甲磺酸伊马替尼治疗进展期慢性髓细胞白血病14例疗效分析

·３２６８·
ｄｉｏｌ。２００６；９８（８）：１０１８－２１． ８ Ｐａｌｍｅｒ ＮＤ，Ｃａｕｓｅｒ ＪＰ．Ｒａｍｓｄａｌｅ ＤＲ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｔｅｎｅｓｓ ｏｆ ｒｅ·
ｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ Ｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｕｈｉｖｅｓｓｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒ－ ｅｓｓｅｎｔｉｎｇ ｗｉｔｈ ｕｎｓｔａｂｌｅ ａｎｇｉｎａ ｗｈｏ ｕｎｄｅｒｇｏ ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｉｎｔｅｒ－
３讨论 慢性髓细胞白血病慢性期患者对于干扰素、羟基脲、阿糖胞
苷等药物治疗有一定的反庇率，而一旦进入加速和急变期（即进 展期），常规药物治疗的效果很差，即使是强烈化疗也只能获得 短暂的缓解，同时能够入选进行造血干细胞移植的患者为数不 多。自ＦＤＡ批准甲磺酸伊马替尼治疗慢性髓细胞自疵病以来， 为广大患者带来了希望。国际Ｉ、Ⅱ期临床试验¨。１表明，ＣＭＬ患 者对甲磺酸伊马替尼具有良好的耐受性，生活质最提高，能有效 延长牛存期。２３５例加速期患者应用甲磺酸伊马替尼治疗，３４％ 患者获得血液学完全缓解，２４％获得主要遗传学缓解，１２个月疾 病进展率４０％，２６０例急髓变患者中８％获得』｜ｆＬ液学完全缓解， １６％获得主要遗传学缓解，加例急淋变患者有２０％达到ＪＩｆＬ液学 完全缓解。本组接受甲磺酸伊马替尼治疗的ＡＰ患者有６６．７％ 取得ＣＨＲ，ＢＰ患者４０％获得ＣＨＲ，有效率高于国外报道，可能 与病例数少有关。本组患者仅２例达到主要细胞遗传学缓解， 考虑与患者普遍病程较长，急变患者又大多数已历经多个疗程 化疗，影响到甲磺酸伊马替尼的疗效。
ｖｅｎｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ｉｎｖａｓｉｖｅ Ｃａｒｄｉｏｌ，２００４；１６（４）：１８５－８． ９ Ｆｅｌｉｃｉａｎｏ Ｊ，Ｆｉａｒｒｅｓｇａ ＡＪ，Ｔｉｍｏｔｅｏ ＡＴ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｉｍａｒｙ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ
ｉｎ ｔｈｅ ｅｌｄｅｒｌｙ［Ｊ］．Ｒｅｖ Ｐｏｒｔ Ｃａｒｄｉｏｌ，２００５；２４（２）：２０５．１４．
通讯作者：李薇（１９５７一），女，教授，博士生导师，主要从事恶性血液病 方面的研究。
第一作者：刘春水（１９７２一），男，主治医师，硕士，主要从事白血病方面的 研究。
１０９ Ｌ～，骨髓原始细胞３０％一９０％。 １．２ 治疗 甲磺酸伊马替尼为瑞士诺华公司生产，ＡＰ和ＢＰ 患者６００ ｍｇ／ｄ，每日１次餐中顿服，初始剂量３００ ｍｇ，ｌ Ｗ内增 至标准剂最。有效者按照标准剂量治疗，直至病情进展加量至 ８００ ｍｇ，无效改用其他治疗。未达血液学缓解前每周查血象两 次，获得疗效后每周杏１次。白细胞≥２０×１０９／Ｌ者加用别嘌 醇０．１ ｇ，每日３次；血小板＜２０×１０９／Ｉ．或中性粒细胞＜０．５× １０９ Ｌ“时停用甲磺酸伊马替尼，有条件者时输注机采血小板 ｌ Ｕ；给予粒细胞刺激因子，待中性粒细胞＞１．５×１０９／Ｌ，血小 板＞１００×１０９／Ｌ时再重新应用甲磺酸伊马替尼。每两周复查 一次肝肾功能，每月行骨髓穿刺一次，每３个月复查染色体、 ＢＣＲ／ＡＢＬ融合基因。 １．３ 疗效判定按照全国血液学会议制定的标准Ｈ】，并参考 文献…将疗效分为血液学完伞缓解（ｃＲ）、部分缓解（ＰＲ）、未 缓解（ＮＲ）。返回慢性期指骨髓和外周血中未成熟细胞＜ １５％，骨髓和外周血中未成熟细胞＋早幼粒细胞＜３０％，外周 血中嗜碱性粒细胞＜２０％，无髓外表现。完全细胞遗传学缓解 Ｐｈ＋细胞为０，主要细胞遗传学缓解指Ｐｈ＋细胞占０—３５％。较 小细胞遗传学缓解指Ｐｈ＋细胞占３６％一６５％，轻微细胞遗传学 缓解指Ｐｈ＋细胞占６６％～９５％。 １．４安全性评价按ＮＣＩ标准分级。
