5-FU代谢酶基因型多态联合检测与胃肠癌化疗的评估 2003省社发任务书

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化疗相关性腹泻的发生机制和治疗策略

2009201204 收稿 2009204202 修回方青芳 ,女 ,本科 ,主管药师 ,研究方向 :临床药学。 Tel : 13516822081 E2mail : fqf2081 @yahoo. com. cn
腹泻 ,临床上仍然缺乏统一有效的治疗方案[5] 。本文就 CID 的发生机制和治疗策略 ,特别是其中最为常见的 52氟尿嘧啶 (52FU) 和 CPT211 引起的 CID 的机制和治疗措施进行综述。
·352 ·
Chin J Clin Pharmacol Ther 2009 Mar ;14 (3)
反应、感染以及使用抗生素等。虽然对于 CID 的病理生理上的机制到目前为止还不是很明确 ,组织病理学有证据显示 CID 是一个多因素影响的过程 ,化疗药物可以导致胃肠道黏膜层破坏和肠上皮脱落 ,杯状细胞和隐窝细胞不成比例增加和非典型增生 ,破坏微绒毛细胞的重吸收功能 ,导致肠
研究表明 , SN238 在肠道内的浓度及其与肠道上皮接触的时间是导致延迟性腹泻的关键[17] 。
SN238 能引起肠上皮细胞坏死、凋亡 ,导致小肠吸收水、电解质障碍及小肠液过度分泌。而 SN238 导致小肠隐窝细胞有丝分裂停滞和凋亡的启动与
SN238 能够导致表皮吸收绒毛脱落和造成吸收和分泌细胞数量之间的平衡发生变化有关。继而肠
DPD 是影响 52FU 对肿瘤细胞杀伤作用的潜在因素。体外研究表明 ,细胞内 DPD 活性与 52FU 治疗的敏感性相关 ,活性越低 ,细胞毒作用越明显。化疗中 DPD 活性的作用在临床治疗中也得到了阐明。Wasif 等[12] 报道 ,由于 DPD 部分或完全缺乏 ,导致 52FU 治疗后严重毒副反应。这也提示 DPD 对 52FU 的分解代谢活性在人体内存在明显个体差异。Grau 等[13] 在对 50 例胃癌患者的 DPD 基因研究发现 ,DPD 存在显著的基因多态性 ,从而导致对 52FU 类化疗的敏感性差异以及副反应的严重程度不同。由此 , Grau 等认为 DPD 基因多态性可以预测使用 52FU 类化疗的胃癌患者的生存情况。

TS基因多态性与肿瘤相关研究进展

３４１０煎ｊＥ匡蕴２Ｑ鲤生！兰旦箜！！鲞笠丝捆旦！堕ｉ丛型堡坐』！坚婴坐：兰Ｑ螋：！！！三！旦塑塑竺：丝ＴＳ基因多态性与肿瘤相关研究进展洪雷崔雅静张键慧姜达【关键词】胸苷酸合成酶；基因多态性；肿瘤【中图分类号】Ｒ７３５．２【文献标识码】Ａ【文章编号】１００２—７３８６（２００９）２４—３４１０—０３人类胸苷酸合成酶（ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅｓｙｎｔｈａｓｅ，ＴＳ）是由两个相同亚单位组成的二聚体蛋白，其基因定位于第１８号染色体上（１８ｐ１１．３２）…。

它是ＤＮＡ生物合成的关键酶，俗的表达与肿瘤的恶性生物学行为密切相关。

ＴＳ基因的多态性有可能导致酶活性或功能的改变，从而影响个体对癌症的易感性以及癌症患者对化疗药物的敏感性甚至预后。

因此，进一步研究幅基因型与表达及其与肿瘤发生、发展关系对于肿瘤的早期诊断、治疗及预后具有重要意义。

１ＴＳ基因多态性１．１Ｔｓ基因５’非编码区多态重复序列偈启动基因结构独特，在５’端转录起始点上游附近存在２８个碱基对（ｂｐ）的串联重复序列（ｔａｎｄｅｍｒｅｐｅａｔｓ）该序列与多种转录调节蛋白结合后可能刺激和增强启动子的活性。

