甲磺酸伊马替尼合成路线工艺
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精品资料 合成路线一：
以 4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料, 经过缩合、还原、环合等反应制得抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼。 并分别讨论了采用无水碳酸钾代替二异丙基乙胺、水合肼和普通催化剂代替铂炭催化剂以及采用异戊醇作为溶剂的优点。 最终反应总收率超过 50%, 用高效液相色谱分析产品纯度在 99.5%以上。
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精品资料
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精品资料
合成路线二：
用 3- 乙酰吡啶 (2) 和 N,N- 二甲基甲酰胺二甲缩醛 (3) 反应得 3- 二甲胺基
-1-(3- 吡啶基 )-2- 丙烯 -1- 酮 (4)，4 与2- 甲基 -5- 硝基苯基胍硝酸盐 (6)
经成环、还原、由 4- 氯甲基苯甲酰氯酰化后与 N- 甲基哌嗪反应，所得伊马替尼再成盐即得甲磺酸伊马替尼，总收率约 58％ 。
合成路线：为研究和改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺，以 ２－甲基－５－硝基苯胺为原料，先后经历加成、环合、还原、酰化等反应制备甲磺酸伊马替尼，并对其中的加成、环合、还原、酰化等反应与工艺过程进行了改进。采用经改进的工艺制备甲磺酸伊马替尼，反应总收率为４１．９％，产品纯度可达
９９．７５％（高效液相色谱法）。
合成路线三:
以 3-乙酰吡啶、 2-甲基-5-硝基苯胺等为原料, 经缩合、成环、氢化、酰化, 进而与甲磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼。 结果 中间体及目标化合物经质谱、核磁______________________________________________________________________________________________________________
精品资料 共振氢谱、红外光谱等确证, 总收率 27.0%。本路线操作简单, 成本较低, 适合工业化生产。
合成路线四:
改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺。方法 以 4-［( 4-甲基哌嗪-1-基) 甲基］苯甲酰氯二盐酸盐与 4-甲基-N3 -［4-( 3-吡啶基) 嘧啶-2-基］-1，3 苯二胺为起始原料，进行水相缩合反应得到伊马替尼游离碱，再与甲磺酸成盐，两步反应合成新型酪氨酸酶抑制剂类抗肿瘤药物伊马替尼。结果 优化后的工艺成本低廉、后处理简便、产品纯度高、收率高，并且对环境污染小。纯度可达 99.7% ，且单一杂质 ＜ 0.1% 。结论 新工艺的总收率达 81.5% ，可工业化生产，前景广阔。
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方法五：
以 3-硝基苯基甲基胍和 3-二甲氨基- 1-( 3-吡啶基) -2-丙烯 1-酮为起始原料，经关环、还原、缩合得到伊马替尼( 图 1) 。但反应路线和时间长，每步的收率低，不适合工业化生产。
方法六:
以 N-( 3-硝基苯基) -4-( 3-吡啶基) -2-嘧啶胺为起始原料经氯化亚锡还原，再与
4-氯甲基苯甲酰氯反应，最后与 N-甲基哌嗪反应，生成伊马替尼。但该直链式的工艺成本较高。
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方法七:
