细胞周期与肿瘤、化疗及放疗
肿瘤放疗原则(详细)
放射治疗简称"放疗"，是目前治疗恶性肿瘤的重要手段之一。
目前，大约60%～70%的肿瘤患者在病程不同时期，因不同的目的需要放射治疗，包括综合治疗和姑息治疗。
随着放射设备的增加和更新，如今它已成为一种独立的专门学科，称为肿瘤入射击治疗学。
自从X线和镭元素发现后，20世纪20年代，有了可靠的X线设备，Regard 和Cowtard等开始用深部X线治疗喉癌。
此后，由于放射设备的改进和对放射物理特性和了解，加上放射生物学、肿瘤学以及其他学科发展和促进，使放射肿瘤学不断发展，放射治疗在肿瘤治疗中地位逐渐得到了提高。
现在最理想的放射治疗设备是光子能量为5～18MeV、电子能量为4～22MeV且能量可调的高能加速器，以及60Co、137Cs、125I或192Ir局部插植近距离治疗机，这些放射源的照射可以做到完全符合肿瘤体积的治疗需要，从而，最大限度的杀灭肿瘤细胞，提高治疗效果。
（一）放射源的种类放射使用的放射源现共有三类：①放射性同位素发出的α、β、γ射线；②X 线治疗机和和各种加速器产生的不同能量的X线；③各种加速器产生的电子束、质子束、中子束、负π介子束及其他重粒子束等。
这些放射源以外照射和内照射两种基本照射方式进行治疗，除此之外，还有一种利用同位素治疗，既利用人体不同器官对某种放射性同位素的选择性吸收，将该种放射性同位素注入体内进行治疗，如131I治疗甲状腺癌，32P治疗癌性腹水等。
（二）放射源设备1、X线治疗机临床治疗的X线机根据能量高低分为临界X线（6～10kv）、接触X线（10～60kv）、浅层X线（60～160kv）、高能X线（2～50MeV）。
除高能X线主要由加速器产生以外，其余普通X线机由于深度剂量低、能量低、易于散射、剂量分布差等缺点，目前已被60Co和加速器取代。
2、60Co治疗机60Co在衰变中释放的γ线平均能量为1.25MeV，和一般深部X线机相比，具有以下优点：①穿透力强，深部剂量较高，适用深部肿瘤治疗；②最大剂量点在皮下5mm，所以皮肤反应轻；③在骨组织中的吸收量低，因而骨损伤轻；④旁向散射少，射野外组织量少，全身积分量低；⑤与加速器相比，结构简单，维修方便，经济可靠。
妇科肿瘤化疗
细胞增殖周期
微管蛋白,组成纺锤体 细胞分裂前期
DNA复制
G2 M
S
G1
G0
(Resting phase)
Cell death
DNA合成前期
RNA 和蛋白质
Cell generation time and sequence
Gap 1 (G1) Postmitotic DNA synthesis (S) Gap 2 (G2) Mitosis (M)
IV drip or IP drip IV IV
❖ 早期卵巢上皮癌是指FIGOI、II期卵巢癌 ❖ 早期卵巢癌的高危因素 ❖ 包膜破裂 ❖ 肿瘤外表生长 ❖ 低分化 ❖ 与周围组织粘连 ❖ 透明细胞癌 ❖ 有卵巢外转移
早期卵巢癌分两大类
❖ 低度危险早期卵巢癌-------IA、IB期高、中度分化。 预后好，不需化疗
❖ 首先选择肿瘤敏感的药物 ❖ 根据细胞增殖周期作用特点选择 ❖ 注意降低联合化疗毒性反响 ❖ 尽可能防止选择过多药种联合化疗
化疗途径
❖ 口服 ❖ 静脉给药 ❖ 腔隙内给药 ❖ 肿瘤局部给药
合理用药
❖ 正确掌握化疗适应症 ❖ 及时应用化疗 ❖ 选择有效方案,采用多种途径 ❖ 注意化疗的个体化 ❖ 监测化疗效果,防治化疗毒副
drugs