从而影响基因表达效率，故称胸苷酸合成酶启动基因增强子区段旧Ｊ。

应用ＰＣＲ对Ｔｓ随机重复序列扩增得到２个不同的ＤＮＡ片段。

这两个片段含有相同的２８核营酸序列重复，只是重复次数不同。

分别为２次重复（２Ｒ），３次重复（３Ｒ）¨Ｊ。

还有更多重复次数等位基因的报道（４Ｒ，５Ｒ，９Ｒ）¨一Ｊ，但其出现频率较低。

常见的３种基因型为３Ｒ／３Ｒ，２Ｒ／３Ｒ，２Ｒ／２Ｒ。

＇ＩＳ基因５非编码区多态重复序列等位基因出现频率存在种族差异。

但研究显示无论是亚洲人、白种人还是黑种人，３Ｒ／３Ｒ，２Ｒ／３Ｒ，２Ｒ／２Ｒ３种基因型仍为主要基因型，但存在分布频率上的差异。

中国人种中２Ｒ，３Ｒ等位基因频率分别为１８．８２％和８ｌ％，３Ｒ出现频率在中国人口中从６２％到９５％不等。

基因检测项目

270700003
×5
C-kit基因突变+PDGFRA基因突变
3000.00
/
C-kit及PDGFRA突变类型可以预测伊马替尼和舒尼替尼的疗效，其中：
1、C-kit外显子11突变者使用伊马替尼疗效最佳；
2、舒尼替尼治疗原发C-kit外显子9突变和野生型GIST患者的生成获益优于C-kit外显子11突变患者；
270700003
×2
N-ras基因突变检测（12、13、61位点）
1200.00
/
晚期转移性结直肠癌（mCRC）患者在治疗前均应进行K-ras状态的检测，只有野生型才建议抗EGFR抗治疗，突变型不能从该治疗中获益。进一步研究发现，K-ras野生型患者如果发生N-ras基因突变时，也不能从西妥昔单抗或帕尼单抗治疗中获益，因此结直肠癌患者如果要使用EGFR抗体药物除了要检测K-ras、B-raf基因状态外还应检测N-ras基因状况
科研
/
DHFR基因多态性(C829T)
EDTA抗凝血4mL，4℃运输
5个工作日
/
二氢叶酸还原酶（DHFR)是甲氨蝶昤（MTX)靶标酶，MTX抗肿瘤作用的基本原理是竞争性结合DHFR，使二氢叶酸不能被还原成四氢叶酸。研究发现DHFR基因多态性829位点发生C>T突变，使DHFR表达水平上升，导致肿瘤细胞对甲氨蝶呤敏感性降低
2、用药方面：Ⅱ期MMR缺陷的结肠癌患者对5-FU的治疗效果不明显，不适合5-FU治疗；
3、诊断方面：MMR蛋白检测可用于诊断Lynch综合征（HNPCC）。
/
MSI微卫星+MMR蛋白
2800.00
片段分析+IHC
1、预后方面：MMR缺陷或者MSI-H的结直肠癌者预后较好。