以 4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，依次与对氯甲基苯甲酰氯和氮甲基哌嗪进行缩合反应，然后将硝基还原为氨基，再与单氰胺生成胍，最后与3-二甲氨基-1-( 3-吡啶基) -2-丙烯-1-酮进行环合反应得到伊马替尼 。其缺点是生成嘧啶环的环合反应收率很低，反应时间较长，且反应不完全。
方法八:
所用的酰胺缩合剂三甲基铝是易自燃的化学品，生产中存在潜在危险，不适合工业化生产。并且合成过程中要用昂贵的催化剂和 BINAP 配体，产品制备过程中产生异构化杂质，纯化困难。
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格列卫(甲磺酸伊马替尼片)说明书
格列卫（甲磺酸伊马替尼片）说明书
【格列卫药品名称】
通用名称：甲磺酸伊马替尼片
商品名称：格列卫(Glivec)
英文名称：ImatinibMesylateCapsules
【格列卫成份】
格列卫活性成份为甲磺酸伊马替尼。化学名称：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐分子式：C29H31N7O.CH4SO3分子量：589.7
【格列卫性状】
格列卫为黄色至橘黄色片剂。
【格列卫适应症】
用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者。用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的成人患者。
【格列卫规格】
100mg
【格列卫用法用量】
开始剂量：一开始治疗就应由对慢性髓性白血病或GIST有治疗经验的医师进行。格列卫应口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水。通常成人每日一次。儿童和青少年每日一次或分两次服用（早晨和晚上）。不能吞咽片剂的病人（儿童），可以将片剂分散于水或苹果汁中。建议怀孕期和哺乳期妇女在打开胶囊时，避免药物与皮肤或眼睛接触，或者吸入（见孕妇和哺乳期妇女），接触打开的胶囊后应立即洗手。--CML病人的治疗剂量成人对慢性期患者的推荐剂量为400毫克／日，对急变期和加速期患者为600毫克／日。只要有效，就应持续服用。如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从400毫克／日增加到600毫克／日，或从600毫克／日增加到800毫克／日（400毫克，口服，分2次服用）：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消失。3岁以上儿童及青少年到目前为止，儿童患者的用药经验有限。依据成人的剂量，推荐日剂量为：慢性期260mg/m2(剂量：400mg)、加速期和急变期340mg/m2(剂量：600mg)，制订儿童患者的每日推荐剂量，计算所得剂量一般应接近或在100mg左右，12岁以下儿童的剂量一般应尽可能接近或在50mg左右。尚无3岁以下儿童治疗的经验。--GIST病人的治疗剂量对不能切除和/或转移的恶性GIST患者,格列卫的推荐剂量为400毫克/日。在治疗后未能获得满意的反应，如果没有药物不良反应，剂量可考虑从400毫克／日增加到600毫克／日。治疗时间：对于GIST病人，格列卫应持续治疗，除非病情进展。下列情况中必须调整剂量：如果接受甲磺酸伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应（如严重水潴留），应停药，直到不良反应消失，然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。严重肝脏毒副作用时剂量的调整：如胆红素升高﹥正常范围上限3倍或转氨酶升高＞正常范围上限5倍，宜停止服用甲磺酸伊马替尼，直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。以后甲磺酸伊马替尼治疗可以减量后继续服用。成人每日剂量应该从400毫克减少到300毫克，或从600毫克减少到400毫克；儿童和青少年从260mg/m2减少到200mg/m2或从340mg/m2减少到260mg/m2。