造血系统疾病--急性白血病

造血系统疾病--急性白血病一、病因1．病毒感染RNA病毒的反转录病毒（又称人类T细胞白血病病毒，HTLV）可引起人类T淋巴细胞白血病。

2．物理和化学因素(l)电离辐射能引起白血病。

(2)小儿对电离辐射较为敏感，在曾经放射治疗胸腺肥大的小儿中，白血病发生率较正常小儿高10倍。

(3)妊娠妇女照射腹部后，其新生儿的白血病发病率比未经照射者高17.4倍。

(4)苯及其衍生物、氯霉素、保泰松、乙双吗啉和细胞毒药物等均可诱发急性白血病。

3．遗传素质(l)白血病不属遗传性疾病，但在家族中却可有多发性恶性肿瘤的情况。

(2)少数患儿可能患有其他遗传性疾病。

(3)小儿白血病中90%以上为急性白血病，慢性白血病仅占3clo-5%。

．二、发病机制1．原癌基因的转化(l)人类和许多哺乳动物的染色体基因组中存在原癌基因（又称细胞癌基因），在正常情况时，其主要功能是参与调控细胞的增殖，分化和衰老死亡。

(2)机体在受到致癌因素的作用下，原癌基因可发生点突变、染色体重排或基因扩增，转化为肿瘤基因，从而导致白血病的发生。

2．抑癌基因畸变正常人体内存在着抑癌基因，如RB、P53、P16、WTl等，当这些抑癌基因发生突变、缺失等变异时，失去其抑癌活性，造成癌细胞异常增殖而发病。

3．细胞凋亡(1)受抑细胞凋亡是在基因调控下的一种细胞主动性自我消亡过程，是人体组织器官发育中细胞清除的正常途径。

(2)当细胞凋亡通路受到抑制或阻断时，细胞没有正常凋亡而继续增殖导致恶变。

(3)急性白血病时抑制凋亡的基因（如Bcl-2、Bcl-XL等）常高表达，而促进凋亡的基因（如P53、Fas、Bax等）表达降低或出现突变。

(4)特异染色体易位产生的融合基因也可抑制细胞凋亡（如M3中的PML/RARa融合基因）。

三、分类和分型（一）急性淋巴细胞白血病1．形态学分型（FAB 分型）分为3种类型(1)L1型（L1型多见，占80%以上）①以小细胞为主，核染色质均匀，核形规则。

②核仁很小，一个或无。

③胞浆少，胞浆空泡不明显。

(2)L2型①以大细胞为主，大小不一，核染色质不均匀，核形不规则。

②核仁一个或数个，较大。

③胞浆量中等，胞浆空泡不定。

(3)L3型①以大细胞为主，细胞大小一致，核染色质细点状，均匀。

②核形规则，核仁一个或多个。

③胞浆量中等，胞浆空泡明显。

④L3型最少。

2．免疫学分型(l)T系急性淋巴细胞白血病(T-ALL)：具有阳性的T 淋巴细胞标志，如CD1、CD3、CD5、CD7、CDb、和TdT（末端脱氧核糖核酸转换酶）阳性。

(2)B系急性淋巴细胞白血病(B-ALL)①早期前B细胞型(early PreB-ALL)：HLA-DR及CD19和（或）CyCD22（胞浆CD22）阳性；其他B系标志阴性。

②普通B细胞型(C-ALL)：CDIO、CD19、CyCD22及HLA-DR阳性；CyIg（胞浆免疫球蛋白）和SmIg（细胞膜表面免疫球蛋白）阴性。

③前B细胞型(PreB-ALL)：Cylg阳性；Smlg阴性；其他B系标志及HLA-DR阳性。

④成熟B细胞型(B-ALL)：Smlg阳性；Cylg阴性；其他B系标记及HIA-DR阳性。

(3)伴有髓系标志的ALI．(My+-ALL)：本型具有淋巴系的形态学特征，以淋巴系特异抗原为主但伴有个别、次要的髓系特异抗原标志，如CD13、CD33、CD14等阳性。