亚甲基四氢叶酸还原酶A1298C多态性与结直肠癌患者化疗敏感性的相关性研究

亚甲基四氢叶酸还原酶A1298C多态性与结直肠癌患者化疗敏感性的相关性研究董秋美;黎莹;黄赛花【摘要】目的探讨结直肠癌(colorectal cancer,CRC)患者亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reduetase,MTHFR)基因A1298C多态性与化疗有效率和预后的相关性.方法收集经病理学确诊的Ⅳ期CRC患者75例,接受标准的FOLFOX6或XE-LOX方案化疗,化疗前抽取患者外周血,采用DNA测序法检测MTHFR基因A1298C多态性,观察不同基因型化疗有效率和无进展生存时间(PFS),分析二者的相关性.结果 75例CRC者中,MTHFR1298 AA、AC、CC基因型频率分别为61.3％、34.7％、4.0％,化疗有效率分别为39.1％、30.8％、33.3％,差异无统计学意义(P＞0.05).AA型和AC/CC型化疗中位PFS分别为13.3个月、11.4个月,差异具有微弱的边际统计学意义(P =0.068).结论 MTHFR A1298C基因多态性和患者化疗后有效率无关.MTHFR 1298携带AA基因型的患者化疗后PFS略优于携带C基因型的患者.【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》【年(卷),期】2016(025)009【总页数】4页(P978-981)【关键词】亚甲基四氢叶酸还原酶;结直肠癌;有效率;无进展生存时间【作者】董秋美;黎莹;黄赛花【作者单位】广东省人民医院广东省医学科学院肿瘤中心胃肠肿瘤内科,广东广州510080;广东省人民医院广东省医学科学院肿瘤中心胃肠肿瘤内科,广东广州510080;广东省人民医院广东省医学科学院肿瘤中心放疗科,广东广州510080【正文语种】中文【中图分类】R735.3+4结直肠癌(colorectal cancer,CRC)在全球范围内是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一[1]，也是我国最常见的消化道恶性肿瘤。

CDH1 C-160A基因多态性与胃肠道肿瘤危险性的Meta分析

④同质性检验的统计量Ｑ
Ｈ００Ｒ１ＯＲ２ … ＝ＯＲｋ：＝一
Ｈ各研究间的Ｏ全相同：Ｒ不
Ｑ一 ∑ （ — Ｅ）／一（（ —Ｅ） ∑ Ｑ ∑ Ｑ）／
已知Ｈｏ成立时，Ｑ服从自由度为口一１的分布，一是Ｑ值越
１１５６２５１４
９１４７
ＯｄｓＲａｉｎｄｔｏ
Ｍ — ，Ｆｉｅｄ，９５％ＣＩＨｘ
１２６０２５４７
１８８４６６７２２８
６５３％
０６％０９％
１１％
９６５０５３１０６
着蛋白基因ＣＤＨ１３１０多态性同胃肠道肿瘤危险性有统计学关联。（６Ａ－关键词：大肠癌；胃癌；ＣＤ；多态性；Ｍｅａ分析Ｈ１ｔ
ｄｉｌ．９９ｊｉｍ０４４３．０１０．１ｏ：０３６／．ｓ１０ — ３７２１．６０５ｓ
陈德钦田俊．
（福建医科大学公共卫生学院
摘
福州３００）５０４
要：目的：综合评价上皮钙黏着蛋白基因ＣＤＨ１Ｃ１０－６Ａ基因多态性同大肠癌与胃癌危险性的关系。方法：通过ＰｂｄｕＭｅ
等数据库检索文献，获得有关上皮钙黏着蛋白基因ＣＨ１－６Ａ多态性同大肠癌与胃癌危险性关系的研究结果，ＤＣ１０并进行Ｍｅ分析。ｔａ所有文献均采用病例对照研究或者巢式病例对照研究，Ｏ以Ｒ值为效应指标，文献进行评价筛选、对异质性检验。利用Ｍｅ分析软ｔａ件Ｒｖｎ．对各研究原始结果进行统计处理，ｅＭａ５０并计算合并ＯＲ值及其９可信区间。结果：ｔ分析共纳入２项研究，５Ｍｅａ３累计病例６５例，照１７９。Ｃ＆Ｃ６９对７３例ＣＡ与ＡＡ基因型比较，Ｒ值为ＯＯＲ一０８（５Ｉ０８～ｏ９）ｚ值为：．３．９９％Ｃ：．１．７，２６。结论：上皮钙黏