cytarabine doxorubicin 5-Fluorouracil 6-Mercaptopurine Methotrexate Hydroxyurea prednisone Vincristine vinblastine paclitaxel Etoposide Teniposide Bleomycin corticosteroids
dosage
1mg/kg
恶性肿瘤化学治疗
主要内容
1 化疗概念、发展简史和现状 2 肿瘤增殖细胞动力学 3 抗肿瘤药物分类及作用机制 4 化疗的基本策略 5 常见癌症简介
发病诱因
外源性因素
来自外界环境，与 自然环境和生活条 件密切相关，包括 化学因素、物理因 素、致瘤性病毒、 霉菌因素等。
内源性因素
包括机体的免疫状 态、遗传素质、激 素水平以及DNA损 伤修复能力等。
什么是肿瘤？
❖ 肿瘤是指 生物机体内的正常细胞 在众多因素的长期作用下 发生了质的改变， 从而具有过度增殖的能力而形成的。
我国癌症发病率和死亡率不断上升
❖最新数据表明，我国现有癌症患者310 万，每年新发现病例220万，因癌症死 亡160万。
❖近20年，我国癌症死亡率上升了 29.42%，死亡占城乡居民总死亡构成 比的24%,居死因首位。
❖ 抗生素：平阳霉素、博安霉素 ❖ 植物碱：三尖杉碱（HRT）、高三尖杉酯碱（HHRT）、
喜树碱（CPT）、羟喜树碱（HCPT）、靛玉 红、 ß-榄香烯、鸦胆子素 ❖ 维甲酸制剂：三氧化二砷 ❖ 肿瘤血管内皮抑制素（Endostatin） ❖ 辅助中药：康莱特、猪苓多糖、贞芪扶正、人参皂甙 （Rg3）
采用必要的巩固和强化治疗，以期达到治愈的目的。 ❖ 局部化疗：
细胞增殖动力学
肿瘤细胞动力学
肿瘤不断增大是肿瘤细 胞不断分裂增殖的结果， 研究其变化规律即为肿瘤 细胞动力学。
肿瘤细胞动力学
细胞周期 细胞从上一次细胞分裂结束 到下一次细胞分裂完成所经 历的整个过程。主要包括两 个时期：细胞分裂期（M期） 和分裂间期（G1、S、G2)。
乳腺癌
慢性白血病
非小细胞肺癌
儿童急性淋巴细胞白血 病
儿童神经母细胞瘤
肿瘤的生物学行为——临床肿瘤学概论
R. Timothy (Tim) Hunt
Sir Paul M. Nurse
2001年10月8日美国人Leland Hartwell、英国人Paul Nurse、Timothy Hunt 因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖
• 驱动机制：负责细胞生长和增殖，促进细 胞完成细胞周期
–CDK,细胞周期蛋白,癌蛋白
Hanahan D et al. Hallmarkers of cancer. The next generation. Cell 2011;144:646-674
第一节 肿瘤细胞生长特性
细胞周期 细胞死亡 细胞分化
细胞周期与肿瘤
一. 细胞周期与肿瘤
细胞周期（cell cycle)
细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成 所经历的整个过程。
2009年细胞命名委员会（Nomenclature Committee on Cell Death)建议，符合下 面任何一条分子学或形态学标准即可定义 为“细胞死亡”：
• 丧失细胞膜完整性，体外活性染料能够渗入 • 细胞彻底碎裂，成为离散的小体 • 在体内细胞残骸被邻近细胞吞噬
细胞死亡的形式
根据形态特征分为： • 细胞凋亡（apoptosis） • 细胞坏死（necrosis) • 自噬性细胞死亡（autophagic cell