１资料与方法 １．１ 一般资料２００４年８月一２００７年１０月入选的进展期 ＣＭＬ患者１４例，包括加速期（ＡＰ）９例和急变期（ＢＰ）５例，男８ 例，女６例，年龄１３～６７岁，中位年龄４２．２岁，均经细胞形态 学、免疫学、染色体及ＢＣＲ／ＡＢＩ．融合基因检测明确诊断。２例 ＡＰ患者有其他染色体异常，包括＋８ｐ，＋７ｑ，同时伴有骨髓纤 维化。ＡＰ患者ＣＭＬ病程３—６０个月，治疗前加速期１一１２个 月，均接受过高一尖杉酯碱．羟基脲、干扰素治疗无效：５例ＢＰ 患者ＣＭＬ病程２４—１００个月，治疗前ＢＰ期１—１１个月，急粒变 ２例，经过ＤＡ、ＭＡ等多个疗程化疗后未缓解者，急淋变３例， 均接受过ＶＤＬＰ、ＶＤＣＬＰ、ＭＴＸ至少３个疗程化疗。治疗前加速 期患者外周血白细胞５×１０９～２３５×１０９ Ｌ～，血红蛋白５５— １０８ ｇ／Ｌ，血小板６１×１０’一１ ２００×１０９Ｌ～，骨髓原始细胞８％～ ２０％；治疗前急变期患者外周血白细胞２７．４×１０９～９７．４× ｌＯ’Ｌ～，血红蛋白８１×１０’～１１０ ｇ／Ｌ，血小板１３Ｉ×１０９—４００×
２ Ｔａｌｐｚ Ｍ，Ｓｉｌｖｅｒ ＲＴ，Ｄｒｕｋｅｒ ＢＪ，ｅｔ ａ１．１ｍａｔｉｎｉｂ ｉｎｄｕｃｅｓ ｄｕｒａｂｌｅ ｈｅｍａｔｏｌｏｇ— ｉｃ ａｎｄ ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｌｌ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｐｈａｓｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｈａｓｅ ２ ｓｔｕｄｙ（Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００２；９９（６）： １９２８－３７．
本组患者对甲磺酸伊马替尼耐受良好，非血液学不良反应 主要为水肿、恶心、纳差、肌肉酸痛、腹胀、腹泻、皮疹、失眠、头 痛，除１例水肿反应发生Ⅳ级以外，其他均为Ⅲ级以下。血液 学不良反应较明显，加速期Ⅲ～Ⅳ级占４４．４％，急变期患者 Ⅲ一Ⅳ级占６０％，明显高于加速期，与之病程长、经过多次化 疗、骨髓基础差、年龄大有关，与国外报道一致旧Ｊ’。
２结果 ２．１ 临床疗效９例ＡＰ患者中６例（６６．７％）达ＣＲ，达缓解 所需时间３０～７０ ｄ，２例治疗后ＰＲ，总有效率８９％。２例ＣＲ患 者返回到慢性期，达主要细胞遗传学缓解，缓解率２２．２％，至今 仍获得生存（２５～４０个月），其他３例在５～２８个月后急变死 亡。５例ＢＰ患者中１例急粒变患者治疗后达ＣＲ，并回到慢性 期。停药后又发生急粒变，再次应用格列卫后又获ＣＲ，并回到 慢性期，８个月后死于疾病复发，另１例急粒变患者原发耐药， ＮＲ。３例急淋变患者中有１例原发耐药，ＮＲ，格列卫治疗２个 月无效死亡，１例治疗３０ ｄ达ＰＲ，持续５０ ｄ后复发死亡，１例
（编辑牛铁兵）
甲磺酸伊马替尼治疗进展期慢性髓细胞白血病１４例疗效分析
刘春水 高素君 李 薇 宋艳秋刘子玲 白 欧杨 岩 王冠军 （吉林大学第一医院血液肿瘤科，吉林长春１３００２］Ｒ７３０．２６３
（文献标识码］Ａ
（文章编号］１００５－９２０２（２００９）２４－３２６８－０２
６２３－５．