中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整：加速期或急变期（起始剂量600毫克／日或儿童和青少年340mg／m2／日）：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少（中性粒细胞＜0.5×109／L和／或血小板＜10×109／L），应确定是否血细胞减少症与白血病有关（抽取骨髓或活检），如果血细胞减少症是由白血病引起的，建议剂量减少到400毫克／日或儿童和青少年260mg／m2／日。如果血细胞持续减少2周，则进一步减少剂量到300毫克／日或儿童和青少年200mg／m2／日，如血细胞持续减少4周，应停药，直到中性粒细胞≥1.0×109／L和血小板≥20×109／L。再用时剂量为300毫克／日或儿童和青少年200mg／m2／日。CML慢性期及GIST患者（起始剂量400毫克／日或儿童和青少年260mg／m2／日）：当中性粒细胞＜1.0×109／L和／或血小板＜50×109／L时应停药，在中性粒细胞≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L时应该恢复用药，治疗可恢复为剂量400毫克/日或儿童和青少年260mg／m2／日，如果再次出现危急数值，治疗中断后的重新治疗剂量减至300mg／日或儿童和青少年200mg／m2／日。肝功能衰竭患者的剂量：肝功能损害者甲磺酸伊马替尼的血浆浓度可能升高。由于目前尚无肝功能损害患者使用甲磺酸伊马替尼的临床资料，故无法提出剂量调整的建议。肝功能受损患者应慎用格列卫，严重肝功能衰竭患者应在认真权衡危险-效益比后，再使用格列卫。肾功能衰竭和老年患者的剂量：已知肌酐清除率可随年龄老化而降低，而年龄对格列卫的药代动力学无明显影响，由于尚未在肾功能损害患者中进行过临床试验，故无法提出剂量调整的建议。
甲磺酸伊马替尼抗肿瘤作用的研究进展
甲磺酸伊马替尼抗肿瘤作用的研究进展
摘要:近年来，许多国内外文献报道，甲磺酸伊马替尼在除白血病，胃肠间质道肿瘤(Gist)显示出卓越的治疗作用之外，在其他的恶性肿瘤如乳腺癌、肺小细胞肺癌、神经母细胞瘤、生殖细胞肿瘤和卵巢癌等均显示出良好的抗肿瘤效果。甲磺酸伊马替尼是一种酪氨酸激酶的抑制剂，能特异性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞。此外，经干细胞因子受体(C-kit)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)途径激活的酪氨酸激酶也可被甲磺酸伊马替尼所抑制。本文将系统综述伊马替尼抗肿瘤作用的研究进展。
关键词:甲磺酸伊马替尼；酪氨酸激酶抑制剂；肿瘤
甲磺酸伊马替尼是新型抗癌药的经典药物之一，同时也为分子靶向药的代表药物之一，它对特定的分子靶标具有很高的选择性，且其针对的分子靶标正是恶性肿瘤细胞建立和维持其恶性表型的原因，正因如此，它以卓越的疗效拯救了千万生命。下面将对甲磺酸伊马替尼抑制剂抗肿瘤作用的研究进展作出综述。
1 甲磺酸伊马替尼抗肿瘤的作用机制
甲磺酸伊马替尼是经过人工设计的口服信号转导抑制剂，甲磺酸伊马替尼抗肿瘤的机制可依据其主要作用的分子靶标分为三种：Bcr-Abl阳性细胞系细胞，血小板衍生生长因子受体类和干细胞因子受体类，三种分子靶标在众多恶性肿瘤中均有异常高表达。
Bcr-Abl融合基因是由位于9号染色体长臂远端上的原癌基因Abl易位至第22号染色体Bcr基因的断裂点形成的, 其编码的蛋白以P210为主, 与正常Abl蛋白相比, 具有较强的酪氨酸激酶活性,通过改变细胞基质的磷酸化和自身磷酸化活动，调控如两面神激酶(JAK)/信号传导及转录激活蛋白(STAT)/Pim激酶、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)及大鼠肉瘤蛋白（RAS）/RAF蛋白/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号转导通路的活化，从而促使细胞进入有丝分裂、下调细胞对凋亡信号的反应、延长细胞存活,导致恶性肿瘤的发生[1]。而甲磺酸伊马替尼通过竞争酪氨酸激酶ATP的结合位点，抑制其活性，阻止肿瘤细胞的增殖，并诱导其凋亡。