• 监控机制：负责细胞损伤或接受生长阻滞 信号时，使细胞周期停滞，启动细胞修复 机制，确保DNA复制和分裂完成的准确性
–CDKI,抑癌蛋白
• 细胞周期检查点
–G1/S,S/G2,G2/M
驱动机制
监控机制
细胞周期蛋白 （cyclins)
-调控CDKs活性的最基本成分 如：Cyclin A, B, D, E
肿瘤的化学治疗
化疗药物计算方法
• 化疗药物剂量计算时通常是采用每公斤体重多少毫克或每平方米体表面积 （body surface area, BSA）多少毫克的药物。根据体表面积计算的剂量较体 重更佳，因为在化疗的过程中体表面积变化更小，使得在化疗过程中药物的 绝对量相对恒定。每单位剂量在成人和儿童更具有可比性，此外在极度肥胖 和极度消瘦的患者之间总剂量差异较小。对于骨髓储备能力下降的患者（年 龄大于70，进行过盆腔或腹部放疗以及有化疗史），剂量应作相应的调整。 这些患者的化疗剂量应减少35～50%，若这一剂量首程化疗能够耐受，以后 的疗程可逐渐增加剂量。同样，若是在化疗过程中，如果有中度或重度的骨 髓抑制，以后的化疗剂量应作相应的调整。使用肾脏排泄的药物时，剂量往 往需要调整。这种调整使得药物高峰血浆浓度减少了，伴随的肾毒性也降低 了。有数种评估肿瘤患者肾功能（肾小球滤过率，GFR）的方法。使用血清 肌酐计算的肌酐清除率（Cr Cl）是最常用的方法。最常用的方法有以下： Calvert公式如下：剂量（mg）= AUC×（GFR+25） 药时曲线下面积（AUC）代表药物的生物利用度（药物在人体中被吸收利用 的程度），AUC大则生物利用度高，反之则低。 2 卡铂CBP 按Calvert公式计算，每次剂量=AUC×(肌酐清除率+25)。 AUC浓度时间曲线下面积,一般采用5-7 1体表面积计算公式 S=0.0061×身高+0.0124×体重-0.0099 S=（身高+体重）/100 -- 0.6（身高单位是“厘米”，体重单位是“千 克”）。
肿瘤的化学治疗
化疗基础
一、肿瘤的化学治疗的概念
化疗是利用化学药物杀死肿瘤细 胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进 肿瘤细胞的分化的一种治疗方式。它 是一种全身性治疗手段，对原发灶、 转移灶和亚临床转移灶均有治疗作 用。
论宫颈癌新辅助化疗与同步放化疗
论宫颈癌新辅助化疗与同步放化疗目前宫颈癌的主要治疗方法以手术或同步放化疗为主。
手术通常适用于早期宫颈癌患者，而对于已有局部和区域扩散的宫颈癌患者，已经不具备手术治疗的优势，所以需要采用同步放化疗的方法。
因此，同步放化疗已经逐渐成为目前的诊疗常规，在临床上的运用也越来越广泛。
本文便就宫颈癌新辅助化疗与同步放化疗展开了较为系统的分析和论述。
标签：宫颈癌；新辅助化疗；同步放化疗一、引言宫颈癌是临床上常见的妇科恶性肿瘤之一。
近年来，我国的医疗水平不断发展，宫颈癌的预防及治疗手段也逐渐进步，这使得宫颈癌的发病率和死亡率已有明显下降。
手术及放疗是传统治疗方法，随着医疗研究的不断深入，大量事实表明宫颈癌属于“化疗敏感”肿瘤。
因此，在化疗的方法受到了越来越多的关注，同时，对于宫颈癌的治疗已经有了新辅助化疗及同步放化疗等多种不同模式。
本文便对宫颈癌新辅助化疗及同步放化疗的方法展开了较为深入的论述。
二、新辅助化疗（一）新辅助化疗概述新辅助化疗也被称为先期化疗，是一种在确定的局部治疗之前采用的化疗手段，属于辅助治疗。