６ Ｇｏｎｅ ＭＥ，Ｅｌｌｗｏｏｄ Ｙｅｎ Ｋ，Ｃｈｉｏｓｉｓ Ｇ，ｅｔ ａ１．ＢＣＲ—ＡＢＬ ｐｏｉｎｔ ｍｕｔａｎｔｓ ｉｓｏ－ ｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ·ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕ— ｋｅｍｉａ ｒｅｍａｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＢＣＲ—ＡＢＬ ｃｈａｐｏｒｏｎｃ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ９０［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００２；１００（８）：３０４１－４．
本组部分ＡＰ、ＢＰ患者达到ＣＲ后又进展至急变期，曾经有 效的甲磺酸伊马替尼变成无效，而ＢＰ患者有１例初治对甲磺 酸伊马替尼无效，表明存在甲磺酸伊马替尼耐药问题。耐药分 原发耐药和继发耐药两种，其可能的机制与ＢＣＲ／ＡＢＬ基因的 扩增、点突变，ＢＣＲ／ＡＢＬ激酶的再活化有关∞．７’。解决的途径 有：加大甲磺酸伊马替尼的剂量，联合应用多种ＢＣＲ／ＡＢＬ激酶 抑制剂，联合三氧化二砷等，但临床研究较少，能否进一步提高 疗效有待深入研究。
７ Ｈｏｆｍａｎｎ ＷＫ，Ｋｏｍｏｒ Ｍ，Ｗａｓｓｍａｎｎ Ｂ，ｅｔ以Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｉｍａｔｉｎｉｂ（ＳＴｌ５７１）ｔｈｅｒａｐｙ（Ｊ］．Ｌｅｕｋｅｍｉａ， ２００２；１６（儿）：２１９０－６． ［２００８－０１－２０收稿２００８－０５－３０修回］
３ Ｓａｗｙｅｒｓ ＣＬ，Ｈｏｃｈｈａｕｓ Ａ．Ｆｅｌｄｍａｎ Ｅ，ｅｔ ａ／．１ｍａｔｉｎｉｂ ｉｎｄｕｃｅｓ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｌｌ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｉｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ｂｌａｓｔ ｃｒｉｓｉｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆａ ｐｈａｓｅＩＩ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００２；９９（１０）： ３５３０－９．
本组１例急淋变患者取得ＣＲ３个月后发生中枢神经系统 白血病，经大剂量甲氨蝶呤结合鞘内注射甲氨蝶呤治疗后获得 缓解，骨髓持续缓解。这表明甲磺酸伊马替尼对中枢神经系统
白血病无预防和治疗作用，国外报道”３脑脊液中甲磺酸伊马替 尼浓度低于ｆｆ｝Ｌ浆水平，考虑与之有关，因此ＣＭＬ急变患者仍要 常规预防中枢神经系统白血病，特别是急淋变患者。
慢性髓细胞白血病（ＣＭＬ）是起源于造血干细胞的恶性克 隆性疾病，由于９号染色体的ＡＢＬ基因与２２号染色体的ＢＣＲ 基因相互易位形成ＢＣＲ／ＡＢＬ融合基因，表达Ｐ２１０蛋白，具有 异常的酪氨酸激酶活性，激活细胞信号传导途径，促进细胞增 殖，抑制细胞凋亡。甲磺酸伊马替尼（格列卫）是瑞十诺华公司 生产的酪氨酸激酶抑制剂，对Ｐ２１０蛋白的酪氨酸激酶活性有 选择性抑制作用。国外报道甲磺酸伊马替尼可使９５％的ＣＭＬ 慢性期患者获得完全的血液学缓解，副作用较小…，进展期 ＣＭＬ也有一定疗效［２．３）。国内相关报道较少。我ｆ『Ｊ于２００４年 ８月～２００７年１０月应用甲磺酸伊马替尼治疗进展期ＣＭＩ。患者 １４例，现总结报告如下。
４参考文献
ｌ Ｄｒｕｋｅｒ ＢＪ。Ｔａｌｐａｚ Ｍ，Ｒｅｓｔａ ＤＪ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎ－ ｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ＢＣＲ—ＡＢＬ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｓｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００１；３４４（１４）：１０３１．７．