气相色谱法同时测定甲磺酸伊马替尼原料药中7种有机溶剂残留量
221年6月2日第3卷第12期Vot. 37, No. 10, June 27,270； Chiaa Pharmaceuticals Sspelos and Test
dU： /. 3969/j. imn. 1006 -4936. 2026. 12. 016
气相色谱法同时测定甲磺酸伊马替尼原料药中7种有机溶剂残留量*
*基金项目：国家科技重大专项-重大新药创制课题［20172X09101006；;重庆市科研机构绩效激励引导专项资助项目 2$/20 6 7jxjll30035；o第一作者：邹江，男，硕士研究生，研究方向为药品质量控制与标准，(电子信箱)zonjiauq@ c/ifdc. ug. co。
△通信作者：罗立骏，男，主管药师，研究方向为药品质量控制与标准，(电子信箱)7mdl9972009@Otu am。邹 江°,沈丹丹°,王 东2,王建华2,罗立骏°△，曾令高°
((.重庆市食品药品检验检测研究院•麻醉精神药品质量监测重点实验室，重庆40/21； 2.重庆大学生物
工程学院，重庆 400044 )
摘要：目的 建立同时测定甲磺酸伊马替尼中5种有机溶剂残留量的气相色谱法。方法 色谱柱为以6%氰丙基苯-54%二甲基硅氧烷为
固定液的Agilent DB - 624型毛细管柱(301x32011,1. 8 am),载气为氮气，流速为2mL/mit,进样口温度为220弋，分流比为67 ： 6;
检测器为火焰离子化检测器，检测器温度为250弋，氢气流量为44 mL/mit,空气流量为400 mL/mit,进样量为6 aL。结果 甲醇、 乙醇、丙酮、异丙醇、四氢咲喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺质量浓度分别在/. 17-606. 02 ag/mL(r = 0c 9951).27. /〜1 004. 78 ag/mL
(二。.999 9)、25. 08 - 6 003. 10 ag/mL( o" 999 5)、25. 04 - 6 006.52 ag/mL(厂二 0. 999 6).26. 12 - 6 044. 73 ag/mL( o" 999 1)、
甲磺酸伊马替尼项目简介
甲磺酸伊马替尼项目简介
1 项目简介
甲磺酸伊马替尼为苯胺嘧啶的衍生物，是一特异性的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinases inhibitors,TKI)。2001年5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病。2003年被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。
作为全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂，甲磺酸伊马替尼的上市已经博得了国际医药学界各方的一致好评：它不仅代表一类作用机制全新的抗肿瘤药物已经由此正式走入临床应用，且其本身就已预示了一种疾病治疗药物发展的方向，即药物作用靶的必将日益趋向分子水平，而这正是提高药物治疗效果并降低它毒、副反应的有效途径。
1.1基本信息
1.1.1药品名称
中文通用名：甲磺酸伊马替尼
英文通用名：Imatinib Mesylate
化学结构式：
NNNHNCH3HNONNCH3CH3SO3H
1.1.2药品注册分类
原料药：3.1类
胶囊剂：6类
1.1.3适应症
（1）用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期。