具体是指在对宫颈癌患者进行手术或者放疗等局部治疗之前，事先给与患者一定的全身化疗。
目前，新辅助化疗通常应用于组织学分化差的鳞癌、特殊组织类型宫颈癌（包括黏液性腺癌、宫颈鳞腺癌、小细胞癌等）、局部晚期宫颈癌、妊娠合并宫颈癌等患者的治疗。
（二）新辅助化疗的预期效果第一，对患者采取新辅助化疗手段，可以有效减少患者的肿瘤负荷，有利于在手术中将肿瘤组织全部切除干净，使得手术的治愈率得以提高。
第二，能够有效削弱宫颈癌细胞的活力，降低宫颈癌细胞在手术过程中播散及在手术之后转移的几率。
第三，采取新辅助化疗手段可以使患者的宫旁浸润状况得以显著改善，使患者达到可以进行手术的期别，增强患者对手术的适应能力。
第四，有助于缓解或者彻底消除患者的亚临床病灶，降低治疗后病情复发的可能，避免癌细胞的远处转移。
第五，使宫颈癌肿瘤细胞周期同步化，以强化整体集中治疗的效果。
常用化疗药物及方案介绍
相对剂量强度 化疗剂量强度增加有可能提高疗效
提高 DI：增加单次剂量
剂量密度
缩短给药间隔时间
细胞毒药物的缺点
细胞毒药物缺乏选择性
免疫抑制 骨髓抑制 粘膜上皮损伤 脱发
• 感染
• 粒细胞缺乏，感染 • 血小板减少，出血 • 口腔炎，胃肠炎 • 恶心/呕吐，腹泻，便血
联合化疗原则
合理用药
单药有效 毒性不同
作用机理不同
给药方案(给药顺序和疗程间隔) 不同患者、区别对待 循证医学
药化疗给药途径
口服
肌肉注射 静脉注射
腔内注射
动脉插管 肿瘤内注射 局部外敷
合理用药(1)
肿瘤情况
肿瘤细胞数量—1010~12 手术、放疗、化疗
新分类
化疗药物的种类
烷化剂
抗代谢药 抗肿瘤抗生素
植物类
激素类 其他(铂类、亚硝脲类、PCB、 HU、靶向治疗---小分
子化合物)
根据抗肿瘤作用的生化机制
干扰核酸生物合成的药物
直接影响DNA结构与功能的药物
干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 干扰蛋白质合成与功能的药物
抗肿瘤药物的分类
化疗在综合治疗中的应用
辅助治疗 新辅助治疗 根治性化疗 姑息性化疗 放化疗同时进行 生物化疗 化疗+单抗治疗
肿瘤细胞周期
Tc ( 细胞周期 ) S 期：DNA合成期，DNA含量增加1倍 G2期：以S期合成的DNA为模板转录合成 RNA，再翻译合成蛋白质 M 期：有丝分裂期，生成两个含有全部遣 传信息的子细胞 G1期：子细胞合成RNA和蛋白质，继续长 大为S期合成DNA作准备
细胞周期调节与创伤修复研究
细胞周期调节与创伤修复研究细胞是构成人体组织的基本单位，具有自我复制和分化的能力。
而细胞的复制和分化，需要经过一系列严格的细胞周期调节过程。
一旦细胞周期调节发生异常，就可能导致癌症等疾病的发生。
因此，研究细胞周期调节机制，既能深入了解基本的生物学规律，又能为疾病诊断和治疗提供新的思路。
细胞周期是指细胞从分裂到分裂的整个周期，一般分为四个阶段：G1期、S期、G2期和M期。
其中，G1期为细胞增长期，S期为DNA合成期，G2期为前期，M期为分裂期。
当细胞进入某一个阶段后，必须经过一系列检查点才能进入下一个阶段。
这些检查点起到了重要的调节作用，防止异常细胞的过度扩张或与周围组织的错乱。
细胞周期调节的失常是引起癌症的重要原因。
例如，某些癌症细胞可能会通过突变、缺陷或异常表达等机制，破坏细胞周期调节机制，使细胞恶性增殖和扩散。
此外，许多癌症治疗方法也是通过干扰细胞周期调节机制来实现的。