Fas-1377基因多态性与胃癌易感性的相关性

处理。以ＨｒｙＷｅｂｒ平衡检验确认研究样本的ａｄ— ｉｅｇｎ
基、相对分子质量为３Ｄ的Ｉ跨膜糖蛋白。Ｆｓ６ｋ型ａ
山东医药２１００年第５卷第４期０７
表达下调有利于肿瘤的发生和发展，且与肿瘤细而胞的分化程度、袭和转移有关 … 。Ｆｓ１７ＧＡ侵ａ一３７／位于转录因子Ｓ — ｐｌ的结合位点，ａ一３７等位基Ｆｓ１７Ａ可增加患胃癌的风险，携带Ｆｓ１７Ｇ是ａ一３７Ｇ基因型患
山东医药２１第５第４００年Ｏ卷７期
Ｆｓ１７ａ一３７基因多态性与胃癌易感性的相关性
张梅娟，长虹。刘王文奇，昌青，自平，徐陈王义国
（山东省千佛山医院，济南２０１）５０４
摘要：目的探讨Ｆｓ１７因多态性与胃癌易感性的关系。方法提取２４例胃癌患者（ａ一３７基３观察组）３１例及２健康献血者（对照组）的外周血基因组ＤＡ，聚合酶链反应一限制性片段长度多态性法确定Ｆｓ１７因型。Ｎ用ａ一７基３
胃癌风险的２１５倍。．７
本研究表明，ａ一３７基因多态性与华北地区Ｆｓ１７胃癌发生风险无明显相关性。
参考文献：
［］Ｒｉ．ｎＥｈｉｏｃｌｏｆｔａＦＬｓｔｕｎ１ｅｈａ．ＴｅｂｌｉｌｏｈＦ／￣ｓｍｄｒｇｃｍｎｏｇａｒｅｅｓｙｅｉ

肿瘤的基因检测

靶向药物
针对特定肿瘤基因位点开发直接作用于肿瘤组织疗效好，副作用小
9/6/2019
6
靶向用药指导基因检测
根据NCCN肿瘤学临床实践指南建议:肿瘤个体化用药基因检测是服用靶向药物时必检项目
7
靶向药物
西妥昔单抗（爱必妥）帕尼单抗（维克替比）
肿瘤类型
结直肠癌
伊马替尼（格列卫）
胃肠间质瘤
索拉非尼（多吉美）
肝癌
曲妥珠单抗（赫赛汀）
2019/9/6
乳腺癌
检测项目
KRAS体细胞突变检测（2,3外显子突变）
BRAF体细胞突变检测（15外显子突变, T1799A）
PI3KCA体细胞突变检测 (9,20外显子突变)
C-Kit体细胞突变检测 (9外显子突变)
C-Kit体细胞突变检测 (11外显子突变)
9/6/2019
14
临床常用化疗药及相关基因
5-FU
DPYD MTHFR
铂类
ERCC1 XRCC1 GSTP1
伊立替康 UGT1A1
他莫西芬 CYP2D6
吉西他滨 CDA
巯嘌呤类 TPMT
9/6/2019
15
化疗用药指导基因检测列表
9/6/2019
16
化疗用药指导基因检测列表
9/6/2019
17
2、临床初诊，需要进行化疗的肿瘤患者； 3、肿瘤治疗后复发或发生转移，治疗方案无
效，需重新制定治疗方案的肿瘤患者；
9/6/2019
19
非小细胞肺癌基因检测
9/6/2019
20
结直肠癌基因检测
9/6/2019
21
胰腺癌基因检测