（2）用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的成人患者。 甲磺酸伊马替尼项目简介
2 1.2专利情况
本品的化合物专利为CN93103566.X，其为包含伊马替尼的嘧啶类衍生物的化合物专利，申请日期：1993年4月2日，专利到期日为2013年4月。根据国家药品注册管理办法，专利药到期前2年内可提出注册申请，因此，至2011年4月将可提出申请，如果能够抢先注册成为国内首家，将具有很好的经济效益。
其他专利经全面专利检索，无障碍专利。
1.3国内外上市情况
2001年5月首次在美国批准上市，2002年4月首次在中国批准进口。
上市国家 类型 公司 批准日期 剂型
美国 FDA 诺华 2001.5.10 口服，胶囊（50mg、100mg）
中国 国内进口 诺华 2002.4.17 口服，胶囊（100mg）
甲磺酸伊马替尼片
【药品名称】
通用名称：甲磺酸伊马替尼片
甲磺酸伊马替尼片 0.1g*12片*5板
拼音全码：ZuoWei JiaHuangSuanYiMaTiNiPian 0.1g*12Pian*5Ban
【主要成分】
本品活性成份为甲磺酸伊马替尼。化学名：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐。
【性 状】
本品为深黄色至棕黄色双凸的薄膜衣片。
【适应症/主治功能】
用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期。(详见内包装说明书)。
【规格型号】
0.1g*60片(昕维)
【用法用量】
治疗应由对慢性髓性白血病或GIST有治疗经验的医师进行。 甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水。 通常成人每日一次，每次400mg或600mg，以及日服用量800mg即400mg剂量每天2次（在早上及晚上）。儿童和青少年每日一次或分两次服用（早晨和晚上）。
(详见包装内部说明书)
【不良反应】
晚期恶性肿瘤患者可能会出现相互混杂的临床症状，但由于它们与潜在疾病、疾病本身进展、以及同时服用多种药物有关，因此常难以明确它们的因果关系。一般来说，包括儿科在内的CML患者长期每日口服本品的耐受性较好。大多数成年患者在治疗的某一时间点会发生不良事件，但绝大多数为轻至中度，且临床试验中仅2.4％的新诊断患者、4％干扰素治疗失败的晚期慢性期患者、4％干扰素治疗失败的加速期患者以及5％干扰素治疗失败的急变期患者因药物相关性不良事件导致治疗中断。GIST研究中，4％的患者因药物相关性不良事件而中断本品治疗。(详见内包装说明书)。
【禁 忌】
对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。
【注意事项】 对有心血管疾病危险或有心脏疾病的患者应严密监测，在治疗期间，病人有明显的心衰症状应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。 甲磺酸伊马替尼治疗第一个月宜每周查一次全血象，第二个月每两周查一次，以后则视需要而定（如每2－3个月查一次）。若发生严重中性粒细胞或血小板减少，应调整剂量（见【用法用量】）。 开始治疗前应检查肝功能（转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶），随后每月查一次或根据临床情况决定，必要时应调整剂量。对轻、中、重肝功能损害患者应监测其血象和肝酶。(详见内包装说明书)。
衍生气相色谱法测定甲磺酸伊马替尼中甲磺酸烷基酯类
衍生气相色谱法测定甲磺酸伊马替尼中甲磺酸烷基酯类