3．细胞遗传学改变①染色体数目异常，如≤45条的低二倍体，或≥47条的高二倍体。

②染色体核型异常，如12号和2l号染色体易位，即t(12；21)；t(9；22)及t(4；II)。

4．分子生物学分型有①免疫球蛋白重链(IgH)基因重排。

②T淋巴细胞受体(TCR)基因片段重排，尤以扎8基因重排特异性高。

③融合基因，如EFV6-CBFA2、BCR-ABL、MLL-AF4、TEL-AML、E2A-PBX1。

5．临床分型(1)高危型急性淋巴细胞白血病(HR-ALL)：凡具备下述l项或多项与小儿急性淋巴细胞白血病预后密切相关的危险因素者为HR-ALLo①<12个月的婴儿白血病。

②诊断时已发生中枢神经系统白血病和（或）睾丸白血病者。

③染色体核型为t(4；11)或t(9；22)异常者。

④少于45条染色体的低二倍体者。

⑤诊断时外周血白细胞计数>50×109/L者。

⑥泼尼松试验不良效应者(泼尼松每日60mg/m2诱导7天，第8天外周血白血病细胞>1×109/L)。

⑦标危型急性淋巴细胞白血病经诱导化疗6周不能获完全缓解者。

(2)标危型急性淋巴细胞白血病(SR-ALL．)：不具备上述任何一项危险因素，或B系ALL有t(12；21)染色体核型者。

（二）急性非淋巴细胞白血病1．FAB分型(1)原粒细胞白血病未分化型(Ml)：骨髓中原粒细胞≥90%，早幼粒细胞很少，中幼粒以下各阶段细胞极少见，可见Auer小体。

(2)原粒细胞白血病部分分化型(M2)：骨髓中原粒和早幼粒细胞共占50%以上，可见多少不一的中幼粒、晚幼粒和成熟粒细胞，可见Auer小体；M2b型即以往命名的亚急性粒细胞白血病，骨髓中有较多的核、浆发育不平衡的中幼粒细胞。

(3)颗粒增多的早幼粒细胞白血病(M3)：骨髓中颗粒增多的异常早幼粒细胞占30%以上，胞浆多少不一，胞浆中的颗粒形态分为粗大密集和细小密集两类，据此又可分为两型，即粗颗粒型(M3a)和细颗粒型(M3b)。

(4)粒-单核细胞白血病(M4)①骨髓中幼稚的粒细胞和单核细胞同时增生，原始及幼稚粒细胞>20%。

②原始、幼稚单核和单核细胞≥20%。

③或原始、幼稚和成熟单核细胞>30%，原粒和早幼粒细胞>10%。

④骨髓中异常嗜酸粒细胞增多。

(5)单核细胞白血病(M5)①未分化型，原始单核细胞为主，>80%。

②部分分化型，骨髓中原始及幼稚单核细胞>30%，原始单核细胞<80%。

(6)红白血病(M6)①骨髓中有核红细胞>50%，以原始及早幼红细胞为主，且常有巨幼样变。

②原粒及早幼粒细胞>30%。

③外周血可见幼红及幼粒细胞。

④粒细胞中可见Auer小体。

(7)急性巨核细胞白血病(My)。

①骨髓中原始巨核细胞>30%②外周血有原始巨核细胞。

2．免疫学分型(l)急性非淋巴细胞Ml-M5型可有CD33、CD13、CD14、CD15、MPO（抗髓过氧化物酶）等髓系标志中的l项或多项阳性，也可有CD34阳性。

(2)CD14多见于单核细胞系，M6可见血型糖蛋白A阳性，M7可见血小板膜抗原Ⅱb／Ⅲa(GPⅡb／Ⅲa)阳性、（或）CD41、CD68阳性。

3．细胞遗传学改变染色体数目异常以亚二倍体为主，超二倍体较少。

4．分子生物学常见融合基因如BCR-ABL(Ml)、ANLLI-ETO(Ml、M2)、PML-RARa(M3)、PL2F-RARa(M3)、CBFp-MYH11(M4)、HRX(MLL,ALL-1)(M4、M5).（三）特殊类型白血病如多毛细胞白血病、浆细胞白血病、嗜酸粒细胞白血病等，在儿科均罕见。