半胱氨酸蛋白酶抑制剂S与传统肿瘤标志物在胃肠癌中的诊断价值比较

*384*
实验与检验医学 !"!# 年 $ 月第 %& 卷第 % 期 '()*+,-*./01 0.2 3045+0/5+6 7*2,8,.*9 :;<=!"!#9>51=%&9?5=%
治疗对于提高手术成功率和患者生存率至关重要!因此亟需探讨新的胃肠癌早期诊断指标"
近年来! 越来越多的研究发现半胱氨酸蛋白酶抑制剂 @ #A@B%$ 与胃肠癌关系密切 CDE% F01,.< G5; 等CHE研究发现 A@B% 在胃肠癌组织和细胞中高表达并首次建立了血清 A@B% 浓度检测的酶联免疫吸附法&'3I@:$% AJ5, 'K 等CLE发现 A@B% 基因在胃癌细胞中高表达并且与胃癌发生密切相关% F, M,0.< NJ0.< 等C$E研究发现 A@B% 在胃癌组织和细胞中高表达并深入研究了 A@B% 在胃癌转移过程中的 '3O?! 信号通路的作用机制%
实验与检验医学 !"!# 年 $ 月第 %& 卷第 % 期 '()*+,-*./01 0.2 3045+0/5+6 7*2,8,.*9 :;<=!"!#9>51=%&9?5=%
+383+
半胱氨酸蛋白酶抑制剂 S与传统肿瘤标志物在胃肠癌中的诊断价值比较
省人民医院!南昌医学院第一附属医院"检验科#江西南昌 ##"""@"
&=# 主要仪器全自动酶标仪&T,5B*U '1($""$'全自动酶标洗板机&VWQPH"$" 全自动化学发光免疫分析仪&罗氏 'H"&$" &=% 研究方法 &=%=& 血清 A@B% 的检测严格按照试剂盒说明书操作"从 % 冰箱取出所需人份的人半胱氨酸蛋白酶抑制剂 @&A@B%$检测试剂盒&酶联免疫法$!平衡至室温(将待检血清从Q$" 冰箱取出解冻平衡至室温待检% 每板设置 L 个浓度校准品及 & 个质控孔! 加入 &"" 1 校准品和质控品! 再依次加入 &"" 3 待检血清!#L 水浴箱孵育 & J(全自动洗板机洗板 D 次后每孔加入 &"" 3 酶标抗体!#L 水浴箱孵育 & J(全自动洗板机洗板 D 次后每孔加入配置好的 &"" 1 底物液 !#L 水浴箱避光显色 &D -,.!最后加入 &"" 1 终止液终止反应% 利用酶标仪 &D -,. 内完成比色测定各孔 XG 值!绘制标准曲线并计算各个样本浓度值% &=%=! 血清 A':'A:&PQP'A:&!D 浓度检测按照全自动化学发光免疫分析仪的标准操作流程检测% &=%=# 绘制受试者工作特征&"#$$曲线评价 A@B% 在胃肠癌中的诊断价值% &=%=% 统计学处理全部资料采用 @V@@ &L=" 统计软件包进行统计分析% 呈正态分布的计量资料以 %& 表示! 非正态分布的计量资料用 7&!D!LD$ 表示(正态性连续资料用单因素方差分析!两两比较用最小显著性差异法分析% 非正态性连续资料用非参数检验% !"="D 为差异有统计学意义% 2 结果 !=& 各组血清 A@B% 测定结果采用 @V@@ &L=" 统计软件对各组血清 A@B% 测定结果进行夏皮洛Q威尔克&@QW$检验和直方图分析!结果发现数据不服从正态分布 ! 故采用两样本 '())*+,-.)/0 1 检验!结果见表 !%

中国人群ERCC5基因多态性与胃癌易感相关性研究的荟萃分析

中国人群ERCC5基因多态性与胃癌易感相关性研究的荟萃分析王倩;张小珍;王姣;闫雯;尤崇革【摘要】目的探讨ERCC5基因6个单核苷酸多态性位点rs17655C＞G、rs751402C＞T、rs2094258A＞G、rs2296147C＞T、rs1047768C＞T、rs873601G＞A基因多态性与中国人群胃癌易感性的关系.方法检索PubMed、知网、万方及维普数据库,收集2016年9月前有关ERCC5基因多态性及胃癌易感性关系的研究资料.STATA (12.0)软件进行荟萃(meta)分析,计算合并比值比(OR)及95％可信区间(CI),行敏感性分析和发表偏倚评估.结果 rs17655C＞G位点纳入7项研究,病例组l 313例,对照组1 736例,该位点基因多态性与总体人群胃癌易感性无明显相关,地域亚组分析显示加性模型下北方人群易感性增加(GG vsCC:OR=1.902,95％ CI:1.196 ～3.026);rs751402C＞T位点纳入8项研究,病例组3 452例,对照组3 755例,显性、隐性、加性和共显性模型下总体人群胃癌易感性增加(CT +TT vs CC:OR=1.212,95％ CI:1.103～1.332;TT vs CC+CT:OR=1.291,95％CI:1.711 ～1.493;TT vs CC:OR =1.395,95％CI:1.196～1.627;CTvs CC:OR=1.168,95％ CI:1.057～1.291);rs873601G＞A位点纳入4项研究,病例组2 585例,对照组2 746例,其多态性与总体人群胃癌易感性无明显相关,隐性和加性模型下南方人群易感性增加(AA vs GG+ GA:OR=1.261,95％CI:1.087～1.464;AA vs GG:OR=1.314,95％CI:1.096～1.574);rs2094257A＞G、rs2296147A＞G、rs1047768C＞T位点基因多态性与胃癌易感性无明显相关.结论 ERCC5基因rs17655C＞G、rs751402C＞T和rs873601G＞A位点多态性与胃癌的易感性有关.【期刊名称】《临床检验杂志》【年(卷),期】2016(034)011【总页数】7页(P869-875)【关键词】ERCC5基因;多态性;胃癌;荟萃分析【作者】王倩;张小珍;王姣;闫雯;尤崇革【作者单位】兰州大学第二医院检验一科,兰州730030;兰州大学第二医院检验一科,兰州730030;兰州大学第二医院检验一科,兰州730030;兰州大学第二医院检验一科,兰州730030;兰州大学第二医院检验一科,兰州730030【正文语种】中文【中图分类】R446.5胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发生、发展是遗传因素和环境因素等作用的结果[1]。