目的 建立衍生气相色谱法同时检测甲磺酸伊马替尼中的甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯三种甲磺酸烷基酯。 方法 采用NaI-H2O碘化衍生，利用ZB-WAX石英毛细管柱（30m×0.53mm，1.0μm）分离，氢火焰离子化（FID）检测器。 结果 方法在0.070～13.0 μg/mL具有良好的线性（r>0.999），检出限0.2ppm，回收率94.1%～111.3%。 结论 该方法可用于甲磺酸伊马替尼中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯三种甲磺酸烷基酯成分的同时碘化衍生分离分析，方法简便，结果可靠、重现性好。
标签： 甲磺酸伊马替尼；衍生化；气相色谱；甲磺酸甲酯；甲磺酸乙酯；甲磺酸异丙酯
甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate）化学名称为4-[（4-甲基-1-哌嗪）甲基]-N-[4-甲基-3-[4-（3-吡啶）-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐，是一种高效特异的酪氨酸激酶抑制剂[1]。在合成工艺中用到甲醇、异丙醇，片剂生产中用到乙醇溶剂，在生产过程中，有可能与甲磺酸产生具有基因毒性的甲磺酸烷基酯类：甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯[2-3]。
近几年基因毒性杂质成为人们关注的焦点[4]，甲磺酸、苯甲磺酸等磺酸类物质与微量的低级醇在合成反应中生成烷基磺酸酯如甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（EMS）、异丙基甲磺酸酯（IMS）、正丁基甲磺酸酯（NBMS）[5]，以及芳基磺酸酯如苯磺酸甲酯（MBS）、苯磺酸乙酯（EBS）、对甲苯磺酸酯（MP-TS），这些物质可与DNA发生烷基化反应[6-7]，从而可能成为引发癌症的诱因，因此控制药物中该类杂质的毒理学关注阈值（TTC）水平非常重要[8-9]，欧洲医药评价署（EMEA），美国食品和药物管理局（FDA）及国际药品注册协调会议（ICH）先后对基因毒性杂质做出限度规定。
由于本品中甲磺酸烷基酯类的限度在中国药典没有规定，有必要对样品中的甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的残留量进行检测，本方法参考欧洲药典，采用衍生化的方法[10]，通过检测碘甲烷、碘乙烷和2-碘丙烷来确定甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的量。
甲磺酸伊马替尼的合成
- 1 - 甲磺酸伊马替尼的合成
甲磺酸伊马替尼（ImatinibMesylate）是一种强效的抗癌药物，其具有良好的抗肿瘤活性。目前，甲磺酸伊马替尼已被用于治疗慢性骨髓瘤、各种类型的白血病、肾细胞癌等多种肿瘤。甲磺酸伊马替尼的合成是一篇极其重要的课题，它不仅有助于充分理解它的合成机理，而且也为临床研究带来重要的参考。
甲磺酸伊马替尼的合成可以概括为一个三步反应：第一步，N-乙酰氨基苯基乙酸苄基酯与苯基氨甲酰基甲苯相反应，形成Tyrphostin；第二步，Tyrphostin酰胺与亚甲基甲胺碘酸酯反应，形成imatainib；第三步，imatinib经甲磺酸缩合，形成甲磺酸伊马替尼。
第一步的反应首先将N-乙酰氨基苯基乙酸苄基酯溶解在室温醇中，同时加入苯基氨甲酰基甲苯及碘乙醇。然后在室温下搅拌2~3小时，反应液变淡色，停止搅拌，放置一段时间，采用常压蒸馏进行分离，蒸馏残留物为Tyrphostin。第二步的反应将Tyrphostin酰胺溶解在甲苯介质中，加入亚甲基甲胺碘酸酯，室温下搅拌3~4小时，反应液变白色，采用冷却干燥法分离，得到imatinib一种黄褐色的熔点82~84度的固体。第三步的反应将imatinib放入甲磺酸溶液中，加热至80~90度，搅拌2~3小时，冷却至室温，采用常压蒸馏进行分离，得到甲磺酸伊马替尼一种白色固体，熔点233~238度。
甲磺酸伊马替尼的合成不仅能有效满足我们对药物的需求，而且也能帮助我们更好地理解它的药理作用机制，为临床研究提供重要的 - 2 - 参考。深入了解甲磺酸伊马替尼的合成及其药理机制，将有助于为肿瘤患者更加有效地提供抗癌疗法。