例如，化疗或放疗等方式可以抑制肿瘤细胞的DNA复制和分裂，从而抑制肿瘤生长和扩散。
与癌症治疗不同，创伤修复中的细胞周期调节机制则是为了促进细胞增生和分化。
创伤修复是指机体对各种外伤、烧伤或手术等伤害后所进行的自我修复过程。
在创伤修复中，细胞必须快速增殖和分化，以形成新的组织和器官。
同时，这个过程必须受到准确调节，否则可能引起各种组织功能失调或甚至疾病。
在创伤修复中，细胞周期调节机制的关键作用主要在于细胞分裂和增殖的控制。
细胞周期调节的不同阶段受到各种激素、生长因子和信号通路的调控。
例如，在伤口愈合过程中，各种生长因子如FGF、TGF-β和PDGF等都可以刺激细胞生长和增殖，并促进新的血管形成和组织修复。
同时，一些信号通路如PI3K-Akt、Ras-MAPK和Wnt-β-catenin等也可以参与细胞周期调节。
这些信号通路通过转录因子等分子机制影响细胞周期的各个阶段，并最终调节细胞的增殖和分化。
除了基础研究外，细胞周期调节与创伤修复的研究对于临床医学也具有广泛的意义。
2.肿瘤化疗基础知识(NCYW)
常用化疗药分类
细胞周期非特异性药物（CCNSA） 作用较强而快，能迅速杀死增殖期和休止
期肿瘤细胞，其杀伤能力随剂量增加而增 加，为使化疗药物能发挥最大的作用，细 胞周期非特异性药物宜静脉一次注射。
细胞周期特异性药物（CCSA） 主要杀灭增殖期细胞，作用较弱而慢，需
要一定时间才能发挥其杀伤作用，达到一 定剂量后疗效不在提高，时间是主要因素， 所以细胞周期特异性药物以缓慢静脉滴注 为宜。
肿瘤化疗基础
Basic Knowledge of Chemotherapy
2016届肿瘤专科医师 刘鹏
Speaker 2016 oncology specialist D.r Liu
Sep.-08,2016
肿瘤治疗的主要疗法
手术 化疗 放疗 微创治疗 生物治疗 中医中药
化疗
阿霉素（多柔比星，Doxorubicin，ADM）抗瘤谱广， 治疗指数高，为细胞周期非特异性药物。
作用机理包括：嵌入DNA碱基对之间，使DNA裂解， 抑制DNA和RNA的合成；形成半酰自由基及氧自由基， 破坏细胞膜结构及功能。
多数报告认为，对乳腺癌、卵巢癌、急性白血病、淋 巴瘤等有较明显的效果。此药心脏毒性较强，累积剂 量在400mg/ m2以下时，偶可出现轻微心脏毒性，如心 动过速、ST段改变，极量为550 mg/ m2，超过极量则 心力衰竭发生率显著增高。骨髓抑制，在给药后2周白 细胞下降到最低点，第21日恢复，故常间歇给药，3050 mg/ m2，3周一次。
细胞周期非特异性药物
烷化剂--直接作用于DNA分子，在嘌呤分子之间或DNA与 蛋白质分子之间形成交叉联结，破坏DNA机构而导致细胞
死亡：环磷酰氨（CTX） 氮芥(HN2) 异环磷酰氨(IFO) 噻替派(TSPA)
恶性肿瘤的化学治疗
㈠肿瘤的生长
肿瘤生长的相关因素 ⒈ 细胞周期时间： 即细胞分裂结束到下一次分裂结束所 经历的平均时间。 细胞周期时间决定肿瘤生长最大速率。
⒉ 生长比例 即进行细胞分裂的细胞数比例。 ⒊ 肿瘤细胞的数目 当细胞总数增加时，对药物抗拒的细胞数也 会增加，肿瘤治愈的可能性随之降低。此外， 肿瘤体积较大时，肿瘤的血供和氧合状态差， 从而影响药物进入肿瘤细胞，导致肿瘤细胞对 化疗及放疗的敏感性降低。
四. 化疗的远期毒性反应
㈠ 远期器官毒性反应
⒈心脏毒性反应
充血性心肌病，在大剂量的蒽环类药物（柔红霉素、 多柔比星、表柔比星）化疗时最常见。 大剂量的环磷酰胺加干细胞移植也会导致心脏毒性 反应。
