺上氨基氮上孤对电子进攻NH2CN中
氰基氮原子，经缩合成环，将硝基还原为氨基，经酰化反应脱去HCl，再经烃化
反应脱去HCl，最后与甲磺酸生成甲磺酸伊马替尼[12]。

NCH3O+NH3CH3C
OOCH3CH
3

NON
CH
3

CH
3

(1)

Cl
O
OH
SoCl
2

O

Cl

Cl
(2)