总之，甲磺酸伊马替尼的合成是一个重要的话题，其三步反应被各方研究人员证明是可行可用的。经过进一步的研究，将为合成高品质甲磺酸伊马替尼提供新的研究结果，从而为肿瘤患者带来更有效的治疗方法和更好的抗癌效果。
伊马替尼工艺描述
伊马替尼工艺介绍
一、 路线介绍
HNNNNHONNNHNNNNH2NHNNNNHONClIM-3Mol. Wt.: 429.90IMMol. Wt.: 493.60IM-2Mol. Wt.: 277.32OClClOHOClOClClIM-2AMol. Wt.: 189.04IM-1Mol. Wt.: 170.59IM-2AMol. Wt.: 189.04HNNHNNNNHONNNIM-MSAMol. Wt.: 589.70·CH3SO3H
本工艺以对氯甲基苯甲酸（IM-1）和中间体伊马替尼胺（IM-2）为起始原料，经酰化、两次缩合、制成甲磺酸盐四步反应得到目标产物 伊马替尼甲磺酸盐。
二、 工艺介绍
2.1 第一步 制备酰氯
在反应瓶中，加入对氯甲基苯甲酸和氯仿（二氯甲烷亦可），冰水浴下冷却至5℃左右，一滴DMF,,,滴加草酰氯的二氯甲烷溶液；
滴完后，自然升温至室温，搅拌反应2-3小时，TLC确认原料点基本不再减少；
减压浓缩（旋蒸）至干，得 棕黄油状物残渣 ， 记为IM-2A；
此步最大投料50克，结晶后收率95%左右，小试直接投向下一步；
2.2 第二步 缩合反应
将伊马替尼胺（IM-2）与四氢呋喃在瓶中搅拌均匀，加入三乙胺，放置于冰浴下降温，滴加对氯甲基苯甲酰氯的四氢呋喃溶液，控制内温不超过15℃；体系逐渐析出固体并粘稠；滴完，撤去冰浴，升温并搅拌2小时，TLC确认伊马替尼胺原料点基本消失；
抽滤，用少量四氢呋喃淋洗滤饼；滤饼抽干后，转移到瓶中，加入水，充分搅拌1-2小时，抽滤，收集抽干后的滤饼；
滤饼用丙酮回流打浆1小时，冷却到室温后，抽滤，并用少量丙酮荡洗；收集滤饼用真空干燥，得到淡黄色粉末，TLC为1个点；记为IM-3 4
此步最大投料65克，收率85%；
2.3 第三步 缩合反应
将N-甲基哌嗪（10eq）加入瓶中，加热到内温65℃左右，分批加入IM-3固体，得到棕色浆液，继续加热0.5-1小时左右，TLC确认原料点消失；
甲磺酸伊马替尼-一种潜在的抗纤维化药物
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甲磺酸伊马替尼：一种潜在的抗纤维化药物
严青然鲍春德
甲磺酸伊马替尼（ｉｎ阻ｔｉｎｉｂｍｅｓｙｌａｔｅ，ＳＴｌ５７１，格列卫ｏ）是一种小分子酪氨酸蛋白激酶抑制物。美国食品药品管理局２００２年批准上市治疗慢性粒细胞自血病（ｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ，ＣＭＬ），２００６年批准上市治疗胃肠道间质瘤（ｇａｓ—ｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｔｒｏｍａｌｔｕｍｏｒ，ＧＩＳＴ）。几年之中，它在抗肿瘤领域取得了显著成就，并被列入抗自血病一线药物之中。甲磺酸伊马替尼的抗纤维化作用即在其治疗ＣＭＬ的过程中被注意到。数位血液科医师在２００２年前后发现甲磺酸伊马替尼在治疗ＣＭＬ的过程中亦能有效缓解患者伴发的骨髓纤维化。随后，越来越多的临床和实验室证据显示了甲磺酸伊马替尼在多种组织器官纤维化上治疗的作用。本文将就甲磺酸伊马替尼抗纤维化的机制、实验室和临床证据进行综述。ｌ甲磺酸伊马替尼抗纤维化机制组织器官纤维化是一类至今缺乏有效治疗的疾病。它由多种原发病引起，包括系统性硬化病（ｓｙｓｔｅｍｉｃｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＳＳｃ）、特发或继发性肺纤维化、肾小球肾炎、慢性自血病、病毒性肝炎等；可累及肺、皮肤、肾脏、骨髓、肝脏等多个器官或组织。在这些疾病中，组织反复进行损伤—修复，激活成纤维细胞，产生犬量细胞外基质（ＥＣＭ），包括Ｉ、Ⅲ、Ｖ、Ⅵ型胶原以及纤连蛋白等，最终形成纤维组织。