⒉肺毒性反应
大剂量的博莱霉素（＞400U）会导致肺毒性； 烷化剂类、甲氨喋呤、氮芥等也会导致肺纤维化； 而随着年龄增加，出现呼吸功能障碍的危险性增加。
2. 化疗药物的作用机制
化疗药物对肿瘤细胞增殖和生长抑制可以发生 在癌细胞及其微环境的不同水平。 ①生物大分子的合成和功能 ②胞质结构和信号传导 ③细胞膜和相关膜表面受体的合成、表达及功能 ④癌细胞的生长环境
二. 肿瘤细胞动力学和化疗
与其他体细胞不同, 肿瘤细胞的特点表现在 癌细胞对正常基因调控因子的完全或部分丧 失反应, 呈“失控性生长”。
化疗药物 苯丙酸氮芥 环磷酰胺 白消安 达卡吧嗪 顺铂、卡铂
天然产物
阿霉素、柔 红霉素、多 柔比星等
细胞周期非 特异性药物
氮芥类
氮芥
亚硝基脲类
卡莫司汀 洛莫司汀
三. 化疗药物的急性毒性反应
㈠影响毒性反应的因素
药物种类 药物剂量 给药方案 包括输液速度和剂量频率 给药途径 患者易感因素
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•pRb激活可刺激cyclin D1表达，抑制 p16表达
第三节、细胞周期调控因子与细胞癌变
•周期蛋白：D、E •Cdks：cdk4 •Cdkis：p21，p27，p15，p16 •抑癌基因产物：p53，pRb •其他分子：TGFb，泛素
CDKs功能
•功能 CDK+cyclins 促进细胞周期 CDK+CDKIs 抑制细胞周期
•结合位点 CDK可逆磷酸化位点在 Thr14，Thr161，Tyr15，Thr160残基 •CAK（cdk活化激酶）使之磷酸化，抑 其活性？ •Cdc25（cell division cycle，M期作 用，p80蛋白）使Thr14 、Tyr15去磷 酸化，维持其活性
Cdks 的调节
磷酸化与去磷酸化 与cyclins 结合 与Cdis结合 泛素（ubiquitin）
二、细胞周期蛋白或周期素（cyclins）
•概念：是一类随细胞周期的变化呈周期 性出现和消失的蛋白质，已发现A、B、C、 D、E、F、G 、 H 八种，各有相应Cdks。
G1 期：C、D1、2、3、E、G、H S期： A、F、（PCNA不与Cdks结合，而 与聚合酶结合，促进DNA链延升） G2/M：A、B1、2
肿瘤学
300-500例/10万
细胞周期与肿瘤及化 疗、放疗的基本原则
胡新荣
第一节、细胞周期的基本概念
概念：指细胞增埴一次所经历的活 动和时间，或从起动、准备到分裂 结束所经历的整一个连续过程
1、细胞周期的分期
•G1期（gap phase 1）：上一次有丝分 裂完成到本次 DNA复制之前的过程 •S期（synthesis phase）：合成及复制 DNA •G2期：DNA完成到有丝分裂时间区 间，合成大量分裂有关蛋白质及 RNA •M期（mitotic phase）：有丝分裂开 始到结束
特点： 使某些cyclin或cyclin/cdk复 合物按时就地灭迹，保证同时活；部 份消化暴露蛋白亚基，有利准确组装 有效cyclin/cdk复合物，保证快速发 挥功能
六、抑癌基因产物p53和pRb
均作用于G1/S check point
P53在Cdks及Cyclin/Cdk复合物 上游起作用
pRb在Cdks及Cyclin/Cdk复合物 下游起作用
一、肿瘤中cyclinD1过度表达的机制
•染色体易位t（11；14）（q13；q32）、 倒置inv（11）（p15；q13）和基因重排 bcl-1区 •基因扩增 11q13是肿瘤中cyclinD1过度 表达的主要机制 •基因突变T156A，T156E •其他 逆转录病毒整合