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1 计划类别：社会发展代码：61 技术领域：医药类代码：C

江苏省科技计划项目任务书项目名称： 5-FU代谢酶基因型多态联合检测与胃肠癌化疗的评估承担单位：江苏省肿瘤医院所在地区：南京市单位地址：南京市玄武区百子亭42号邮编： 210009 项目负责人：陆建伟电话： 3283510 主管部门：江苏省卫生厅

申报日期：2003年 05月 16日

江苏省科学技术厅二ΟΟ三年制 2

一、立项依据 1、本项目国内外科技创新发展概况和最新发展趋势；

胃肠道癌是最常见的恶性肿瘤。目前我们收治的病例多数为进展期，单纯手术常难以根治，化疗在综合治疗中发挥了重要作用，成为治疗胃肠道癌的主要方法之一。5－氟尿嘧啶（5－FU）是治疗胃肠道癌最常用的化疗药物之一。5－FU进入体内后，大约85％的药物被二氢嘧啶脱氢酶（DPD）灭活。其余部分被胸苷磷酸化酶转化成FUdR。在胸苷激酶的催化下，FUdR进一步磷酸化为有活性的5—FU代谢物，5－氟－2－脱氧尿苷一磷酸(FdUMP)。在还原型叶酸辅因子即5，10—亚甲基四氢叶酸（MTHFR）存在条件下，FdUMP与胸苷酸合成酶（TS）形成一种稳定的共价络合物。TS能催化dUMP形成dTMP，TS导致dTMP的耗竭，从而干扰DNA的合成和修复。因此在这个过程中，DPD、TS以及MTHFR表达增高将对5－FU的抗瘤活性和毒性具有一定的影响。

DPD是一种5－FU分解代谢限速酶。在不同个体中，其活性最大波动范围可达20倍。DPD活性低的患者不能有效灭活5－FU，导致过量生成5－FdUMP，从而引起致命的胃肠、血液、神经毒性，反之，则降低5－FU的抗瘤作用。目前认为DPD存在遗传性缺乏。迄今至少报道了20种与DPD活性降低相关的基因突变。在人群中，3％～5％的 3

个体携带灭活DPD的基因突变杂合子，0．1％的个体携带DPD基因突变纯合子。认为约50％的DPD灭活等位基因是非功能性等位基因。是由邻接DPYD基因第14外显子的GT拼接供位恒定区发生了G→A转位突变所致。该等位基因（各为DPYD＊2A）导致第14外显子的遗漏（不表达），从而引起一种无功能的蛋白质表达。一些研究认为DPYD＊2A等位基因与5－FU化疗引起的毒性和疗效相关[1]。但是在一些5－FU严重毒性反应的患者中并没有检测到DPYD基因编码突变[2]。使DPD活性调控分子机制变得错综复杂，需要扩大病例进一步研究。