四、临床表现1．起病(1)大多较急，少数缓慢。

(2)早期症状有：面色苍白、精神不振、乏力、食欲低下，鼻衄或齿龈出血。

(3)少数患儿以发热和类似风湿热的骨关节痛为首发症状。

2．发热(l)多数患儿起病时有发热，热型不定，可低热、不规则发热、持续高热或弛张热，一般不伴寒战。

(2)发热原因之一是白血病性发热，多为低热且抗生素治疗无效；另一原因是感染，多为高热。

3．贫血(l)出现较早，并随病情发展而加重，表现为苍白、虚弱无力、活动后气促。

(2)贫血主要是由于骨髓造血干细胞受到抑制所致。

4．出血(l)以皮肤和黏膜出血多见，表现为紫癜、瘀斑、鼻衄、齿龈出血，消化道出血和血尿。

(2)偶有颅内出血，为引起死亡的重要原因之一。

(3)出血的主要原因是①骨髓被白血病细胞浸润，巨核细胞受抑制使血小板的生成减少和功能不足。

②白血病细胞浸润肝脏，使肝功能受损，纤维蛋白原、凝血酶原和第V因子等生成不足。

③感染和白血病细胞浸润使毛细血管受损，血管通透性增加。

④并发弥散性血管内凝血。

M3型白血病的出血最为显著。

5．白血病细胞浸润引起的症状和体征(1)肝、脾、淋巴结肿大①白血病细胞浸润而发生肝、脾大，急性淋巴细胞白血病尤其显著。

②肿大的肝、脾质软，表面光滑，可有压痛。

③全身浅表淋巴结轻度肿大，但多局限于颈部、颌下、腋下和腹股沟等处，其肿大程度以急性淋巴细胞白血病较为显著。

④有时因纵隔淋巴结肿大引起压迫症状而发生呛咳、呼吸困难和静脉回流受阻。

(2)骨和关节浸润①小儿骨髓多为红髓，易被白血病细胞侵犯，患儿骨、关节疼痛较为常见。

②约25%息儿以四肢长骨、肩、膝、腕、踝等关节疼痛为首发症状，其中部分患儿呈游走性关节痛，局部红肿现象多不明显，并常伴有胸骨压痛。

③骨和关节痛多见于急性淋巴细胞白血病。

④骨痛的原因主要与骨髓腔内白血病细胞大量增生、压迫和破坏邻近骨质以及骨膜浸润有关。

⑤骨骼X线检查可见骨质疏松、溶解，骨骺端出现密度减低横带和骨膜下新骨形成等征象。

(3)中枢神经系统浸润①白血病细胞侵犯脑实质和（或）脑膜时即引起中枢神经系统白血病(CNSL)。

②由于近年联合化疗的进展，使患儿的寿命得以延长，但因多数化疗药物不能透过血一脑屏障，中枢神经系统便成为白血病细胞的“庇护所”，造成CNSL的发生率增高，这在急性淋巴细胞白血病尤其多见。

③浸润可发生于病程中任何时候，但多见于化疗后缓解期。

它是导致急性白血病复发的主要原因。

常见症状为：颅内压增高，出现头痛、呕吐、嗜睡、视盘水肿。

④检查脑脊液可以确诊：脑脊液色清或微浊，压力增高；细胞数>10×10/L，蛋白>0.45g/L;将脑脊液离心沉淀作涂片检查可发现白血病细胞。

(4)睾丸浸润①白血病细胞侵犯睾丸时即引起睾丸白血病(TL)．表现为局部肿大、触痫，阴囊皮肤可呈红黑色。

②由于化疗药物不易进入睾丸，在病情完全缓解时，该处白血病细胞仍存在，因而常成为导致白血病复发的另一重要原因。

(5)绿色瘤①是急性粒细胞白血病的一种特殊类型，白血病细胞浸润眶骨、颅骨、胸骨、肋骨或肝、肾、肌肉等，在局部呈块状隆起而形成绿色瘤。

②此瘤切面呈绿色，暴露于空气中绿色迅速消退，这种绿色素的性质尚未明确，可能是光紫质或胆绿蛋白的衍生物。

③绿色瘤偶由急性单核细胞白血病局部浸润形成。

(6)其他器官浸润。

五、实验室检查1．外周血象(l)红细胞及血红蛋白均减少，大多为正细胞正色素性贫血。

(2)网织红细胞数大多较低，少数正常，偶在外周血中见到有核红细胞。

(3)白细胞数增高者约占50%以上，其余正常或减少，但在整个病程中白细胞数可有增、减变化。

(4)白细胞分类示原始细胞和幼稚细胞占多数。

(5)血小板减少。