Cyclin D1与肿瘤发生发展的关 系
•周期不同阶段所需CDKS激酶不同 •DNA合成和细胞生长调控基因：cmyc、n-myc、b-myb、DNA聚合酶 等
一、细胞周期不同时期的主要CDKS激酶复合物
细胞 周期
Cyclin-CDKS
复合物
P15 p16
抑制剂
p18 p19 p21
p27
p57
G1 /S cyclinD-Cdk4/6 + + + + + +/- +/G1/S cyclinE-Cdk2 - - - - + + + S cyclinA-Cdk2 - - - - + - G2/M cyclinB-Cdc2 - - - - + - -
四、CDK抑制因子（ CDKIs）
•作用机制：与相应的cyclin-CDK复合 物紧密结合，从而抑制其蛋白激酶活性 •分类： 1.p21家族 p21、p27、p57 2.p16家族 p16、p15、p18、p19、
p20
五、泛素（Ubiquitin）
76Aa的小分子蛋白，普遍存在于真 核细胞中，起消化水解蛋白的作用
1、P53蛋白
•通过活化p21而抑制Cyclin/Cdk复 合物,使DNA受损伤的细胞生长停滞 在G1 check point •通过与TATA结合蛋白结合,抑制cfos、 c-jun 、 PCNA转录,抑制细胞 增殖 •和复制因子A相互作用,抑制DNA复 制
2、Rb蛋白
•Rb蛋白在大部分G1期,呈低磷酸化形式; 在晚G1、S、G2及M期则高磷酸化；在 G0期则未磷酸化
主要周期蛋白的类型及作用
Cyclins CDKs 功能作用 底物 降解
A cdk1/2 G2/M Rb Ub B1/B2 cdk1（cdc2）G2/M Rb Ub D1-3 cdk4/6 G1/S Rb Pest
E cdk2 G1/S Rb Pest
三、细胞周期素依赖性激酶（CDKs）
•一组蛋白激酶，产量稳定，在周期 特定时间激活，对底物磷酸化，控制 细胞周期 •类型 人有CDK1-8 •结构域 T-loop存磷酸化位点，ATP 结合点
2、M期的特征
•前期（prophase）：染色体凝聚，分裂 极确定，核仁解体，核膜消失 •中期（metaphase）：纺锤体形成，染 色体排列在赤道上，染色单体趋向两极 •后期（anaphase）：染色单体向两极移 动并到达两极 •末期（telophase）：子核形成和胞质分 裂
3、G0期：
分类： G0i期：短，细胞无分化、无特定
功能活动。瘤细胞的G0期，短周 期细胞的G0期 G0f期：长，细胞发生分化和完成、 执行功能的时期
第二节、细胞周期进程的调控
•关卡（check point）：G1/S、S/G2、 G2/M、M/G0 ；G1/S和G2/M最重要 •调控核心：CDKs激酶的活性表达， 受Cyclins和CDKIs调节
•cyclinD1过度表达，导致基因不 稳定，引起肿瘤的发生
•cyclinD1基因扩增与肿瘤浸润行 为、淋巴结转移有关，是肿瘤发生 发展的晚期事件
二、Cdks
•CDKS中CDK4/6在肿瘤中扩增 •CDK4可能是TGFb介导生长抑制 的靶蛋白 •CDK4表达可中和p15的抑制效果
三、CDKIs
•p16、15 均位于9p21，其突变 在人体肿瘤中普遍存在， p16有 纯合子缺失、插入、点突变、移 码突变等，p15 基因缺失，无基 因突变 •P16、 p15基因甲基化 •P21、p27主要是表达失常