已经证实TS基因的遗传多态性对5－FU的化疗疗效具有较大的影响。TSmRNA和蛋白水平均与5－FU的临床抗肿瘤效应呈负相关。TS基因5`端启动子中的一个串联重复序列（TSER）存在多态性。它含有多个拷贝重复序列的等位基因，分别命名为TSER＊2（2R）、TSER＊3（3R）、TSER＊4（4R）、TSER＊5（5R）、TSER＊9（9R）。研究显示2R、3R是最重要的等位基因型[3]。在中国和日本人中3R／3R基因型的发生率（67％）明显高于白种人和西亚人（38％）。许多实验研究认为增加重复序列的数量导致TSmRNA水平及蛋白质表达的升高。2000年Uricht等[4]通过检索表达顺序标签库发现TSmRNA 3＇非翻译区的（3＇-untranslated region, 3＇-UTR）的1494bp处存在6bp核苷酸片段的缺失或插入。最近我院分子流行病研究室发现TS基因的这一多态性与胃癌的发生有协同关系[5]，但与癌症治疗的关系国内外未见报道。Pullarkatt等[6]发现3R／3R纯合子个体的TSmRNA水平比2R／2R纯合子个体高3．6倍，比2R／3R杂合子个体高1．7倍。在50例结直肠癌病例中，2R／2R纯合子患者的5－FU化疗的有效率（50％）明显高于3R／3R纯合子（9％）和2R／3R杂合子（15％）患者。Yoshinori等[7]对115例术后口服5－FU化疗胃癌病例进行TS基因型分析，发现3R／3R纯合子患者的生存明显差于2R／2R和2R／3R患者。因此胃肠道病人TS基因型的遗传多态性的检测有可能成为5－FU化疗疗效的预测指标。 4

MTHFR是调节叶酸代谢的限速酶。MTHFR的底物5，10－亚甲基四氢叶酸参与TS将脱氧尿苷(dUMP)转化为脱氧胸苷一磷酸(dTMP)的过程。同时5，10－亚甲基四氢叶酸通过MTHFR代谢成为5－甲基四氢叶酸，后者再经蛋氨酸合成酶的催化作为甲基供体使同型半胱氨酸转化为蛋氨酸。研究发现MTHFR具有基因遗传多态性，其中最常见的是677C→T多态和1298A→C多态，前者在677位点发生C→T改变，后者在1298位点发生A→C改变，MTHFR基因这两个位点的改变都使其编码的酶活性显著降低。从而导致叶酸代谢障碍，使5，10－亚甲基四氢叶酸积聚。中国人MTHFR677C→T变异基因型（C／T＋T／T）拥有者的比例（68．5％）高于西方人群（55．3％），欧美人群中MTHFR 1298 A→C变异高于东亚地区人群。我院分子流行病研究室在国内外率先进行了MTHFR基因多态与胃癌关系的研究，并发现胃癌患者的677C→T变异基因型比例占79．4％[8]。加拿大作者Cohen等[9]发现结直肠癌患者MTHFR677C→T变异基因型的比例为61％，研究显示拥有纯合子（C／C）基因型患者经5－FU为主方案化疗的有效率47％，而拥有杂合子和变异型纯合子患者的有效率分别为67％和100％。因此MFHFR基因遗传多态性与5－FU化疗疗效之间具有相关性。

综上所述，联合分析DPYD基因型突变与TSER和MTHFR基因的多态性可能成为胃肠道癌患者对5－FU化疗疗效和毒性的预测指标，以及在确定哪些患者需要（TS、MTHFR高表达和DYPD缺乏）选择其它有效的化疗药物来替代5－FU治疗时，显得特别重要。迄今为止，国外对这些基因组仅有检测单一指标的小样本报道，国内仅局限于肿瘤易感性方面的研究，尚无将这些基因组分析结果用于指导临床化疗方面的报道。本研究对5－FU抗癌活性中三个关键酶的基因型多态性进行联合分析，将较全面地阐明胃肠道癌患者5－FU代谢过程中存在的个体差异，从而达到个体化治疗。

参考文献： 1.M. Raida, W. Schwabe, P. Hausler, A.B. Van Kuilenburg, A.H. Van Gennip, D. Behnke, K. Hoffken, Prevalence of a common point mutation in the dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) gene within the 5V-splice donor site of intron 14 in patients with severe 5-fluorouracil 5

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