上述过程中有多种因子参与，但目前发现与甲磺酸伊马替尼作用相关的主要有２个因子：转化生长因子（ＴＧＦ）一ＢＩＩＩ和血小板衍生生长因子（ＰＤＣＦ）埘。甲磺酸伊马替尼，化学名为４－［（４－甲基一１一哌嗪）甲基］一Ｎ－｛４－甲基一３一［［４一（３一吡啶）一２一嘧啶］氨基］苯基｝一苯胺甲磺酸盐，能够与酪氨酸激酶的三磷酸腺苷（Ａ，ＩＰ）结合位点结合，竞争性性抑制ＡＴＰ结合和靶蛋白的磷酸化，从而抑制其蛋白激酶的活性蠲。它可抑制ＴＧＦ－１３信号通路中的ｃ—Ａｂｌ翻以及ＰＤＧＦ受体上的酪氨酸激酶１３ｌ，从而抑制纤维化过程。２甲磺酸伊马替尼抗纤维化的药理作用及动物模型研究２．１甲磺酸伊马替尼的药理作用２．１．１甲磺酸伊马替尼对成纤维细胞的影响：甲磺酸伊马替尼主要影响成纤维细胞分化、增殖以及ＥＣＭ的表达，而对细胞本身的代谢活性和凋亡影响甚小田。对于已分化成熟的肌成纤维细胞，甲磺酸伊马替尼是否能产生足够影响则尚无足够证据ｆ．１。另外，甲磺酸伊马替尼对体内天然的基质降解酶及其抑制物的平衡没有明显影响研，进一步证实该药抗纤维化作用来源于对肌成纤维细胞的抑制。ＤＯＩ：１０．３７６０１ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００７－７４８０．２０１０．０５．０２．０作者单位：２００００１上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科通信作者：鲍春德．Ｅｍａｉｌ：ｂａｏｅｈｕｎｄｅ＿１６７８＠ｙａｈｏｏ．Ｃｏｍ．ｃｎ２．１．２甲磺酸伊马替尼对成型纤维组织的逆转作用：甲磺酸伊马替尼在最近的实验中表现出一定的逆转成型纤维组织的效应。Ｄｉｓｔｌｅｒ等嘲塞开急性症期后对皮肤纤维化小鼠给予伊马替尼治疗，并另在少炎症的紧肤小鼠皮肤硬化模型上进行类似治疗，２个实验均发现甲磺酸伊马替尼在可以在组织学上明显改善皮肤病变ｌＳｌ。但Ｖｉｔｔａｌ等１４也有逆转晚期肺纤维化效果不显著的报道。２．１．３甲磺酸伊马替尼的抗炎作用：目前发现甲磺酸伊马替尼还存在抗炎作用。在临床上已有病例报道发现甲磺酸伊马替尼可以改善类风湿关节炎（ＲＡ）症状及其炎症指标１６１。同时胶原诱导性关节炎（ｃｏｌＩａｓｅｎ—ｉｎｄｕｃｅｄａｒｔｈｆｉｔｈ，ＣＩＡ）４＇鼠模型上也证明甲磺酸伊马替尼能够通过抑制巨噬细胞、浆细胞、Ｂ细胞、成纤维细胞的反应活性，减轻滑膜炎１７１。这提示甲磺酸伊马替尼与传统的抗炎治疗可能存在协同作用。但临床上的初步试探却显示甲磺酸伊马替尼联合环磷酰胺治疗肺纤维化并不如预期中的有效％２．２甲磺酸伊马替尼的动物实验研究在过去的几年中在多种动物模型上均证明了伊马替尼的抗纤维化作用，这些模型涉及肺、肾、肝、皮肤、肌肉等多种不同组织。多种实验均证明甲磺酸伊马替尼能够抑制各种组织中具有成纤维活性的细胞对外源性ＴＣＦ－１３和ＰＤＧＦ的反应，抑制肌成纤维细胞的活化，抑制其本身ＴＣＦ－１３、ＰＤＧＦＲ的表达，减少Ｉ、Ⅲ、Ｖ、Ⅵ型胶原以及纤连蛋白的合成，并且在组表１验证甲磺酸伊马替尼抗纤维化的不同动物模型
甲磺酸伊马替尼的合成 2
甲磺酸伊马替尼的合成
伊马替尼（Imatinib）是一种抗癌药物，也是一种酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制细胞的增殖和转移，用于治疗慢性粒细胞白血病，乳腺癌，肝癌，肺癌等。
伊马替尼的合成首先以3-氯-4-甲氧基苯乙酸（3-chloro-4-methoxyacetophenone）为原料，经过硝酸溴处理，得到3-氯-4-甲氧基苯乙醛（3-chloro-4-methoxyacetophenonealdehyde），再与4-氨基-2-甲基-1-苯基-1-甲酰胺（4-amino-2-methyl-1-phenyl-1-propanone）反应，得到4-甲氧基-2-甲基-3-氯-1-苯基-1-丙酸（4-methoxy-2-methyl-3-chloro-1-phenyl-1-propanone），最后与磺酸铵反应，得到甲磺酸伊马替尼（imatinib
mesylate）。